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Esta investigación comenta los hallazgos actuales de la investigación sobre los efectos teratogénicos de la diabetes en los seres humanos y en los animales de laboratorio, y también ofrece recomendaciones útiles para el diagnóstico de la diabetes gestacional y la prevención de los defectos del nacimiento.1. Diabetes mellitusPara estudiar la teratogénesis producida por un estado diabético, debe diferenciarse entre el conocido con anterioridad y el que aparece durante la gestación. La diabetes detectada anteriormente puede ser del tipo I o dependiente de la insulina, en la que el defecto se debe principalmente a un déficit en la secreción de insulina, y también del tipo II o no dependiente de la insulina, en los que existe una respuesta disminuida a ésta. Se ha publicado que entre el 20% y el 30% de las mujeres con diabetes gestacional adquieren diabetes mellitus tipo II entre 2 y 8 años después.2. Diabetes y embarazoLa diabetes mellitus durante el embarazo desorganiza el desarrollo fetal, lo que produce defectos del nacimiento, muerte intrauterina y macrosomía, así como un índice elevado de mortalidad perinatal. Durante la gestación, normalmente aumentan los requerimientos de insulina por la resistencia periférica a ésta que producen las hormonas placentarias, la hormona de crecimiento y la prolactina hipofisaria. El tratamiento con insulina introducido en 1920 consiguió disminuir la mortalidad materna, pero no la neonatal, que se debe fundamentalmente al trauma perinatal, las malformaciones congénitas, los defectos de la membrana hialina y la hipoglucemia, entre otras causas. Durante los últimos años, la mejora del tratamiento (con dietas e insulina antes de la concepción) ha producido una disminución de la morbimortalidad hasta valores similares a los encontrados en la población general. En las mujeres con diabetes tipo I se ha demostrado que el tratamiento con insulina mejora, además de la glucemia, las concentraciones séricas de ácidos grasos y lípidos.3. TeratogénesisEl desarrollo de un organismo consiste en la organización compleja de mitosis, migración, interacción, muerte y diferenciación celulares bajo regulación genética. Cualquier agente que interfiera con estos procesos puede producir malformaciones en el embrión. En algunas ocasiones hay muerte precoz y falta de implantación embrionaria, lo que provoca abortos o microabortos. En otras oportunidades, el huevo fertilizado se implanta y se desarrolla, y solamente al nacer o al producirse un aborto se constatan defectos físicos. Con respecto a las gestaciones diabéticas, se ha demostrado que hay factores genéticos y ambientales que se ven afectados en la teratogénesis.La influencia de los cambios metabólicos sobre el desarrollo es diferente en los casos de complicaciones gestacionales por diabetes mellitus previa y por diabetes gestacional. Las consecuencias de cada embarazo pueden definirse según el grado de control metabólico en estados específicos de la gestación, en los que el crecimiento embrionario, el desarrollo de las células beta y el crecimiento de los tejidos sensibles a la insulina se encuentran bajo la influencia del ambiente.A. Estudios clínicosDe los estudios clínicos publicados se desprende que la incidencia de malformaciones en los neonatos de mujeres con diabetes mellitus es mayor que en los hijos de madres sanas. Aunque las cifras varían entre los diferentes estudios, los autores coinciden en que el índice es entre 3 y 5 veces mayor que en la población general. Las malformaciones más frecuentes son las que afectan el sistema nervioso central y los sistemas renal, cardiovascular y musculo-esquelético.B. Alteración del crecimientoPor otro lado, en los embarazos diabéticos de larga data puede haber neonatos con bajo peso para la edad gestacional debido a cardiopatías diabéticas y nefropatías en las mujeres con diabetes mellitus, dependientes o no de la insulina. En la diabetes mal controlada pueden aparecer macrosomía y complicaciones maternas como hipertensión, polihidramnios y preeclampsia, entre otras.Las alteraciones en la función de las células pancreáticas fetales producen hiperplasia del órgano, probablemente provocada por la hiperglucemia materna antes del tercer trimestre. Esta hiperglucemia origina hiperinsulinemia y, por lo tanto, macrosomía.C. Secuelas de la diabetes mellitusNo sólo los neonatos y los fetos en desarrollo sufren las consecuencias de la diabetes gestacional, sino que las mujeres tienen mayor tendencia a desarrollar diabetes mellitus no dependiente de insulina. Se ha demostrado recientemente que estas mujeres tienen aumentados los niveles de glucosa en suero y de ácidos grasos no esterificados. Además, los niños nacidos de mujeres con diabetes mellitus tipo II están más predispuestos a padecer esta enfermedad, hipertensión y obesidad. En una población de diabéticos estudiada en Roma se encontraron diferentes frecuencias de entrecruzamientos entre los cromosomas 1 y 11 en las mujeres con diabetes mellitus dependiente de insulina, con diabetes no dependiente de insulina y con diabetes gestacional.4. Gestación diabética como experimento naturalEn 1980 se propuso que el ambiente intrauterino constituido anormalmente produce trastornos del metabolismo materno durante las primeras 6 o 7 semanas de gestación, mientras que la fetopatía diabética produce sobrealimentación e hiperinsulinemia en el segundo y el tercer trimestres. Durante las gestaciones diabéticas aumenta la proporción de hemoglobina glucosilada y fructosamina en la sangre de la madre, disminuye el colesterol total y el asociado con lipoproteínas de alta densidad, los eritrocitos maternos presentan un incremento de productos de la lipoperoxidación y disminuye la alfafetoproteína. Se han realizado pocos estudios con sangre del feto, principalmente por las dificultades técnicas, pero en la cordocentesis se ha encontrado recientemente que 24 horas antes de inducirse el parto hay una disminución importante de insulina y del cociente insulina/glucosa en los fetos de mujeres diabéticas con respecto a los de madres normales.Considerando que el metabolismo neonatal es una continuación del fetal, se han estudiado los neonatos de madres diabéticas en su primer día de vida. Se consiguió demostrar que tienen una capacidad de ureagénesis y de glucemia basal similar a la de los neonatos sanos, y que pueden estimular la gluconeogénesis y la glucogenólisis igual que estos últimos.5. Diabetes mellitus experimentalEn los animales, la diabetes mellitus puede presentarse espontáneamente o inducirse con diversas drogas.Diabetes espontánea: aparece en varias especies animales, como monos, perros, gatos, delfines, roedores, animales de granja, e incluso en aves y peces. En algunas especies de ratas y ratones, esta enfermedad está determinada genéticamente, y en otras existe una predisposición genética que se manifiesta en determinadas condiciones ambientales.Diabetes inducida: se han utilizado algunos agentes químicos para inducir diabetes, que pueden incluirse en tres grupos diferentes: las drogas con citotoxicidad específica contra las células beta, las que actúan sobre estas células pero sin destruirlas, y las que aumentan los requerimientos endógenos de insulina. Las más utilizadas son el aloxano y la estreptozotocina, que pertenecen al primer grupo. 6. Diabetes mellitus y embarazo en el laboratorioLa estrategia consiste en inducir diabetes en los animales antes y después de su fertilización, y observar las malformaciones fetales y los cambios en el metabolismo fetal y materno. También se han utilizado embriones cultivados, en los que se demostró que el suero de la rata diabética tenía efectos teratogénicos durante la formación del tubo neural.A. Glucosa1) HiperglucemiaLas concentraciones de glucosa elevadas en el medio de cultivo de embriones de rata de 9.5 días, mantenidos durante 48 horas, provocan una incidencia alta de defectos de nacimiento, la mayoría de ellos por afectación neural, lo que no se consiguió con fructosa, galactosa, sorbitol o mioinositol, aunque sí con manosa.Durante la gastrulación y la neurulación, el 95% de la glucosa se convierte en lactato, el 0.2% es oxidado completamente por el ciclo de Krebs y el 2% se convierte en pentosas. Por lo tanto, en estos estadios los cambios del metabolismo de los carbohidratos pueden afectar el crecimiento y el desarrollo. Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia pueden ser teratogénicas para los embriones cultivados.Los mecanismos por los que la hiperglucemia sería teratogénica podrían ser la inhibición del metabolismo del mioinositol, que es un factor de crecimiento para los embriones en cultivo, la deficiencia de metabolismo del ácido araquidónico y la formación de radicales libres del oxígeno.2) HipoglucemiaLa hipoglucemia puede ser más devastadora, incluso, que la hiperglucemia. En los roedores se ha demostrado el mayor poder teratogénico de la primera. La exposición de embriones de ratas y ratones en cultivo a una concentración inferior (30%) a la normal durante 1 o 2 horas produce un gran número de malformaciones, probablemente por la inhibición de la glucólisis o por la inhibición de la vía de las pentosas, lo que origina una disminución de la ribosa necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos.B. Cuerpos cetónicosEn los humanos, la frecuencia de episodios cetósicos se asocia con retraso mental, pero no hay evidencias sobre su papel en la muerte fetal o embrionaria, o en la presencia de malformaciones. C. Inhibidores de la somatomedina y otras sustanciasDurante la década pasada se ha puesto especial interés en la presencia, en el suero diabético, de sustancias que inhiben el crecimiento del cartílago in vitro. Estos inhibidores de la somatomedina tienen un peso molecular bajo y favorecen las malformaciones en embriones de rata cultivados. Además, se ha encontrado en el suero de las ratas diabéticas un factor capaz de reducir la incorporación y la utilización de 3H-timidina por las células alveolares de los fetos en cultivo.D. Sustancias protectorasEn la terapéutica médica se utiliza una dieta adecuada más insulina para tratar las gestaciones diabéticas. En los modelos animales, la insulina revierte muchos de los efectos teratogénicos provocados por la diabetes. Por otra parte, el trasplante de células beta pancreáticas a ratas diabéticas preñadas también reduce la teratogénesis.E. Efectos de la dietaLa dieta rica en proteínas o fibras puede disminuir el consumo de los carbohidratos en las ratas gestantes diabéticas y disminuye los efectos teratogénicos de la diabetes. El zinc parece tener también efectos protectores.7. Otros datos sobre la teratogénesis y la diabetes mellitusDurante el estado diabético en la mujer embarazada pueden encontrarse varios cambios en la estructura y la función de la placenta. La placenta a término de una gestación diabética tiene mayor conductancia a la difusión de oxígeno que las controles. No hay, por otro lado, diferencias en el contenido de ADN o ARN entre ambos tipos de placenta, pero en las diabéticas hay más cantidad de proteínas. En las investigaciones sobre la teratogénesis a nivel molecular se ha encontrado que el ARNm para laminina B1 aumenta durante la gestación diabética inducida con estreptotocina en las ratas los días 11 y 12, mientras que el ARNm para fibronectina sólo aumenta en el día 12. Al reproducirse estos resultados in vitro se obtuvieron ratas sanas en presencia de suero diabético.8. Conclusiones y recomendacionesVarios estudios coinciden en lo que respecta a la elevada morbimortalidad materna y fetal provocada por la diabetes mellitus. La utilización de insulina en las mujeres diabéticas embarazadas ha disminuido notablemente la cetoacidosis, con lo que se han conseguido mejores resultados para ambos. Se recomienda que todas las gestantes se sometan a pruebas para detectar diabetes mellitus entre las semanas 24 y 28 de gestación. Las pruebas consisten en la administración de 50 g de glucosa en cualquier momento del día y determinar la glucemia en plasma venoso una hora más tarde. Si el valor obtenido es superior a 140 mg/dl se considera positiva y debe hacerse una curva de tolerancia oral a la glucosa. La diabetes gestacional se diagnostica cuando se encuentran dos o más de las siguientes concentraciones en plasma de glucosa mientras se come: mayor de 150 y 190 mg/dl, 165 y 145 mg/dl después de una, dos y tres horas, respectivamente.Para disminuir las complicaciones de los embarazos diabéticos es necesario hacer con frecuencia un control metabólico adecuado con glucemias entre 60 y 120 mg/dl. Se recomienda que la paciente controle su dieta y reciba un tratamiento con insulina humana o porcina para evitar la formación de anticuerpos maternos contra la insulina que cruzan la placenta y ponen en riesgo al feto; es importante evitar los hipoglucemiantes orales.