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El CD38 humano es una glicoproteína tipo II de 45 kDa expresada en distintos linajes y en varios estadios de diferenciación. El reconocimiento de la molécula por anticuerpos monoclonales agonistas seleccionados es seguido de la emisión de señales de activación y proliferación, lo cual probablemente imita a las interacciones que se producen fisiológicamente con los ligandos naturales (uno de los cuales, el CD31, ha sido identificado recientemente). La descripción de estas características de un receptor de superficie que regula las interacciones entre células se vio enriquecida recientemente por el hallazgo de que el dominio extracelular de la proteína contiene un sitio catalítico capaz de convertir al NAD+ en nicotinamida y ADP-ribosa cíclica (actividad ciclasa) y simultáneamente convertir a la ADP-ribosa cíclica (ADPRc) en ADPR (actividad de hidrolasa). Por lo tanto, el CD38 es una ectoenzima con actividades catalíticas peculiares, que llevan a la síntesis de un producto involucrado en la regulación de las corrientes citoplasmáticas de Ca2+. Más aún, existen también informes de que la molécula tiene una organización homotípica y heterotípica lateral, y se ha descripto una forma de alto peso molecular de CD38 (p190) en células HL60 en las que se indujo la sobreexpresión de CD38 con ácido retinoico todo-trans. El interés en las inmunodeficiencias a células B arranca de los estudios funcionales sobre el síndrome de inmunodeficiencia ligada al cromosoma X (IDX), análogo en ratón de la agammaglobulinemia humana ligada al cromosoma X (ALX), ya que ambas patologías comparten defectos moleculares en la tirosin quinasa de Bruton (tqB) y un deterioro de la linfopoyesis B. La tqB de ratón es un componente integral de la vía de transducción de señales del CD38: la unión a CD38 no sólo induce fosforilación de la tqB sino que además dispara señales de proliferación y activación en las células B normales de ratón. En cambio, no se observa ninguno de estos efectos en las células B obtenidas de ratones con IDX, a pesar de que estos animales tienen niveles normales de CD38 en membrana. Intentando combinar las nociones sobre la biología del CD38 adquiridas en los últimos años y el modelo experimental de la ALX, nuestro objetivo fue eclarecer la participación del CD38 en esta inmunodeficiencia y, al mismo tiempo, obtener indicios sobre las funciones del CD38 en condiciones fisiológicas. Para ello se realizó un análisis estructural y funcional del CD38 en la ALX y en otras inmunodeficiencias. Para evitar el inconveniente que representan los bajos niveles de células B periféricas y la incapacidad de obtener, por razones éticas, grandes volúmenes de sangre en los niños afectados, se utilizaron ­7É3 células B de estos pacientes inmortalizadas por transformación con virus de Esptein-Barr. El CD38 de membrana no resultó significativamente distinto de los controles en términos de estructura, densidad de epitopes, actividad enzimática e internalización luego de la unión de anticuerpos monoclonales agonistas. La inmunoprecipitación a partir de extractos celulares de líneas de ALX y de líneas control permitió aislar no sólo la forma convencional de 45 kDa sino también la forma p190, previamente descripta en las céulas HL-60 inducidas con ácido retinoico todo-trans. Al mismo tiempo, se observó un aumento en la liberación de CD38 soluble a partir de las células de XLA. La inmunoprecipitación del medio de cultivo de estas células permitió aislar una proteína de aproximadamente 78 kDa (p78), la cual, como demostraron los experimentos de radiomarcación metabólica, es un producto de síntesis celular. La proteína soluble mantenía su reactividad también en la inmunotransferencia (Western blot). El mapeo peptídico con la proteasa V8 de S. aureus confirmó que la p78 es una forma de CD38, y el análisis enzimático demostró que esta forma soluble conserva las actividades de ADPR ciclasa y ADPRc hidrolasa. La siguiente cuestión a evaluar era el posible papel modulatorio que pudiera tener la liberación de la forma soluble p78. Se postuló que la interacción entre el CD38 de membrana y el CD31 podría activar la liberación de p78. La forma soluble se uniría luego a CD31 e inhibiría su contacto con el CD38 de membrana, produciendo entonces una retroalimentación negativa. Para comprobar esta hipótesis se realizó radiomarcación metabólica de células ALX y células control puestas en contacto con transfectantes murinas que expresaban CD31. En estas condiciones, las células ALX mostraron una liberación sostenida de p78, significativamente mayor que la obtenida cuando las mismas células fueron incubadas con transfectantes control. En las mismas condiciones, las líneas obtenidas por transformación a partir de células de individuos sanos no exhieron liberación al medio de ninguna proteína soluble. La inmunoprecipitación de los lisados celulares permitió confirmar la presencia de las formas de 45 kDa y 190 kDa tanto en células de ALX como en células control.En conjunto, estos datos sugieren que la forma p78 soluble del receptor CD38 podría ser no sólo un marcador de algunas inmunodeficiencias como la ALX, sino que también podría tener un papel patogenético adicional al competir con el CD38 de superficie por la unión al ligando CD31, inhibiendo de esta manera las interacciones entre estos 2 receptores en la médula ósea, con un posible efecto deletéreo sobre la linfopoyesis B.