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El impacto médico-social de la hipertensión arterial esencial (HTAE) se refleja en función de la morbilidad y mortalidad asociadas a las complicaciones, fundamentalmente las que derivan del daño a los llamados «órganos diana». En Cuba la prevalencia de HTAE en la poblacion mayor de 15 años de algunas áreas urbanas es superior al 25%1 y, como enfermedad primaria, se encuentra entre las tres primeras causas de morbimortalidad general, por lo que constituye un problema de salud que se enfrenta con un enfoque multidisciplinario.La cardiopatía isquémica y otras formas clínicas de enfermedad arterial aterotrombótica se presentan con mayor frecuencia en pacientes hipertensos.1-3 La aparición y severidad de las manifestaciones de isquemia miocárdica se incrementan si coexiste hipertrofia ventricular izquierda (HVI).4 En el paciente hipertenso el desarrollo de HVI constituye el principal factor de riesgo independiente para la muerte súbita de origen cardíaco, infarto agudo del miocardio y angina de pecho.5,6La HVI es una manifestación del remodelado cardiovascular que se expresa por alteraciones morfofuncionales progresivas en las paredes miocárdica y arterial, cuya fisiopatología involucra interacciones complejas entre diversos factores generales y locales. El crecimiento ventricular se produce básicamente a expensas del incremento en la síntesis de proteínas intra y extramiocíticas7 mediado por diferentes factores genéticos y neurohumorales, en particular la angiotensina II generada en la circulación sistémica y coronaria.8 Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) permiten reducir y revertir la HVI.En el miocardio hipertrófico se producen eventos secuenciales de isquemia/reperfusión en cada ciclo cardíaco; en estas condiciones, diversos factores conducen al estrés oxidativo (EO), cuyas consecuencias se expresan por alteraciones morfofuncionales transitorias o definitivas en el corazón y otros sistemas (figura 1). Múltiples evidencias indican la participación del EO en la fisiopatología de la HTAE y sus complicaciones. El endotelio vascular es una de las fuentes generadoras de especies reactivas del oxígeno (ERO) y a la vez es diana del daño oxidativo inducido por estas especies en el paciente hipertenso.9 Varios autores han señalado la disminución en los niveles de superóxido dismutasa (SOD), glutatión reducido y otros antioxidantes asociada a los cambios vasculares de la HTAE.10 El conjunto de estrategias terapéuticas de la HTAE ha permitido mejorar el control de la tensión arterial en los pacientes hipertensos durante los últimos años; sin embargo, la prevalencia ­7É3 de complicaciones asociadas al daño de órganos diana como cerebro, corazón y riñones aún es alta y el control tensional, aunque necesario, no parece ser un factor suficiente para reducir su frecuencia de aparición y gravedad,11 por lo que el perfeccionamieno de la conducta médica frente al paciente hipertenso requiere de indicadores que permitan la monitorización del estado funcional con capacidad predictiva respecto al desarrollo de posibles complicaciones o el agravamiento de las ya existentes. En igual sentido, la orientación hacia la terapia combinatoria de la HTAE requiere de indicadores que permitan evaluar su eficacia en términos de la capacidad para prevenir o reducir el daño de órganos diana. Si en el corazón hipertrófico se expresan condiciones locales que favorecen el incremento del EO, la reducción de la HVI debe modificar esta condición, lo cual pudiera reflejarse en el comportamiento de indicadores bioquímicos de EO sistémico (IBEOS) e indirectamente en la frecuencia y gravedad de complicaciones en órganos diana considerando al EO como mecanismo general de daño celular.En este contexto, nuestro grupo multidisciplinario está trabajando en la evaluación de IBEOS como posibles criterios de control y pronóstico de los pacientes hipertensos. En una muestra de 157 pacientes con HTAE, se encontró aumento significativo en la concentración plasmática de malonildialdehído (MDA) y actividad de fosfolipasa A₂ respecto de los controles, reflejando además la influencia de factores de riesgo y entidades asociadas como la hipercolesterolemia y la presencia de cardiopatía isquémica en el comportamiento de los IBEOS. En 1998 iniciamos un proyecto dirigido a evaluar las posibles modificaciones en IBEOS de pacientes hipertensos con HVI sometidos a un tratamiento controlado con lisinopril durante 6 meses.MétodoSe seleccionó una muestra de 88 pacientes hipertensos de ambos sexos, edad entre 16 y 60 años, que no recibían tratamiento con IECA ni antagonistas de la angiotensina II y que, previa obtención del consentimiento informado, se dividieron en 3 grupos: grupo I control (HTAE, n=28) y grupos II y III (HTAE + HVI, n=30 en ambos). El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) mayor de 112 g/m2 en los hombres y mayor de 107 g/m2 en las mujeres, obtenido por ecocardiografía bidimensional, se utilizó como criterio para el diagnóstico de HVI. En la primera consulta se les tomó una muestra de sangre venosa periférica y en el suero obtenido se cuantificaron las concentraciones de MDA, vitamina A y ß carotenos, y la actividad total de SOD y catalasa (CAT) como IBEOS a través de técnicas espectrofotométricas previamente validadas en nuestro laboratorio. Resultados y discusiónEl comportamiento de los IBEOS en los pacientes hipertensos con HVI y sin ella se resume en el siguiente cuadro: ­7É3 (INSERTAR CUADRO 1)A los pacientes del grupo III se les administrará lisinopril durante 6 meses en dosis diaria entre 10-20 mg/una vez por día de acuerdo al control de sus cifras de tensión arterial. Se tomarán muestras de sangre para cuantificación de IBEOS y evaluación clínica a los 30, 90 y 180 días de tratamiento. Los pacientes de los grupos I y II continuarán con su tratamiento antihipertensivo habitual. El ecocardiograma bidimensional se repetirá en el último punto experimental. El remodelado ventricular es un proceso que comprende modificaciones de la masa, geometría y volumen del ventrículo izquierdo como consecuencia del daño celular miocárdico con o sin alteraciones de la pre y poscarga ventricular12. La masa ventricular se modifica en condiciones fisiológicas y patológicas. En los adultos aumenta como consecuencia del entrenamiento físico o en estados patológicos como la hipertensión arterial, obesidad, aumento de la precarga cardíaca o disminución de la contractilidad miocárdica 13.En los pacientes hipertensos se pueden identificar cuatro patrones geométricos de morfología ventricular: la morfología normal; HVI concéntrica, en la que aumentan la masa ventricular y el grosor de la pared; HVI excéntrica, con aumento de la masa y pared ventricular que conserva un grosor relativamente normal; y remodelado concéntrico, en el que se incrementa el grosor de la pared con una masa relativamente normal. La hipertrofia concéntrica es el patrón más frecuentemente asociado a la HTAE. A pesar del consenso casi unánime en torno a que los miocitos del corazón humano adulto son células en estado de diferenciación terminal incapaces de proliferar, la identificación de señales de mitosis en 14 miocitos/millón en el corazón adulto normal con un incremento de aproximadamente 10 veces en corazones con insuficiencia coronaria en fase terminal y cardiomiopatías dilatadas así como las evidencias de citocinesis de cardiomiocitos14 han contribuido a debilitar ese dogma que, como otros, parece incapaz de resistirse al avance de la medicina molecular.No obstante, en la práctica aún se acepta que en los corazones hipertrofiados no aparecen señales inequívocas de mitosis, por lo que el crecimiento cardíaco se produce a través de la hipertrofia de los miocitos preexistentes con aumento en la síntesis de proteínas contráctiles y de la matriz extracelular (MEC).15,16En el corazón hipertrofiado disminuye la relación capilares/masa17 de modo que se reduce el flujo coronario, particularmente durante la sístole cardíaca, situación que afecta con mayor intensidad al músculo subendocárdico. Por otra parte, el aumento de la distancia capilares/miocitos y la difusión anormal del oxígeno en una MEC constituida por densas bandas fibrosas con alto contenido de colágeno tipo I18 generan un déficit energético progresivo que disminuye la reserva funcional del órgano. A esta situación de isquemia prolongada se añade el hecho de que, por la distribución anatómica de la circulación coronaria, el corazón está sometido a eventos de isquemia/reperfusión en cada ciclo cardíaco.Durante la isquemia y los eventos de isquemia/reperfusión ­7É3 miocárdica se incrementa la generación de ERO por diferentes mecanismos como la pérdida de la homeostasis mitocondrial,19 la actividad de la xantina oxidorreductasa (que por proteólisis parcial de la enzima experimenta la transición de la forma deshidrogenasa a la forma oxidasa generadora de O₂.-), la formación de metabolitos del ácido araquidónico capaces de amplificar la formación de lipoperóxidos en las membranas celulares y la activación de fagocitos que infiltran el miocardio a consecuencia de la muerte celular en las áreas hipoperfundidas, entre otros (figura 1). El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está involucrado en la fisiopatología de diversas alteraciones cardio y renovasculares.20,21 Su papel en la HTAE es más complejo pues contribuye al aumento de la tensión arterial y al remodelado cardiovascular. A la angiotensina II generada en la circulación coronaria se le atribuye el principal efecto inductor de la HVI22,23 a través de la activación de un complejo mecanismo de transducción de señales que influye sobre la contractilidad, frecuencia, metabolismo y organización estructural de los cardiomiocitos y la MEC.24 Se ha sugerido la existencia de un mecanismo de estimulación autocrina mediado por la angiotensina II en relación con la HVI.25 El SRAA interviene en el control de la presión arterial a través del efecto presor directo de la angiotensina II y la retención hidrosalina dependiente de la aldosterona .26,27Las evidencias experimentales sugieren que la angiotensina II posee un efecto proliferativo (dependiente del receptor AT1), particularmente relacionado con el subtipo rAT1a)28 así como antiproliferativo (dependiente del receptor AT2), acciones que dependen del subtipo de receptor que interactúa con el ligando. En el miocardio solo se ha identificado el rAT1.29En ratas hipertensas se logró reducir las cifras de tensión arterial y prevenir el remodelado cardiovascular con el uso de un oligonucleótido «antisentido» diseñado contra el rAT1.30En un modelo de hipertensión dependiente de angiotensina II en conejos se comprobó la relación entre el aumento en la concentración sanguínea de radical superóxido y la inhibición de la relajación vascular dependiente del óxido nítrico.31 El radical O₂.- también es reconocido como inductor del daño endotelial en la HTAE y en otras entidades.32En la aorta de conejos la principal fuente de O₂.- es el complejo NADPH-oxidasa identificado en fibroblastos de la capa adventicia. Al incubar estas células en presencia de angiotensina II se incrementa la generación de O₂.-, efecto dependiente, al menos, de la activación transcripcional y del aumento en la síntesis de la proteína citosólica p67phox del complejo NADPH oxidasa. La isoforma endotelial de NO sintetasa (NOSe) puede generar O₂.- a nivel del dominio con actividad oxigenasa.33 En ratas hipertensas se ha comprobado la relación entre el O₂.- generado por la enzima xantina oxidasa y el aumento del tono arteriolar. Con la hiperexpresión de la enzima Cu-Zn SOD (SOD1) en cardiomiocitos y células endoteliales coronarias de ratones transgénicos sometidos a 30 minutos de isquemia/reperfusión coronaria global se logró reducir significativamente la generación de O₂.- con un incremento de la generación de ATP y ­7É3 la recuperación contráctil así como reducción del área de necrosis miocárdica.34,35La acción citotóxica y no selectiva de las ERO sobre diferentes biomoléculas altera el control del metabolismo y el ciclo celular así como la comunicación intercelular en el tejido. La formación de especies como los productos de la peroxidación lipídica o el radal peroxinitrito con una vida media relativamente más larga que otras ERO así como la circulación de fagocitos activados permiten suponer que las consecuencias del EO local se pueden extender a otros órganos de modo que el EO sistémico pudiera ser, en efecto, uno de los mecanismos involucrados en la fisiopatología del daño a órganos diana en el paciente hipertenso con HVI. La participación de las ERO en el remodelado miocárdico se basa en su capacidad de activar mecanismos que directa o indirectamente conducen a la insuficiencia coronaria y al depósito de MEC densa, elementos esenciales en la fisiopatología de la disfunción electromecánica del corazón. La activación de un amplio grupo de genes (que codifican para proteínas relacionadas con la respuesta inflamatoria como la NOS inducible, factores de crecimiento y moléculas de adhesión intercelular) cuya expresión depende del factor nuclear kappa B (en inglés NF-kB), activado por las ERO, se considera un elemento fundamental en este proceso. La insuficiencia cardíaca progresiva conduce al incremento en la generación de ERO (figura 2). La consideración de que el incremento de la masa ventricular izquierda es un predictor de eventos patológicos cardiovasculares independientemente de la asociación o no con otros factores de riesgo conocidos, y las evidencias acumuladas en torno a que la regresión de la HVI es un factor de mejor pronóstico para estos pacientes 36, han incrementado el interés por las investigaciones clínicas y básicas aplicadas a este aspecto de la fisiopatología cardiovascular en los últimos años. Por otra parte, se ha demostrado que con el arsenal terapéutico disponible en la actualidad, particularmente los IECA, antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (ARA-1),3637 bloqueadores de los canales de calcio (BCC) y bloqueadores adrenérgicos cardioselectivos12 puede conseguirse en la práctica el deseable objetivo de prevenir, reducir o revertir completamente la HVI en los pacientes hipertensos.Los IECA resultan ser más efectivos que otros antihipertensivos de primera línea en la reducción de la HVI.38,39 El tratamiento con captopril (IECA) y losartán (ARA-1) previene el aumento de la masa ventricular y atenúa el incremento en la expresión de la cadena pesada de miosina ß y la disminución en la expresión y actividad de la proteína transportadora de calcio en el retículo sarcoplásmico que se verifican en los cardiomiocitos de ratas con hipertrofia ventricular por sobrecarga de presión.40En pacientes hipertensos con HVI, el tratamiento controlado durante 6 meses con espirapril (IECA), isradipino (BCC) o la combinación de ambos redujo el IMVI aproximadamente en un 10%, en tanto el control óptimo de las cifras tensionales se logró con el esquema de tratamiento combinado. En este estudio, sin embargo, no se constató correlación entre el efecto antihipertensivo y la reducción de la masa ventricular con ninguno de los esquemas ­7É3 evaluados.41Los cambios en la geometría miocárdica durante la terapia con IECA se hacen evidentes, como promedio, a partir de los 6 meses de tratamiento, con una disminución paralela de la masa en ventrículo y atrio izquierdos. Se ha reportado la normalización de la masa ventricular hasta en un 90% de los casos tratados con IECA por más de 6 meses.38Si se considera a la HTAE como una enfermedad, como un factor de riesgo establecido para otras enfermedades de mayor letalidad, como un problema que afecta a un individuo y, a la vez, a grandes poblaciones,42 entonces el daño a órganos diana se convierte en un problema de capital importancia en el manejo del paciente hipertenso, particularmente del hipertenso joven. En el estudio multicéntrico HARVEST (Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study) el 4% de los pacientes jóvenes con hipertensión ligera-moderada presentó remodelado concéntrico y el 4.5% HVI con una marcada influencia de la hipertensión sobre la morfología de la pared miocárdica en las mujeres respecto a los hombres.43 Por otra parte, las evidencias de daño en órganos diana constituyen uno de los criterios que sustentan la aplicación de terapia farmacológica antihipertensiva a sujetos jóvenes que debutan con HTAE.43 Si el EO local y sistémico, como mecanismo de daño celular, contribuye al deterioro funcional progresivo del corazón y otros órganos diana del paciente hipertenso, los indicadores bioquímicos de EO podrían ser útiles como criterios de pronóstico para evaluar la repercusión funcional de la HTAE sobre los órganos diana. En igual sentido, la eficacia terapéutica de los fármacos antihipertensivos que, como los IECA, a través de un efecto antioxidante primario, reducirían la generación de ERO podría evaluarse a través de dichos indicadores como criterios complementarios. Nuestros resultados con esta muestra de pacientes hipertensos evidencian que, de acuerdo al comportamiento de los IBEOS entre hipertensos con y sin HVI, la presencia de HVI en efecto se asocia al EO sistémico.Como resultados preliminares del estudio, y sin efectuar un análisis de la muestra estratificado por grupos de edades, tiempo de evolución de la HTAE, tratamiento antihipertensivo anterior, prevalencia de otras complicaciones al efectuar la inclusión o grado de HVI, se evidencia la capacidad de estos indicadores para reflejar a nivel sanguíneo el efecto de los mecanismos que a nivel miocárdico y vascular relacionan al remodelado cardiovascular con el EO, por lo que el tratamiento con un IECA puede modificar el perfil de IBEOS en los sucesivos puntos experimentales.Aunque en este análisis solo se constata diferencia estadísticamente significativa entre hipertensos con y sin HVI respecto a la concentración de MDA y actividad de SOD, en los indicadores de defensa antioxidante se aprecia una tendencia hacia niveles más bajos en el grupo de pacientes con HVI, lo que puede reflejar o una deficiencia primaria o el consumo excesivo en e l contexto de la defensa antioxidante total frente al EO sistémico.El comportamiento de la concentración de vitamina A no se ­7É3 corresponde con el resto de los indicadores de defensa antioxidante pues se aprecia un valor ligeramente más alto en el grupo con HVI aunque, por la desviación estándar de la muestra, puede atribuírsele poco valor a esta variable como criterio de comparación entre los grupos. Obamente un análisis estadístico inferencial más complejo, aun cuando se disponga de los resultados correspondientes a los 4 puntos experimentales previstos, requiere de la consideración de los aspectos comentados anteriormente, del aumento del tamaño muestral, del aumento en el número de puntos de observación así como la inclusión de otros IBEOS como la concentración plasmática de proteínas oxidadas, ácido úrico, ubiquinol, vitaminas C y E, entre otros, elementos cuya aplicación en este diseño ha sido limitada por razones de factibilidad.El carvedilol, antagonista neurohumoral de acción múltiple con efecto bloqueador de receptores alfa/betaadrenérgicos y antiproliferativo, posee además capacidad antioxidante directa al actuar como «atrapador» de ERO.44 Aunque precisamente el efeco antioxidante y su expresión a nivel sistémico es el menos caracterizado en humanos hipertensos, el uso clínico de esta molécula refleja la tendencia de aplicar en las estrategias terapéuticas los criterios de multicausalidad e interrelación entre los diferentes mecanismos involucrados en la fisiopatología de la HTAE y sus complicaciones. Es este uno de los aspectos en los que la contribución de la Biología Celular y Molecular puede y debe repercutir de una forma más rápida y directa en la calidad de vida del paciente hipertenso. En tal caso, se impone la necesidad de evaluar, en paralelo, nuevos indicadores que complementen los criterios convencionales de diagnóstico y pronóstico de la HTAE, justamente la línea en la que nuestro trabajo inmediato y futuro pretende insertarse en la medida en que los resultados experimentales que vayan acumulándose y la disponibilidad de financiamiento lo permitan.Bibliografía1. Rigol RO, Pérez CF, Perea CJ, Fernández SJ y Fernández MJ. «Medicina General Integral», Tomo III. Cap.14. Ciudad de la Habana. Editorial Pueblo y Educación. 1987, 11-23.2. Stein J. «Medicina Interna», Vol 1, Tomo I, Cap. 2. Ciudad de la Habana. Editorial Científico-Técnica. 198, 573-590. 3. Flack JM. «Proceedings of The Twelfth Scientific Meeting of The American Society of Hypertension», 1997. 4. 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IBEOS en pacientes hipertensos.(COLUMNA 1)IndicadoresMalonildialdehídoSuperóxido dismutasaCatalasaVitamina Aß carotenos(COLUMNA 2)Controles HTAE2.455 ± 1.107 nmol/ml*6.455 ± 3.347 U/ml*4.299 ± 2.400 kU/l0.212 ± 0.444 µM/l1.263 ± 0.743 µM/l(COLUMNA 3)HTAE + HVI3.306 ± 1.392 nmol/ml*4.503 ± 2.437 U/ml*3.914 ± 1.977 kU/l0.254 ± 0.480 µM/l1.227 ± 0.558 µM/l(PIE DEL CUADRO)* Significación estadística, p < 0.01. (FIGURA 1)(EPIGRAFE)Figura 1. Las ERO en el daño miocárdico por isquemia/reperfusión.(PEGOTES)Isquemia/reperfusión reversibleXantina oxidasaO₂Autooxidación de catecolaminas ­7É3 Met. ác. araquidónicoActiv. de fagocitosDisfunción mitocondrialO₂.-, H₂O₂, OH·Daño a proteínas estructuralesInactivación de enzimasCambios en la expresión génicaPeroxidación lipídicaAlteraciones estructurales y funcionales en:EndotelioProteínas contráctilesMECSarcolemaRERMitocondriasDisfunción electromecánica del corazón (FIGURA 2)(EPIGRAFE)Figura 2. Papel de las ERO en el remodelado miocárdico. (PEGOTES)++isquemiamiopatíaDisfunción mecánicaAumento en la generación de EROActivación del NF-kBApoptosisNOSiFactores de crecimiento y moléculas de adhesiónCoronariopatíaRemodelado de la MECInsuficiencia cardíaca