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Las caracterizaciones etiológicas realizadas en grupos de personas afectadas suelen utilizar el criterio de la Organización Mundial de la Salud, que identifica dos grandes grupos: retraso mental severo (RMS), cuando el CI es inferior a 50, y retraso mental ligero (RML), en caso de que supere los 50 puntos. Así, se sabe que hay diferencias etiológicas genéticas y ambientales en ambos grupos, y que es mucho más difícil identificar factores causales en el grupo de RML, al punto de que alreddor del 40% de los casos quedan sin un diagnóstico preciso. En este artículo nos referiremos sólo al retraso mental de etiología genética, con independencia de su comienzo prenatal o posnatal.ClasificaciónLos defectos genéticos, o mutaciones, suelen clasificarse en tres grandes grupos: monogénicos, poligénicos o multifactoriales, y cromosómicos. En el primero de dichos grupos se halla afectado un solo gen; en el segundo participan varios genes, y en el tercero están afectados cromosomas completos, o fragmentos de cromosomas, que pueden ser detectados por medio de estudios citogenéticos. De todos modos, a la luz de los conocimientos actuales existen otros mecanismos genéticos, cuyas alteraciones pueden afectar el funcionamiento del sistema nervioso. Entre ellos se encuentran la impronta genómica, las disomias uniparentales, las mutaciones del ADN mitocondrial y las mutaciones dinámicas.Caracterización GenéticaDefectos monogénicos. Afectan a alrededor del 11% de los pacientes con RMS de causa prenatal. Siguen patrones mendelianos de herencia que -atendiendo a la localización del gen en los cromosomas- pueden ser autosómicos o ligados al cromosoma X (según su expresión, serán dominantes o recesivos).Entre los síndromes monogénicos autosómicos dominantes que provocan retraso mental se encuentran la esclerosis tuberosa, el nevus sebaceus de Jadasson, y síndromes esporádicos como el Rubinstein-Taybi y el Cornelia de Lange. Entre los autosómicos recesivos, son comunes los errores congénitos del metabolismo: fenilcetonuria, homocistinuria, enfermedad de Wilson, defectos de enzimas lisosomales de mucopolisacáridos, mucolípidos y esfingolípidos, síndromes que se acompañan de anomalías múltiples, como el Smith-Lemli-Opitz y, por último, entre las ligadas al cromosoma X, la incontinencia pigmenti, la hipoplasia dérmica focal o el síndrome de Rett de posible expresión dominante -mortal en varones-; son también síndromes monogénicos de carácter autosómico recesivo ciertos tipos específicos de hidrocefalia, microcefalia y retraso mental X no frágil. En suma, la lista de síndromes monogénicos que cursan con retraso mental es muy extensa y heterogénea, pero hemos hecho referencia a las entidades más frecuentes en estudios de caracterización genética de dicho retraso.Defectos cromosómicos. El 86% de los pacientes con RMS de posible causa prenatal presenta algún defecto cromosómico, por lo general de autosomas, ya que los defectos numéricos o estructurales de éstos generan, como parte de su desbalance, retraso mental de diversas gradaciones. Tales gradaciones se correlacionan con el cromosoma involucrado, y el tamaño y el tipo del defecto estructural que se presente. No sucede lo mismo con los defectos de los cromosomas sexuales, en los que el retraso mental se correlaciona con un número superior a dos de cromosomas X; por ello, no es raro encontrar, en personas afectadas por RMS, síndromes como la penta-X, o como el XXXXY. El más frecuente de los síndromes de etiología cromosómica (96% de los casos) es la trisomía 21, o síndrome de Down. Los cariotipos de estos pacientes exhiben trisomía 21 libre en 90 a 94%, translocaciones centroméricas en 5 a 7% y mosaicismos de línea celular normal/trisómica en 1 a 3% de los casos. Sin embargo, ninguno de ellos explica por sí solo el grado de RM de estos pacientes. Existen otros factores genéticos y ambientales, cuyos efectos pueden ser modificados por el adecuado manejo del niño Down; entre ellos cabe mencionar la estimulación temprana, que puede mejorar el intelecto de estos pacientes y contribuir en grado notable a su integración social. Defectos multifactoriales. Alcanzan frecuencias de 2 a 7% en los pacientes con RMS, y de más del 15% en aquellos con RML. En el primero de esos grupos se identifican defectos congénitos aislados del tubo neural, o secuencias malformativas que involucran al sistema nervioso central. En ambos grupos, la existencia de casos de familiares en primer grado con escala de CI inferior a 70 puede ser indicativa de agregación familiar o de susceptibilidad genética al efecto de diversas modificaciones ambientales, difíciles de precisar.Defectos de impronta genómica. Se define a la impronta como la huella que deja en el genoma de un individuo la contribución cromosómica haploide materna y paterna. Síndromes genéticos frecuentes en caracterizaciones etiológicas de pacientes con RM, como el Prader-Willi y el Angelman, se deben a disomías uniparentales maternas y paternas, respectivamente. Por el contrario, la deleción de la región q11-q13 del cromosoma 15, de origen paterno, genera el Prader-Willi, mientras que igual tipo de deleción pero de origen materno genera el síndrome Angelman. Estos síndromes, bien diferentes entre sí, son la mejor evidencia de retraso mental debido a defectos de impronta genómica.Mutaciones del ADN mitocondrial. En este caso, el ejemplo más conocido es el síndrome MELAS, que se caracteriza por una severa encefalomiopatía. Afecta tanto a hombres como a mujeres pero se hereda por vía materna, pues las mitocondrias se transmiten sólo a través del óvulo.Mutaciones dinámicas. Afectan a genes que se caracterizan por la presencia, en alguna región de su estructura, de tripletas de bases repetidas en un número específico de veces que definen al alelo o gen normal. El síndrome genético más frecuente después del Down es el síndrome del X frágil. Afecta con mayor frecuencia a hombres, pero también puede ser diagnosticado en el otro sexo. Sigue un patrón de herencia ligado al X, con características especiales, y tiene un marcador citogenético conocido como «sitio frágil Xq27.3», o «FRAXA». Este gen tiene, en su primer exón, una secuencia CGG, repetida como promedio unas 30 veces en sujetos normales. La mutación consiste en el incremento del número de repeticiones CGG, y ocurre por etapas, a través de la gametogénesis. Entre 43 y menos de doscientas repeticiones se considera premutación; cuando pasan de doscientas, se estima que hay mutación completa. Las personas que exhiben premutación son normales en apariencia; no obstante, las mujeres corren riesgo de concebir varones que resulten afectados (síndrome de X frágil), y también mujeres, e incluso portadores no afectados de ambos sexos. Los hombres con la premutación tienen descendencia normal, pero transmiten la premutación al 100% de sus hijas mujeres, que a su vez les darán nietos afectados en un grado de probabilidad que depende del espectro de repeticiones de la premutación que cada hombre afectado haya transmitido a sus hijas.En conclusión, la etiología genética del retraso mental es muy heterogénea. El desarrollo vertiginoso que experimenta en estos tiempos la genética humana, general y médica, ha de poner sin duda en manos de médicos especializados la posibilidad de caracterizar etiológicamente un número mayor de defectos que producen retraso mental; al mismo tiempo, nos permitirá ampliar los conocimientos acerca del defecto básico, lo cual facilitará tanto el manejo de esta discapacidad intelectual como su tratamiento y su prevención.