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En 1992, demostramos la posibilidad de combinar RM y EPRM con un scanner clínico de 1.5T en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) agudo. Este estudio («Combined MR-imaging and 1H-MR-spectroscopy of patients with acute stroke», Stroke 23/8: 1106-1110, 1992) se había basado en investigaciones previas con EPRM en el ACV agudo y crónico realizadas a finales de la década de 1980. Las características de los cambios espectrales en la isquemia cerebral fueron aumento del lactato cerebral y disminución de N-acetilaspartato.Aunque no se cuantificaron los cambios metabólicos, estas primeras experiencias ya mostraban las posibilidades de la EPRM para diagnosticar el ACV isquémico en los humanos. Durante los últimos años se han logrado adelantos importantes, como cambio de imagen química, imagen de la difusión y perfusión cerebral. A continuación, analizaremos las consecuencias futuras de la EPRM avanzada dentro del diagnóstico y el tratamiento del ACV agudo.Consideraciones técnicasLa RM clínica depende, casi exclusivamente, de la señal del protón del agua, y el diagnóstico tisular se relaciona con el comportamiento de relajación y la concentración de protones de agua. La espectroscopia 1H NMR se relaciona con el entorno de protones en las moléculas de diferentes metabolitos. La nube de electrones en las estructuras químicas defienden a los protones del campo magnético principal, lo que produce diferencias en la frecuencia de resonancia (cambio químico). Según el cambio químico de referencia, pueden identificarse ciertas moléculas, y se puede calcular su concentración con la amplitud de la señal. En los tejidos biológicos, la concentración de agua excede la de otros metabolitos por un factor mayor de 100, por lo que para la EPRM es necesario suprimir el agua intensa. Esto explica la baja sensibilidad y la resolución espacial que puede conseguirse con la EPRM cuando se compara con la RM.La EPRM puede combinarse con la RM convencional dentro del mismo examen, utilizando el mismo hardware en scanners clínicos de 1.5T. La EPRM se trata desde las imágenes anatómicas de alta resolución después de optimizar el campo magnético con procedimientos de brillo interactivo o automático. Para la localización se dispone de dos estrategias: la espectroscopia de único voxel (EUV) y las imágenes de cambio químico (ICQ). En la primera, el espectro localizador de un volumen entre 1 ml y 27 ml se adquiere por la excitación secuencial de tres cortes ortogonales. Las ventajas de este enfoque incluyen la óptima homogeneidad del campo magnético local, la supresión de agua y la resolución espectral. Para la segunda estrategia, se excita una sección completa del cerebro y se calculan los espectros múltiples localizados mediante un gradiente de fase similar al de la RM. En los estudios de pacientes se aplica una técnica híbrida de ICQ con matriz reducida que contiene sólo tejido cerebral, con el fin de evitar artefactos provocados por los lípidos del cráneo y el cuero cabelludo. El tiempo de adquisición es similar con ambas estrategias. La ICQ posibilita el cálculo de mapas espectrales e imágenes de metabolitos. La ventaja principal es que la información no se limita a un solo volumen de interés y se pueden comparar directamente los tejidos normales con los patológicos. Entre las desventajas, se encuentra que no puede optimizarse la homogeneidad en los volúmenes de interés, lo que puede producir imperfecciones en la supresión del agua y la resolución.La cuantificación del espectro in vivo fue siempre un problema importante, y en la mayoría de los primeros estudios se utilizó creatinina como patrón interno. Esto implica que la concentración de creatinina permanece constante, lo cual tal vez no suceda en la isquemia cerebral. Hoy en día la señal de agua sin suspender se utiliza principalmente como referencia interna, calculando el contenido de agua en el humano normal en un 75%.Los espectros de protones clínicos muestran los metabolitos de N-acetilaspartato a 2 ppm, la fosfocreatina y la creatina a 3 ppm y los compuestos de colina a 3.2 ppm. El lactato está en el límite de detectabilidad en el cerebro normal, y aumenta en los trastornos que producen glucólisis anaerobia o necrosis, como el ACV y las enfermedades mitocondriales. El lactato se identifica por su doble resonancia típica. Los espectros de protones adquiridos con tiempos breves de eco muestran un número de resonancias adicionales, incluyendo inositol, taurina, glicina y GABA. Sin embargo, con frecuencia estas resonancias se superponen y son difíciles de cuantificar, por lo que no se comprenden totalmente los cambios que se presentan en el ACV isquémico agudo.Experiencias clínicas en el ACV utilizando EPRM-EUV e ICQ. Las primeras aplicaciones de la EPRM en los pacientes con ACV utilizando EUV mostraron un aumento del lactato cerebral y disminución de N-acetilaspartato. La EPRM de los ataques isquémicos transitorios mostró niveles bajos de lactato y concentración normal de N-acetilaspartato. En 10 pacientes con ACV agudo, examinados 8 horas después del comienzo de los síntomas, el aumento de lactato se relacionaba con la disminución de N-acetilaspartato. En los ACVs crónicos, se producía una disminución del N-acetilaspartato pero con lactato no detectable.Guideon y colaboradores realizaron un seguimiento a largo plazo del infarto cerebral. Examinaron a 6 pacientes con estudios EUV seriados (durante más de 6 meses), y los datos se correlacionaron con el flujo sanguíneo regional medido con tomografía por emisión de fotón único HmPAO. Utilizando tiempos de eco de 46, 135 y 270 ms y la señal de agua insaturada como referencia interna, todos los pacientes presentaban lactato. En 5 de ellos, los niveles disminuyeron rápidamente, y en 3 que presentaban infartos extensos, el lactato seguía presente entre 7 y 15 meses después del ACV. Según las correlaciones histopatológicas realizadas por Pertoff y colaboradores, la persistencia de lactato podría estar relacionada con la presencia de macrófagos en la zona limítrofe reparadora del infarto.Ford y col. examinaron 8 pacientes con ACV mediante ICQ utilizando tiempos de eco breves (TE 10 ms), y en 2 de ellos realizaron exámenes de control al cabo de más de 3 meses. El N-acetilaspartato se encontraba reducido, y el lactato, aumentado en todos los pacientes. Además del lactato, se observaron resonancias entre 1.4 y 1.6 a 0.9 ppm, asociadas con la movilización de lípidos producida por la degradación tisular.Saunders y colaboradores examinaron 10 pacientes con infarto agudo de la arteria cerebral media dentro de las 28 horas y 1, 2, 3, 6 y 12 semanas después del comienzo del déficit neurológico. También utilizaron tiempos de eco breves (TE 30 ms) y la señal de agua como referencia interna. El lactato se distinguía de los lípidos y de las macromoléculas. El N-acetilaspartato y la concentración de fosfocreatina y creatina estaban reducidos en el estadio precoz del ACV, y siempre estuvo disminuido durante los exámenes de control. Los niveles de lactato estaban aumentados, y disminuyeron después de la primera semana. El incremento de las resonancias entre 0.9 y 1.4 ppm asignadas a los lípidos y las macromoléculas se detectaron hasta 3 meses después del ACV.Gillard y colaboradores investigaron a 12 pacientes que habían tenido infartos de la arteria cerebral media, y utilizaron ICQ con el fin de caracterizar el tejido que rodeaba el infarto. Comparado con el tejido cerebral adyacente, el correspondiente al infarto presentaba concentraciones de N-acetilaspartato significativamente menores, mientras que las de lactato también habían aumentado en la región perilesional.ConclusionesReuniendo las experiencias existentes, podemos afirmar que la isquemia cerebral en los humanos se asocia con un aumento de lactato producido por la glucólisis anaerobia del estadio agudo. En la primera fase del ACV, se detecta lactato en altas concentraciones en la zona del infarto, así como en el tejido circundante. Posteriormente, estos niveles disminuyen debido a la difusión pasiva desde el centro del infarto al núcleo, donde todavía hay perfusión. El grado de perfusión residual y de colateralización determina el tiempo de disminución del lactato y de la cantidad de éste que permanece atrapada en el área necrótica. La glucosa marcada con 13C es útil para diferenciar la reserva de lactato metabólico activo; sin embargo, la técnica no se puede aplicar como método de rutina a los pacientes. La elevación persistente puede producir alteraciones neuronales e influir en las decisiones terpéuticas en un futuro. En las ultimas etapas, los niveles de lactato pueden ser moderados, debido a la presencia de macrófagos, que poseen sólo glucólisis anaeróbica. Aún resta determinar las consecuencias de estos procesos reparadores.El N-acetilaspartato es un marcador neuronal bien conocido. Su reducción durante la isquemia se asocia con pérdida neuronal. El tema de debate es la importancia pronóstica de sus concentraciones en la zona limítrofe del infarto. Los niveles normales o moderadamente reducidos en el tejido adyacente cerebral pueden representar células isquémicas con posibilidad de restituirse.La fosfocreatina y la creatina se utilizaron con frecuencia como referencias internas en estudios previos, pero se sabe poco sobre su evolución tras la isquemia y la recuperación. Su papel en el metabolismo energético de las células se potencia por los hallazgos de Saunders y colaboradores, que demostraron una disminución de los niveles en el infarto.La señal de colina es un complejo de resonancia compuesto por diferentes componentes de la colina. Las fuentes principales de resonancias de colina son las membranas celulares y la mielina. Su comportamiento en el ACV es difícil de interpretar, puesto que se han descripto tanto un aumento como una disminución durante los exámenes de seguimiento. Mediante la espectroscopia protónica por resonancia magnética, con tiempo corto de eco, se pueden detectar más metabolitos, pero aún debe determinarse su papel diagnóstico y pronóstico en el ACV humano. Aunque son obvias las consecuencias de la técnica en la investigación fisiopatológica de la isquemia cerebral, permanecen sin respuesta una cantidad importante de interrogantes sobre las aplicaciones clínicas. Uno de ellos es si puede diferenciar las neuronas afectadas en forma reversible y definir el llamado territorio de penumbra según los cambios metabólicos. Otro es si la EPRM puede utilizarse para monitorear el tratamiento. Por lo tanto, es necesario contar con más evidencias clínicas para determinar la correlación de la evolución del lactato y el N-acetilaspartato con la recuperación neurológica y tisular.Los metabolitos más importantes para caracterizar la isquemia cerebral son el lactato y el N-acetilaspartato. Estos son detectables con la EPRM con tiempos de eco largos. En la región periisquémica, deben considerase los efectos del volumen parcial, lo que sugiere que en las técnicas ICQ el tamaño mínimo de voxel debe ser de 1 cm3. Esta técnica permite extrapolar la resolución a la matriz de 32 o 64 (un método muy aplicado en tomografía por emisión de fotón único [SPECT] utilizando diferentes transformaciones de Fourier.Consecuencias clínicas. En el ambiente clínico, el N-acetilaspartato y el lactato pueden utilizarse actualmente como marcadores de la gravedad de la isquemia. Sin embargo, es necesario correlacionar los cambios metabólicos con el tamaño del infarto y el origen de la isquemia. Por ello, hemos realizado un estudio clínico que combina la RM con la EPRM para estudiar, en forma aleatorizada, pacientes con infartos de la arteria cerebral media, y tratar de determinar, con estos datos, los posibles puntos finales en la evolución del ACV. Incluimos pacientes 6 horas después del comienzo del déficit neurológico y una isquemia en el territorio dependiente de la arteria cerebral media mayor de 2 cm, puesta de manifiesto en la secuencias T2 pesadas o en las imágenes pesadas de resonancia magnética de difusión. Efectuamos ICQ, angiorresonancia y medidas de perfusión en estos pacientes. El protocolo completo de estudio duró, aproximadamente, 30 minutos, lapso tolerable para el paciente con ACV agudo. Durante las primeras horas, detectamos niveles elevados de lactato y reducciones moderadas de N-acetilaspartato en el centro de los tejidos isquémicos. Las áreas con aumento de lactato se corresponden con disminución del flujo sanguíneo regional. En la zona limítrofe del infarto, los niveles de lactato habían aumentado en los pacientes con oclusiones proximales de la arteria cerebral media, que producían disminución del flujo. Eran inferiores en los pacientes con perfusión de lujo en la región periinfarto. Los exámenes de control objetivaron una disminución de N-acetilaspartato en el centro del infarto, mientras que en las zonas limítrofes las reducciones de este metabolito variaban según el tamaño final de la lesión.En conclusión, la combinación de EPRM con RM avanzada, incluyendo las secuencias pesadas de difusión ecoplanares y la evaluación de la perfusión mediante agentes de contraste que contienen gadolinio, ofrecen la esperanza de poder caracterizar el tamaño, la microcirculación y las alteraciones metabólicas en la isquemia aguda. Esta información es una aleatorización mejorada de infartos similares para los ensayos sobre ACV ,y ofrece la posibilidad de aumentar las opciones terapéuticas con un razonamiento fisiopatológico para aquellos infartos que puedan beneficiarse. Durante el seguimiento, la EPRM/RM puede llegar a monitorear los efectos del tratamiento. Además, adelanta los datos morfológicos y bioquímicos para determinar los puntos finales para los ensayos sobre ACV.