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I.- Introducción1.1.- La Falla Ovárica PrematuraHasta hace poco se aceptaba que el número de folículos primordiales disminuye con la edad y que con su desaparición se sientan las bases histológicas para el cese de la función ovárica. Sin embargo, hoy se sabe que pueden encontrarse oocitos normales en los ovarios de mujeres posmenopáusicas usando microscopia electrónica, dato que sugiere que la sola desaparición de los folículos no es el único determinante del estado menopáusico. Así, se ha sugerido que estos folículos restantes serían en mujeres perimenopáusicas menos sensibles a los niveles elevados de gonadotrofinas.La Falla Ovárica Prematura (FOP) fue definida por de Moraes-Ruehsen en 1967 como el cese no fisiológico de la menstruación antes de los 40 años y después de la menarca. Se tratará siempre, pues, de una amenorrea secundaria, y las pacientes que la sufren presentan un perfil hormonal de hipogonadismo hipergonadotrópico. Estas mujeres tienen una historia menstrual que incluye una menarca normal seguida de períodos regulares para iniciar tras varios ciclos oligomenorreicos, o abruptamente, una amenorrea. En algunas ocasiones existe historia familiar de FOP. Casi un 50% de las pacientes presentan sintomatología vasomotora, y en menor medida también se quejan de otros signos de hipoestrogenismo (atrofia genital o dispareunia, por ejemplo). Este cuadro clínico (amenorrea, sofocos, atrofia endometrial y esterilidad) fue descripto con detalle por primera vez por Atria en 1950. La confirmación diagnóstica pasa junto a esta clínica por el hallazgo de niveles desproporcionadamente elevados de gonadotrofinas, en los que la FSH es muy superior a la LH (FSH de más de 40 mUI/l). La incidencia de la FOP se estima inferior al 1% en las mujeres de menos de 40 años. Desde el punto de vista anatomopatológico y funcional se han descripto dos formas de FOP: afolicular y folicular. En la primera, propia de las disgenesias gonadales, gonadoblastomas y hermafroditismos, existe una depleción total de los folículos y, por lo tanto, una pérdida total y permanente de la función ovárica. En la segunda pueden detectarse algunas estructuras foliculares, y en estos casos, teóricamente, puede reaparecer en algunas ocasiones cierta actividad ovárica. Dentro de la forma folicular se distinguen la ooforitis (a nivel folicular), los ovarios con pocos folículos y los ovarios con numerosos folículos (síndrome del ovario resistente). A pesar de que esta clasificación podría sugerir una clara división entre dos formas de FOP, lo cierto es que muchos de los casos foliculares acaban progresando a afoliculares, como en el caso de la blefarofimosis y la galactosemia, así como en los modelos experimentales de ooforitis. Algunos estudios recientes sugieren que la autoinmunidad es una de las causas potenciales de la FOP. 1.2.- Enfermedades autoinmunes: desarrollo, etapas y predisposición genéticaAntes de presentar los argumentos a favor y en contra de catalogar la FOP como una enfermedad autoinmune debe considerarse la existencia de insuficiencias semejantes en otros órganos endocrinos que se consideran enfermedades autoinmunes. Entre ellas se encuentran el hipotiroidismo (falla del tiroides), la diabetes insulinodependiente (falla de los islotes de Langerhans) y la enfermedad de Addison (falla de la corteza adrenal). La patogenia de la insuficiencia de estos órganos ha sido estudiada en diferentes modelos animales que espontáneamente o de modo inducido sufren estas enfermedades, ya que en humanos cuando se detectan ya están avanzadas.Los modelos animales para la tiroiditis y la insulinitis sugieren que la patogenia de estas fallas endocrinas es un proceso de múltiples pasos, y que requieren la participación conjunta de factores genéticos y ambientales. Pueden distinguirse las siguientes etapas: al principio se detecta un acúmulo de células dendríticas (macrófagos, células B) en el tejido endocrino. La siguiente fase implica una regulación aberrante de la respuesta inmune (producción incontrolada de células T -CD4 y CD8- y de autoanticuerpos IgG en los nódulos linfáticos). Finalmente, en la última fase el tejido endocrino se convierte en blanco del ataque autoinmunitario por las células T autorreactivas y los antianticuerpos, lo que da como resultado, finalmente, la destrucción de la glándula.Muchos estudios poblacionales, de familias y de gemelos, han demostrado que los factores genéticos ejercen una considerable influencia en la predisposición para una determinada endocrinopatía autoinmune; sin embargo, también está aceptado que el ambiente (las infecciones, la dieta) tiene un papel en el desarrollo de estas patologías, ya que los índices de concordancia entre gemelos monocigóticos y entre animales clonados no son del 100%.II.- Relación de la FOP con otras entidades autoinmunesUno de los argumentos a favor del concepto de que la autoinmunidad puede ser la responsable de la FOP es el hecho de que en ocasiones precede en unos 8 a 14 años el inicio de la enfermedad de Addison. Esta es una endocrinopatía poco frecuente (10 a 20 casos/millón), su prevalencia es máxima sobre los 40 años y tiene una clara predisposición por el sexo femenino (3:1). La etiología de la enfermedad de Addison en la mayoría de los pacientes de los países desarrollados es autoinmune, y con frecuencia se asocia con una falla endocrina múltiple. Clásicamente se han distinguido dos formas, una con inicio en la juventud (tipo I: hipoparatiroidismo, Addison, candidiasis mucocutánea) en la cual más del 60% de las mujeres presentan FOP, y otra de inicio sobre los 40 años (tipo II: hipotiroidismo y Addison), en la cual menos del 10% la desarrolla. Por otra parte, considerando la FOP, sólo entre un 2% y un 10% de los casos se asocian con enfermedad de Addison. 2.1.- Autoanticuerpos en pacientes con FOP y trastornos inmunitarios adrenales o AddisonEl descubrimiento -hace ya dos décadas- de los autoanticuerpos frente a la corteza adrenal (anticitoplasmáticos adrenales, Cy-Ad-Abs) dio el primer empuje al estudio de la naturaleza autoinmune del Addison. Más adelante se describieron dos nuevos tipos, uno con reactividad exclusiva por las tres capas de la corteza adrenal y otro que reaccionaba también con otras células productoras de esteroides (ovario, testículos y placenta: St-C-Abs). Existe una asociación obligatoria entre la presencia de St-C-Abs y de Cy-Ad-Abs. Los primeros sólo aparecen cuando los segundos están presentes. Los St-C-Abs son IgG y se unen a las células hiliares, a las células del folículo en formación (granulosa, teca) y a las células del cuerpo lúteo. Prácticamente todas las pacientes con Addison y amenorrea primaria presentan títulos detectables de St-C-Abs, así como un 60% de las mujeres con Addison y amenorrea secundaria. En ausencia de FOP clínica, estos anticuerpos se han descripto en un 15% a 20% de estas pacientes. En el seguimiento de las pacientes con St-C-Abs más de un 40% desarrollará FOP en los siguientes 10 a 15 años.La incidencia de St-C-Abs no es idéntica entre los dos tipos de síndrome poliglandular autoinmune, detectándose en un 60% a un 80% de las pacientes de tipo I (Addison y hipoparatiroidismo) y un 25% a 40% del tipo II. En el tipo I, cuando falta el Addison la incidencia de St-C-Abs baja hasta el 10%. La alta prevalencia de St-C-Abs en pacientes del tipo I sin Addison o FOP es un marcador de riesgo de insuficiencia glandular. La presencia de St-C-Abs tiene una sensibilidad de 1.0, una especificidad de 0.56 y un valor predictivo de 0e las mujeres con Addison y amenorrea s.50 para la FOP, mientras que en la predicción de la insuficiencia adrenocortical la sensibilidad es del 0.86, la especificada es del 0.83 y el valor predictivo, del 0.86. La sola presencia de un autoanticuerpo en el suero no implica necesariamente que éste tenga un papel patogénico, por ejemplo autoanticuerpos anticélulas cardíacas tras un infarto; sin embargo, el suero de las pacientes tipo I con St-C-Abs y Cy-Ad-Ab es citotóxico para las células de la granulosa en presencia del complemento. Esta citotoxicidad de los St-C-Abs dependiente del complemento es uno de los mecanismos por los cuales podría llevarse a cabo la destrucción de células del folículo y por ende la insuficiencia ovárica.Al parecer, los antígenos diana para los St-C-Abs y Cy-Ad-Abs se hallan en la enzima 21 hidroxilasa del citocromo p450. Se cree que en las pacientes del tipo I los autoanticuerpos también pueden estar dirigidos a otras partes del citocromo p450, como a la p450-scc y a la 17-alfa-hidroxilasa, así como a una proteína anómala de 51-Kda. Además de la presencia de autoanticuerpos, la histología de las lesiones ováricas observadas en las pacientes con St-C-Abs y FOP es otro de los argumentos en los que se sustenta la relación FOP-autoinmunidad. 2.2.- Histología de los ovarios en pacientes con síndromes poliglandulares autoinmunesEn una revisión de la literatura realizada por Hoek y colaboradores se describe que en todos los casos de St-C-Abs se halló una ooforitis linfocítica y que en el 78% de los casos de ooforitis linfocítica podían determinarse St-C-Abs. El patrón de infiltración -con escasa afectación de la cortical y folículos primordiales, con mayor afectación a nivel de los folículos en desarrollo, con afectación cada vez más intensa al evolucionar el folículo, y con la presencia de infiltrado en los cuerpos lúteos y albicans y en el folículo atrésico- confirma que las células productoras de esteroides son el blanco del ataque autoinmune. La inmunohistoquímica de estas lesiones demuestra que el infiltrado inflamatorio está formado mayoritariamente por células T (CD4 y CD8) y escasas B, junto con un gran número de células plasmáticas con capacidad de segregar IgG, M e incluso A. Las células T son básicas en la reacción local destructiva autoinmune, y las plasmáticas, en la producción local de autoanticuerpos antiovario.2.3.- Aspectos inmunogenéticosNo ha sido demostrada ninguna susceptibilidad inmunogenética para el componente ovárico de la FOP asociada a trastornos inmunitarios suprarrenales. La enfermedad de Addison se ha relacionado con el halotipo HLA-B8/DR3, y en particular con el alelo DR B1 0301. La FOP dentro del contexto del síndrome poliglandular autoinmune tipo I no presenta esta asociación y sólo se ha relacionado con el HLA-A28.Recientemente se abrió una nueva perspectiva al identificarse tres enzimas de citocromo p450 que actúan como autoantígenos. La manera exacta por la que se inicia el daño glandular (adrenal o ovárico) no está clara; los autoanticuerpos antiadrenales pueden tener un papel patogénico o simplemente aumentar como reflejo del daño celular mediado por las células T. La correlación de autoantígenos entre las adrenales y los ovarios, en concreto del p450 scc, es una de las explicaciones de la estrecha relación entre el Addison y la FOP.III.- Signos de autoinmunidad ovárica en pacientes con FOP y en ausencia de otras entidades autoinmunes3.1.- Autoanticuerpos en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmunea) autoanticuerpos frente a otros órganos endocrinos: los autoanticuerpos frente a estructuras relacionadas con el tiroides son los más frecuentes (14%) entre las pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune, seguidos por los anticuerpos frente a células parietales gástricas (4%), anti-islotes de Langerhans (2%) y antirreceptores de acetilcolina (2%). Sin embargo, es importante remarcar aquí el hecho de que la prevalencia de autoanticuerpos frente al tiroides y a células parietales no es superior a la observada en la población general. Otra situación bien distinta es lo que sucede en cuanto a los anticuerpos anti-islotes de Langerhans y antirreceptores de acetilcolina, presentes en el 2% a 4% de las pacientes con FOP y que se dan en dos patologías muy poco frecuentes (menos de 0.5%) de la población general: diabetes mellitus insulinodependiente tipo I y miastenia gravis, respectivamente. Además, a otras enfermedades autoinmunes -como el lupus eritematoso sistémico (LES)- cada vez se las relaciona más con el FOP, detectándose en algunas series la presencia de anticuerpos antiovario en más del 84% de las pacientes con LES. En 1993 Blumenfeld demostró una incidencia significativamente superior de factor reumatoide entre las pacientes que presentaban FOP.b) anticuerpos antinucleares (ANA): recientemente varios autores han investigado la relación de los ANA con la FOP. Las pacientes con ANA tienen un riesgo superior de presentar FOP; así, en un estudio se describió la presencia de FOP en un 24% de las pacientes con ANA frente a un 5% en el grupo control.c) anticuerpos anti-DNA: Blumenfeld y colaboradores encontraron anticuerpos anti-DNA en el 10.5% de las mujeres que presentaban FOP, frente al 3.3% que observaron en un grupo control formado por mujeres fértiles y sin patología evidente. d) anticuerpos antiovario: Detectar autoanticuerpos frente a células de la esteroideogénesis del ovario en el suero de pacientes con FOP sin otra patología autoinmune sería un fuerte indicio de un trastorno de la autoinmunidad; sin embargo, prácticamente todos los autores coinciden en que no se detectaron St-C-Abs.e) autoanticuerpos frente al receptor: los anticuerpos frente al receptor son dirigidos a receptores de membrana para hormonas. Estos anticuerpos presentes en algunas endocrinopatías pueden presentar tal afinidad y especificidad por el receptor que imitan la acción de la hormona, o, por el contrario, bloquean la acción. En diversos trabajos se ha demostrado la interacción de anticuerpos presentes en pacientes afectadas por FOP con los receptores de FSH y LH. Sin embargo, no hay datos definitivos al respecto, y además se ha demostrado la presencia de anticuerpos antirreceptor en pacientes con falla ovárica de causa iatrogénica.f) autoanticuerpos anti-zona pelúcida: este tipo de autoanticuerpos se ha descripto en pacientes estériles. Afectan al 5.6% de las mujeres con esterilidad de causa desconocida y se han hallado en pacientes con FOP. En modelos animales los autoanticuerpos anti-zona pelúcida son capaces de interferir el desarrollo folicular y producir finalmente depleción folicular.3.2.- Histología ovárica en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmuneEn un porcentaje próximo al 60% de las pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune se observan ovarios fibróticos en los cuales no se detecta la presencia de folículos. En el 40% restante la cantidad es muy variable, oscilando desde unos pocos hasta numerosos folículos. En un 10% de estos casos son muy abundantes, y mayoritariamente son de tipo primordial. Este último grupo de pacientes probablemente corresponde a síndromes de resistencia a las gonadotrofinas.Muechler consiguió demostrar la presencia de autoanticuerpos en ovarios de pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune. Desde un punto de vista teórico, podría aceptarse la existencia de autoanticuerpos antiovario en el mismo tejido ovárico sin que llegaran a alcanzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones inmunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción folicular total por caudular autoinmune. Desde un punto de vista teórico, podría aceptarse la existencia de autoanticuerpos antiovario en el mismo tejido ovárico sin que llegaran a alcanzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presesas genéticas o ambientales. 3.3.- Alteraciones de las células inmunitarias en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune.Existen evidencias de una mayor importancia de la inmunidad celular que la ligada a anticuerpos en la destrucción de las células endocrinas del tiroides y de los islotes de Langerhans. Se han descripto células T activadas en la enfermedad de Graves, en la diabetes mellitus dependiente de insulina y en el Addison. En las pacientes con FOP aislada son varios los estudios que han demostrado un aumento de células T activadas. Sin embargo, en mujeres con menopausia natural también se han detectado aumentadas estas mismas células. Aparentemente los niveles de estrógenos pueden modular la cantidad de células T activas, por lo que podría sugerirse que el estado de hipoestrogenemia observado en las pacientes con FOP y en las mujeres menopáusicas es responsable de la activación de las células T; con todo, es difícil determinar el papel real de causa o efecto de las células T en la FOP. En cuanto a las células tipo B los datos no son homogéneos, y el tratamiento hormonal de remplazo, a diferencia de lo que pasaba con las células T, no permite modificar el número de células activadas. Los linfocitos killer están disminuidos en número y actividad, al igual que los monocitos. Sin embargo, a pesar de todos estos cambios, negativos en cuanto a la inmunidad, ni las pacientes con FOP ni las mujeres menopáusicas presentan una mayor susceptibilidad a procesos infecciosos. IV.- Falla ovárica subclínicaUn grupo especial de pacientes es el constituido por mujeres jóvenes con esterilidad de causa desconocida que presentan niveles basales elevados de FSH (que exceden los 5 a 10 mUI/l). Estas pacientes suelen presentar malos resultados en los intentos de fertilización in vitro. Un subgrupo de ellas conserva el ciclo regular, representando un cuadro subclínico de FOP. Si se demostrara en ellas una etiopatogenia inmune, desde un punto de vista teórico podrían beneficiarse con tratamientos inmunosupresores. Basándose en esta hipótesis Wheatcroft y colaboradores determinaron en una serie de 14 mujeres de menos de 40 años, que conservaban el ciclo y presentaban niveles elevados de FSH, una amplia batería de anticuerpos que incluía anticuerpos antiováricos, antiendometriales, antihipofisarios, antiadrenales, antimicrosomales, anticardiolipinas, antihistonas, antinucleares, anti-músculo liso y anti-células parietales gástricas, distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos T, y el sistema del complemento, así como una serie de marcadores de autoinmunidad (sICAM1 y sCD23). Los resultados de estas mujeres los compararon con los obtenidos en un grupo de 15 pacientes estériles pendientes de fertilización in vitro -con niveles basales de FSH inferiores a 10 muI/l- y con 10 mujeres controles sanas premenopáusicas. No se encontraron diferencias entre el grupo con FOP subclínica y los otros dos en cuanto a títulos de autoanticuerpos ni en los subtipos de linfocitos T. La única diferencia significativa fue un aumento de productos de la lisis del complemento (C3a), así como de complejos terminales del complemento. A la luz de estos datos los autores sugieren que la autoinmunidad no es una causa frecuente de FOP subclínica, aunque si existe una evidencia de la activación del complemento es este subgrupo poblacional.