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Gracias a los estudios moleculares sobre la patogenia de las enfermedades y los mecanismos de respuesta del huésped se han diseñado estrategias de prevención y tratamiento mucho más eficaces frente a numerosas enfermedades. Los avances comienzan a trasladarse ahora al terreno de las vacunaciones. Aparte del éxito de las nuevas vacunas incorporadas en fecha reciente a los programas de inmunización, como es el caso del Haemophylus influenzae tipo B (HIB) y la hepatitis B, existen esperanzas fundadas sobre la producción y relativa próxima utilización de otras nuevas vacunas con alta seguridad y eficacia, que ayudarán a reducir en grado sustancial la morbimortalidad causada por las enfermedades infecciosas. Sin embargo, no todo son luces en el futuro próximo de las inmunizaciones. Por desgracia aún subsisten importantes obstáculos, que obligan a ser cautos sobre un excesivo optimismo en el desarrollo de las nuevas vacunas. Hace diez años, un comité de expertos reunidos por los National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos estableció una lista, reflejando las vacunas que el mundo precisaba con mayor urgencia. El comité seleccionó la lista de prioridades porque había expectativas razonables de éxito para el desarrollo de cada una de ellas en la década siguiente. Diez años después, no se dispone todavía de ninguna vacuna eficaz frente a los microorganismos enumerados por el comité. Recientemente la revista Science ha realizado una encuesta en relación con esta misma cuestión entre los principales investigadores, responsables de salud pública y fabricantes de vacunas a nivel mundial.Existió marcada unanimidad en las respuestas sobre los principales obstáculos que frenan el desarrollo de las nuevas vacunas. Hay limitaciones de tipo económico y científico, y también deficiencias organizativas. Pasemos revista a estas dificultades:Limitaciones económicas. Falta de apoyo financiero para trasladar los hallazgos de la investigación básica en el desarrollo tecnológico de una vacuna.Problemas de liderazgo. Falta de liderazgo y coordinación entre los diferentes organismos supranacionales pertinentes que están involucrados en el desarrolllo y la administración de los programas de inmunización. Incluso una de las principales quejas de los encuestados fue la cualidad del liderazgo. Citando textualmente, "existen demasiados «expertos» sin suficiente preparación científica en este campo, que actúan motivados por su propio beneficio personal".Limitaciones científicas. Reconocen como base la falta de un conocimiento profundo acerca de los mecanismos de virulencia y, sobre todo, de la respuesta inmune del huésped o la complejidad de ésta. Sobre tal aspecto nos extenderemos más adelante, al comentar algunas de las vacunas en desarrollo, como es el caso de la vacuna acelular de la pertussis, el paludismo o la ­7É3 Edmonston-Zagreb de alta titulación contra el sarampión. Esta problemática también la percibimos a nivel nacional; a título ilustrativo, expondré la experiencia reciente en España con las vacunas contra HIB, hepatitis B y pertussis.VACUNAS CONJUGADASHIB: Las vacunas conjugadas contra HIB representan, a juicio de numerosos expertos, el mayor avance en el campo de las enfermedades infecciosas pediátricas en los últimos diez años. La conjugación química del polisacárido de la cápsula a un transportador proteico mejoró de manera drástica la respuesta inmune de las vacunas polisacáridas simples, al hacerla T-dependiente, lo que permite que sean inmunógenas en lactantes y produzcan respuesta anamnésica, con la consiguiente inmunidad protectora de larga duración. Estas vacunas se han incorporado al calendario vacunal prácticamente en todos los países desarrollados de Occidente, con resultados espectaculares. Su eficacia oscila entre el 93 y el 100%, y provocan una reducción del 94% en la incidencia de enfermedad invasiva por HIB. Además de eso, también disminuye la colonización faríngea por HIB, lo que contribuye a reducir la transmisión de la enfermedad. Por estos motivos se comienza a hablar de la enfermedad invasiva por HIB como un problema histórico, en países que previamente tenían elevada endemicidad.Estas vacunas se comercializan en España desde hace poco tiempo; por limitaciones presupuestarias, todavía no han sido incorporadas a los calendarios vacunales de ninguna comunidad autónoma, a pesar de las varias recomendaciones efectuadas en tal sentido por diversas sociedades científicas pediátricas. La incidencia de meningitis por HIB no es muy elevada en España, aunque se estima que a nivel global entre el 15 y el 20% de las meningitis en los niños presentan esta etiología, llegando hasta el 40% en el grupo de menores de 4 años. También existe un incremento porcentual de la importancia relativa del germen en la etiología de meningitis durante la última década, con una elevada tasa de multirresistencia, que supera el 60% en ciertas áreas de nuestro territorio. El éxito de las vacunas contra HIB ha incitado a investigar vacunas similares contra neumococos y meningococos, que comparten la característica de poseer cápsula polisacárida, responsable de su resistencia a la fagocitosis.Neumococo: El neumococo es un patógeno de creciente importancia, por varias razones. Es la principal causa de neumonía bacteriana en países desarrollados e incluso, en algunos de ellos, de meningitis bacteriana; alrededor del 10% de los niños menores de 5 años fallecen de neumonía neumocócica en los países en desarrollo; se está incrementando la resistencia a los betalactámicos, lo que es particularmente importante en España, donde el 40% de las cepas muestra resistencia moderada o alta a la penicilina. Además, están apareciendo cada vez con mayor frecuencia cepas resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, con los consiguientes dilemas terapéuticos (sobre todo en los casos de meningitis neumocócica).El desarrollo de la vacuna neumocócica se complica, por la existencia de al menos 84 serotipos del polisacárico capsular. Las vacunas 23-valentes de polisacáridos simples presentan las mismas limitaciones que las polisacáridas contra el HIB; por ­7É3 ejemplo, falta de inmunogenicidad en niños pequeños y duración limitada del efecto protector. La estrategia actual consiste en desarrollar una vacuna conjugada que contenga al menos siete de los serotipos responsables del 80% de las cepas invasivas. Sin embargo, para los países en desarrollo se requieren nuevas formulaciones, debiendo utilizarse o añadirse serotipos diferentes. Experiencias en fases I y II con vacunas pentavalentes y heptavalentes han mostrado resultados esperanzadores en niños. Existen aún algunos problemas, que deben ser resueltos antes de su utilización generalizada; entre ellos, cabe mencionar la posibilidad de que un solo transportador proteico no sea suficiente para el gran número de antígenos polisacáridos utilizados, y la de que la competición entre los diferentes antígenos limite la respuesta de anticuerpos, en especial frente a los antígenos polisacáridos más débiles.Meningococo. El meningococo, y específicamente sus serotipos B y C, constituye la principal causa de sepsis-meningitis en España y muchos otros países. Hay una vacuna conjugada, derivada del polisacárido de los serotipos A y C, que pronto estará disponible para su aplicación; sus resultados preliminares son muy esperanzadores. Con respecto al serotipo B existen problemas en el desarrollo de la vacuna conjugada, debido a la identidad estructural del polisacárido capsular con ciertas glicoproteínas humanas (ejemplo principal son las moléculas de adhesión de las células neuronales). Este hecho plantea problemas de tolerancia inmunológica. Para solventar la dificultad se está investigando una vacuna conjugada con un polisacárido B modificado químicamente, pero existen dudas sobre su seguridad, por el riesgo de problemas potenciales de autoinmunidad. De todas formas, el principal inconveniente de las vacunaciones conjugadas es su costo. A menos que se simplifique el proceso de fabricación, o se disponga de cuantiosas subvenciones, su uso generalizado en los países en desarrollo parece inviable por ahora.HEPATITIS B (VHB)Hace más de diez años del inicio de la vacunación contra la hepatitis B en la práctica clínica. Se ha confirmado su seguridad y eficacia. Para países con alta endemicidad (más del 8% de infección crónica), el grupo de asesores del Programa Expandido de Inmunización (PEI) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado la introducción de la vacunación universal contra VHB en 1995, y para todos los países en 1997. Los esquemas de vacunación pueden ser flexibles, y es posible adaptarlos a las visitas estipuladas en los calendarios vacunales. En España tenemos una endemicidad media (más del 1% de portadores crónicos); desafortunadamente no existe un calendario vacunal armonizado entre las diferentes comunidades autónomas del Estado, por lo que hay diferencias en las estrategias vacunales y en el tiempo de introducción de la vacunación contra el VHB. En nuestra Comunidad Autónoma andaluza se ha comenzado en 1995 con una estrategia comprensiva global: vacunación universal de neonatos, adolescentes y población de alto riesgo. Estimamos sin embargo que esta estrategia vacunal debió ser aplicada anteriormente, pues se han estado ejerciendo enérgicas presiones en tal sentido por parte de distintos foros científicos a las autoridades ­7É3 sanitarias públicas en los últimos 3 ó 4 años. Si se logran coberturas vacunales amplias y no surgen problemas importantes, con la aparición de mutantes seleccionados por la vacunación, quizá sea posible erradicar la enfermedad en poco más de una generación.En fecha reciente se ha comercializado una vacuna inactivada contra el virus de la hepatitis A en más de 30 países, desarrollada de forma similar a la vacuna Salk de polio inactivada. Se ha mostrado segura, inmunogénica y eficaz en niños y adultos. La aplicación de dos dosis primarias (y puede ser que una) y un refuerzo entre los 6 y 12 meses, induce protección a largo plazo, calculada en más de 20 años. En el inicio la vacuna se dirige a población de alto riesgo, pero el control de la hepatitis A en toda la población requerirá su inclusión en el calendario vacunal. Existen otras vacunas contra la hepatitis A, en desarrollo actualmente, que no comentaré por las limitaciones de espacio.PERTUSSISHace algo más de un año se emitieron en España una serie de programas en televisión sensacionalistas, sobre el riesgo de efectos secundarios neurológicos graves asociados con la vacunación contra pertussis. Estos programas, carentes de toda base científica y basados en casos anecdóticos recogidos del antiguo Estudio Nacional de Encefalopatía de Gran Bretaña, en su momento ampliamente refutado, provocaron importante grado de alarma social. Hubo falta de presteza y decisión, por parte de las autoridades sanitarias públicas, para desmentir de forma seria y documentada el contenido de esos programas de TV. Ello se tradujo en reticencias a la administración de la vacuna en determinados grupos poblacionales.Existe controversia sobre la formulación ideal de las vacunas acelulares de pertussis, por falta de un conocimiento adecuado del papel desempeñado por los diversos antígenos en la inducción de inmunidad protectora. Parece claro, según diferentes estudios, que son inmunogénicas y provocan menos efectos secundarios que las celulares. Por un lado hay grupos que advocan la utilización de vacunas trivalentes o tetravalentes, con adición de aglutinógeno y pertactina a la toxina pertusoide (TP) y a la hemaglutinina filamentosa, mientras que otros autores sugieren que la TP es el principal inmunógeno protector, de forma que la adición de otros antígenos no mejoraría la eficacia pero sí aumentaría los efectos secundarios. Seis estudios de eficacia están próximos a completarse; es posible que permitan esclarecer esta cuestión.SARAMPIONTres factores han reavivado el interés por la vacuna contra el sarampión. El primero fue el resurgimiento de este mal en Estados Unidos entre 1989 y 1991, que afectó sobre todo a preescolares y lactantes de áreas marginales. Eso fue debido a dos factores; por un lado, las bajas tasas de vacunación en esas zonas, y por otro a la existencia de una población de madres jóvenes vacunadas contra sarampión en la infancia, con títulos de anticuerpos inferiores a los de la inmunidad natural, por lo que los anticuerpos trasplacentarios desaparecen antes. Como resultado, existe un grupo de niños entre 6 y 12 meses en situación de ­7É3 "ventana inmunológica". Se ha recomendado administrar la vacuna a estas edades en áreas con un número incrementado de casos, con dosis de refuerzo después del año. Los resultados han sido muy favorables. En segundo lugar, la OMS ha fomentado la intensificación de esfuerzos en la lucha contra el sarampión, de forma que para 1995 se reduzca al 95% el número de muertes y en un 90% el número de casos. Bajo el PEI, la vacuna se administra a los 9 meses. El citado organismo estima en un 78% el número de niños vacunados en el mundo, con una significativa reducción de la mortalidad. Pese a todo, el 11% de las muertes de lactantes se debe al sarampión, y la mitad ocurre en menores de 12 meses. Debe destacarse que la experiencia de algunos países en desarrollo ha demostrado la factibilidad de las propuestas de la OMS, si se intensifican los esfuerzos para incrementar la cobertura vacunal a los 9 meses. Por último, se registra una experiencia adversa con la administración de la vacuna Edmonston-Zagreb, de elevada titulación, a niños de entre 4 y 6 meses. En octubre de 1990 la OMS recomendó el uso de esta vacuna a edades tempranas, en un esfuerzo por prevenir la incidencia de sarampión en esos grupos y tratar de evitar las interferencias de las inmunoglobulinas trasplacentarias. En algunos países se demostró un incremento en la tasa de mortalidad causada por infecciones distintas a las del sarampión en niñas que habían recibido esta vacuna. La causa de ello no se conoce. Algunos estudios han mostrado una escasa pero significativa disminución del porcentaje medio de cd4, hipersensibilidad retardada y blastogénesis linfocitaria en receptores precoces de esta vacuna. Aunque esta experiencia no se ha demostrado en otros países, la OMS retiró su recomendación en 1992.VACUNACIONES COMBINADASLa actual complicación del calendario vacunal, con un creciente número de inmunizaciones y, por lo tanto, de visitas, limita de forma significativa los esfuerzos en la obtención de buenas tasas de cobertura vacunal. En 1990 se creó la Iniciativa para la Vacunación de los Niños (IVN) bajo el auspicio de diversos organismos supranacionales (OMS, Unicef, etc.). A través de vacunas nuevas y mejoradas, la IVN pretende ahorrar entre 2 y 3 millones de vidas humanas y prevenir 5 a 8 millones de secuelas en niños anualmente. El objetivo final sería desarrollar la denominada "supervacuna", estable al calor, administrada por vía oral en el parto o cerca de él, y que ofrezca protección frente a gran número de enfermedades. Este objetivo parece lejano aún, y plantea importantes retos técnicos, científicos y clínicos que sería muy complejo discutir aquí. Baste mencionar a título significativo la necesidad de mejorar la estabilidad, los adyuvantes, desarrollar vectores vacunales, técnicas de microencapsulación, estudios de compatibilidad antigénica y de inmunología en el período neonatal, etc. Sin embargo, este proyecto ha estimulado los estudios sobre vacunas combinadas administradas concurrentemente, o incluso manufacturadas de forma conjunta o que puedan mezclarse en la misma jeringa. Hoy se comercializa una vacuna que combina DTP con HIB conjugada, y otra que mezcla DTP con polio inactivada, sin pérdida de eficacia ni incremento de efectos secundarios, en relación con las mismas vacunas administradas separadamente. Es probable que en un futuro ­7É3 cercano podamos disponer de una vacuna combinada DTP-VHB, cuyos ensayos clínicos son prometedores y que sería bienvenida en los países en desarrollo. A esta vacuna se le podría asociar poliovirus inactivado y vacuna anti-HIB, en zonas donde este germen sea considerado un patógeno significativo.PALUDISMOLa vacuna antipalúdica representa un gran reto inmunológico, si tenemos en cuenta la complejidad del ciclo del parásito y de la respuesta inmunitaria frente a él. Una vacunación altamente efectiva requerirá la combinación de antígenos claves o epitopos de diferentes estadios del parásito. Las vacunas experimentales se han dirigido a los distintos estadios del ciclo vital del parásito; preeritrocitario o eritrocitario, o bloqueando la transmisión. De forma sintética he de señalar que el uso de esporozoitos irradiados es impracticable, ya que requiere la exposición a múltiples picaduras de mosquitos irradiados infectados. Algunas proteínas encontradas en la superficie de los esporozoitos (proteína circunsporozoita (CS) o merozoito (MSP) se han utilizado con diferentes aproximaciones experimentales. Una vacuna sintética compuesta de tres péptidos merozoíticos y otro derivado del CS, denominada SPF-66, se ha desarrollado en Colombia. Estudios de eficacia clínica han mostrado una reducción del 39% de los episodios clínicos de paludismo, con mayor eficacia en niños menores de 5 años y adultos mayores de 45.Para finalizar, subrayamos que las vacunas siguen siendo la estrategia más sencilla y eficaz de prevención y lucha contra las enfermedades infecciosas. Con el esfuerzo de todos los estamentos implicados en los programas de vacunación, de los que somos copartícipes todos los profesionales sanitarios, se podrá conseguir la erradicación o cuanto menos la reducción significativa de la incidencia de muchas de las enfermedades infecciosas que todavía azotan a la población mundial.