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En un artículo reciente («High Dose Chemotherapy with Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide Combined with Autologous Bone Marrow Transplantation for the Treatment of Poor-prognosis Germ Cell Tumors and Metastatic Trophoblastic Disease in Adults», Cancer 75(6); pp. 874-885, Jun 1995) hemos expuesto nuestra experiencia en el campo de las dobles intensificaciones terapéuticas con autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas, para el tratamiento de tumores germinales de origen gonadal (testiculares u ováricos) y extragonadal (torácicos, abdominales primitivos o de ambos tipos), y de tumores trofoblásticos metastásicos.Hemos tratado 39 pacientes con el protocolo ICE (ifosfamida -IFM- carboplatino -CBDCA-, etopósido -VP16-). Veintidós enfermos eran portadores de tumores testiculares; nueve, de tumores germinales de origen extragonadal; tres, de tumores germinales de origen ovárico; por fin, otros cinco fueron tratados por tumores trofoblásticos metastásicos. De los 39 pacientes, 33 eran refractarios a una o varias líneas de quimioterapia basadas en sales de platino (cisplatino -CDDP-, CBDCA o ambos). La respuesta fue evaluada en 37. Los 39 enfermos recibieron un total de 69 ciclos de quimioterapia intensiva con autotrasplante medular; se empleó IFM (7 500 a 12 000 mg por m2 y por ciclo), CBDCA (875 a 1 225 mg por m2 y por ciclo) y VP16 (1 000 a 1 250 mg por m2 por ciclo). La tasa de respuestas objetivas fue del 46%, el 35% de ellas completas. Diez de 21 pacientes portadores de tumores testiculares evaluables obtuvieron respuesta completa; seis de ellos están en remisión completa, que persiste desde hace más de 18 meses. Nueve enfermos, con respuesta parcial tras el primer ciclo de quimioterapia intensiva, alcanzaron el estado de «respondedores completos» luego del segundo ciclo de quimioterapia intensiva. Ello fue corroborado particularmente mediante la evolución de los marcadores HCG y de la alfa-fetoproteína. Siete de estos pacientes permanecen en respuesta completa, transcurridos 18 meses. Una mujer con enfermedad trofoblástica metastásica, refractaria al CDDP, sobrevive luego de 5 años. Por desgracia, es de destacar el fracaso total de este tipo de intensificación terapéutica en los tumores extragonadales, y en especial de los torácicos primitivos.INTENSIFICACION TERAPEUTICALos principales efectos adversos de la terapéutica han sido los de orden digestivo y renal. Siete pacientes con estado de actividad mediocre, enfermedad en estadio avanzado y quimiorresistencia completa fallecieron por diversos efectos tóxicos adversos. Nos parece necesario insistir en la necesidad de tratar a estos pacientes en estadios incipientes de su enfermedad, mientras todavía exhiben estados de actividad satisfactorios, iguales o inferiores a 2 según los criterios de la OMS. Nosotros concluimos, por lo tanto, que la terapéutica de doble intensificación es interesante en el tratamiento de los tumores germinales gonadales y de los trofoblásticos. Creemos que el interés de tal doble intensificación reside en la posibilidad de transformar, una vez concluido el primer ciclo intensivo, las respuestas parciales en completas, mediante la implementación de un segundo ciclo intensivo.De ahora en adelante habrá que considerar, junto con la necesidad de implementar tratamiento precoz, la importancia de emplear como injertos células progenitoras periféricas, en lugar de los injertos medulares, asociados con factores de crecimiento hematopoyético, como medio de abreviar la duración de la aplasia y poder confiar en una posible disminución de los decesos por toxicidad. Pensamos que esta terapéutica debería ser aplicada desde un primer momento a todos los tipos de tumores testiculares refractarios y a todos aquellos en recaída, refractarios o quimiosensibles. Teniendo en cuenta la eficacia de estos tratamientos, y las prolongadas remisiones completas observadas, se plantea el problema de si es realmente necesario llevar a cabo nuevos estudios aleatorizados.TUMORES EXTRAGONADALESEs de lamentar el comprobado fracaso de las intensificaciones terapéuticas en los tumores de origen extragonadal, sobre todo en los primitivos del mediastino. Ello sugiere la necesidad de inmediato tratamiento, y de que en las formas refractarias a las quimioterapias convencionales se considere la posibilidad de implementarlo sólo si se piensa proponer a los pacientes, al final de la intensificación terapéutica, una cirugía que sea oncológicamente curativa. Siempre dentro del marco de los tumores de origen extragonadal, y sobre todo de los torácicos primitivos, de consabido mal pronóstico, deberá tomarse seriamente en cuenta la posibilidad de proponer estas intensificaciones terapéuticas de primera intención, en el momento en que la remisión completa es alcanzada mediante el empleo de quimioterapia convencional, asociada con la exéresis quirúrgica.LA DOSIS IDEALUn problema importante que surge de nuestro más reciente ensayo es el de las dosis del régimen ICE. En un trabajo de hace cuatro años (Journal of Clinical Oncology 9(6): pp. 1860-70, junio 1991) habíamos establecido las dosis máximas toleradas de vepesid (VP16) en 1 250 mg por m2, las de IFM en 7 500 mg por m2 , y las de CBDCA en 1 000 mg por m2. Para la definición de esos valores máximos nos habíamos basado en un vasto estudio de fase I-II, que incluía 44 sujetos de ambos sexos con tumores de variados orígenes. En ese primer ensayo (1991) habíamos tratado a 24 pacientes con tumores de ovario, 16 con tumores germinales, 2 con enfermedad trofoblástica y 2 con carcinoma bronquial de células pequeñas. Las dosis máximas toleradas fueron definidas en función de los efectos adversos que se observaron, mayoritariamente de orden digestivo y renal, igual que en el presente estudio. Ahora bien, el punto importante que en aquella primera publicación no habíamos tenido oportunidad de subrayar lo bastante es que habíamos sometido al mismo tratamiento a dos tipos de poblaciones, que ciertamente se diferenciaban por su patología pero eran muy diversas también en cuanto al estado tumoral que exhibían en el momento de su inclusión en el estudio. El error consistió en considerar que las dosis máximas toleradas podrían ser las mismas para estos dos tipos de poblaciones, totalmente diferentes: una, tratada a título de consolidación, y la otra en situación de enfermedad refractaria.Las dos conclusiones que podemos aportar en este momento son, en consecuencia, las que siguen. a) En primer lugar, en relación con el tratamiento de los tumores ováricos de mal pronóstico, si la intensificación terapéutica tiene un determinado papel que cumplir es el de consolidar la remisión completa en aquellos pacientes que, habiéndola alcanzado, presentan alto riesgo de recaída. En tal caso, la dosis máxima tolerada de la triple asociación VM26, IFM y CBDCA debe ser fijada en el nivel que hemos descripto aquí. En el tratamiento de los tumores ováricos con quimioterapia intensiva, la gran dificultad consiste en poder evaluar la respuesta antitumoral. En lo referente a los tumores de tipo testicular y otros relacionados, la posibilidad que aparece con mayor frecuencia es la de tener que intervenir en caso de quimiorresistencia. En tal situación subrayamos la importancia de una doble intensificación terapéutica, que permite obtener tasas de respuestas completas de aproximadamente el 40%. En estos casos, la dosis máxima tolerada debe ser superior. Proponemos, pues, este esquema terapéutico: un primer ciclo intensivo de 1 375 mg por m2 de VP16, 10 g por m2 de IFM, y 1 250 mg por m2 de CBDCA; un segundo ciclo (si no ha habido toxicidad), con 1 500 mg por m2 de VP16, 12 g por m2 de IFM y 1 500 mg por m2 de CBDCA. En ocasiones es lícito indicar la intensificación terapéutica a título de consolidación, en cuyo caso las dosis máximas toleradas podrían ser las citadas en nuestro primer trabajo de 1991. El artículo publicado en Cancer en 1995 y que ya citamos es para nuestro equipo, en consecuencia, un replanteo de las dosis máximas tolerables en los tumores germinales refractarios a las quimioterapias convencionales. Creemos de gran importancia alcanzar dosis mucho más elevadas que las que habíamos establecido en 1991.b) La segunda conclusión de nuestro comentario atañe tanto a los tumores germinales mediastinales primitivos como a los abdominales primitivos. Conviene reflexionar acerca de la posibilidad de implementar inmediatamente programas intensivos de primera intención en aquellos pacientes que presentan respuesta completa, con el fin de reducir el riesgo de recaída, que en la actualidad es del orden del 50%. En relación con los tumores germinales del ovario cabría tener en cuenta iguales consideraciones, si se repara en que los tumores germinales en etapas avanzadas presentan muy mal pronóstico.