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La mayor concentración de hierro en el tejido cerebral se ha considerado una de las principales causas de la generación de productos oxigenados reactivos capaces de lesionar moléculas biológicas, como lípidos, carbohidratos, proteínas y ácidos nucleicos. Se considera que el estrés oxidativo resultante de este aumento de los niveles de hierro, y posiblemente asociado, además, a defectos de los mecanismos de defensa antioxidantes, es uno de los procesos responsables de la muerte neuronal en las enfermedades degenerativas. No obstante, hasta el momento no ha podido establecerse si este incremento del estrés oxidativo causado por el hierro es un episodio casual o un proceso secundario que acelera la muerte neuronal ya iniciada mediante un mecanismo aún desconocido. La comprensión de esta cuestión esencial es crítica para dilucidar la patogenia del proceso neurodegenerativo. Para clarificar este aspecto es necesario responder a dos interrogantes fundamentales: cuál es el mecanismo responsable de la homeostasis celular del hierro en el tejido cerebral en circunstancias fisiológicas, y cuál es la causa del descenso anormal de las concentraciones de este mineral en algunas regiones cerebrales en condiciones fisiopatológicas (trastornos degenerativos).Se ha establecido que en la mayoría de las células del organismo la regulación y el transporte del hierro a nivel celular se realizan a través de dos proteínas: el receptor para la transferrina (RTf) y la ferritina (Ft). Mediante el control del nivel de expresión de estas proteínas, la célula es capaz de determinar la cantidad de hierro adquirida (proporcional al número de RTf de membrana) y secuestrada (proporcional al nivel citoplasmático de Ft). En la mayoría de los tipos celulares, la regulación coordinada de RTf y Ft por parte de los iones celulares de hierro se produce a nivel postranscripcional, y es mediado por las proteínas ligadoras de ácido ribonucleico (ARN) citoplasmático, denominadas «proteínas reguladoras del hierro» (PRIs). En las células cerebrales se ha demostrado la presencia del mismo sistema sofisticado de órganos extraneurales para la regulación de la concentración y disponibilidad del hierro. No obstante, según las evidencias disponibles es altamente probable que la expresión de RTf no sea el único factor que determina la captación de hierro por parte de las células cerebrales, ni la Ft el único transportador del mineral en el cerebro. Es probable que el mecanismo de control homeostático del hierro celular en el cerebro sea más complejo que el de los tejidos y células extracerebrales. Los hallazgos obtenidos en los últimos tres años sobre la existencia de RLf (receptor para la lactoferrina), MTf (melanotransferrina, p97), CP (ceruloplasmina) y TCD1 (transportador de cationes divalentes) en el cerebro, y su papel en el transporte cerebral del hierro, aportan evidencias firmes en respaldo de este punto de vista. De acuerdo con estas observaciones recientes, parecería apropiado considerar que existen varias proteínas, incluyendo Ft/RTf, Lf (lactoferrina), MTf, CP, TCD1, y posiblemente otros transportadores de hierro en la membrana de los diferentes tipos de células cerebrales o en el fluido extracelular, responsables de la homeostasis celular del mineral en el cerebro, aunque su distribución en los distintos tipos celulares y su importancia fisiológica pueden variar.Desde hace varios años se sabe de la existencia de RTf en células neuronales, oligodendrocitos y el endotelio capilar. Al igual que en otros tejidos extracerebrales, la endocitosis mediada por Ft/RTf parece ser el principal mecanismo de la captación de hierro en la mayoría de las células cerebrales, y el hierro unido a la Ft es la forma predominante del transporte de este mineral en el cerebro. Se ha sugerido la participación de un proceso mediado por el RTf presente en la superficie luminal en la endocitosis del hierro unido a la Ft a través de las células del endotelio capilar cerebral. Una vez dentro de las células, el hierro se separa de la Ft, presumiblemente mediante un mecanismo de acidificación desarrollado en el endosoma, y posteriormente sería transportado en forma libre, quizás como Fe2+, a través de la membrana abluminal del endotelio, hacia el fluido intersticial del cerebro. La mayor parte de la Ft, entonces, es reciclada nuevamente hacia la sangre y no cruza hacia el cerebro. Dentro del fluido intersticial cerebral, el hierro se une a cualquier Ft no saturada sintetizada en los plexos coroideos o en los oligodendrocitos, o transportada hacia el sistema del líquido cefalorraquídeo cerebral. Luego el hierro unido a la Ft se une al RTf, a la neurona o a otras células celulares y sufre endocitosis. Sin embargo, aún persisten numerosos interrogantes con respecto a este proceso. El mayor grado de incertidumbre tiene que ver con el papel de la Ft endógena cerebral en el transporte de hierro extracelular cerebral, y la forma de transporte del mineral (Fe2+) a través de la membrana abluminal del endotelio. Recientemente se demostró también la presencia de Lf/RLf, MTf y TCD1 en el cerebro, y se sugirió que tal vez tenga un papel en el transporte cerebral fisiológico de hierro. Si bien el mecanismo de la participación de Lf/RLf, MTf y TCD1 en el transporte cerebral de hierro no ha sido detallado por completo, en el caso de la vía Lf/RLf se ha sugerido que el RLf tiene un papel similar al del TRf en la superficie de las células endoteliales capilares y neuronas cerebrales, y que la función de la Lf en el transporte de hierro en el fluido intersticial cerebral es similar a la de la Tf. Por otra parte, aunque existe escasa información sobre el sistema de recaptación de hierro mediado por la MTf, se han propuesto algunas hipótesis. Según una de ellas, la MTf unida al GPI cumple la función conjunta de la Ft y el RTf, y la MTf soluble también se une al hierro, actuando como un mediador de su recaptación por parte de las células, a través de un sistema de receptores. Otra posibilidad digna de consideración es que la MTf soluble funciona como transportador de hierro en el fluido extracelular cerebral, cediendo el mineral a la MTf unida al GPI, que a su vez actuaría como receptor de membrana y mediador de la internalización de hierro en las células cerebrales. Por otra parte, el transporte de hierro mediado por el TCD1 sería un proceso activo y dependiente del H+. La superproducción de estas proteínas se ha vinculado al aumento de la concentración de hierro en los trastornos degenerativos como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA).El equilibrio intracelular de hierro no depende únicamente de la cantidad de mineral captada (determinada por la expresión de RTf, RLf, MTf y TCD1, según lo antedicho) y secuestrada (por la ferritina), sino también de la cantidad de hierro liberada por las células cerebrales. El mecanismo celular de la liberación del mineral a partir de las células aún no ha sido adecuadamente establecido. Actualmente, éste se considera uno de los principales interrogantes en relación con el metabolismo del hierro. Si bien durante las últimas décadas no se han realizado esfuerzos destacables para investigar este aspecto, recientemente se han efectuado algunos descubrimientos importantes. En este sentido, los estudios sobre la CP cerebral aportan una notable contribución. Se ha demostrado que la CP podría ser sintetizada y segregada por los astrocitos y por el epitelio de los plexos coroideos, y probablemente también por las neuronas cerebrales. Se considera que la CP es fundamental para el escape del hierro desde las células cerebrales hacia el fluido extracelular, y por ende desempeñaría un papel esencial en la homeostasis celular del hierro en el cerebro. También se ha sugerido que el hierro, probablemente en la forma de Fe2+, es presentado a la superficie de las células celulares, y posteriormente oxidado a Fe3+ y combinado por Ft en el fluido extracelular. La CP sería necesaria pra la conversión de Fe2+ a Fe3+. También se ha sugerido que la disminución o la ausencia de expresión de la CP induce una excesiva acumulación de hierro en las células cerebrales, como en el caso de la aceruloplasminemia y en diversas patologías neurodegenerativas en las que se han demostrado anomalías del metabolismo del hierro, ya que al mineral le resultaría imposible movilizarse desde las células cerebrales hacia el fluido extracelular cerebral y el líquido cefalorraquídeo para su excreción final.Indudablemente, los recientes estudios sobre RLf, MTf, CP y TCD1 han contribuido notablemente a la comprensión de los mecanismos fisiológicos que regulan la homeostasis celular de hierro en el cerebro. Recientes e importantes hallazgos también han aportado claves para la comprensión de las posibles causas de la excesiva deposición de hierro en algunas regiones cerebrales, que ayudarían a esclarecer la patogenia de múltiples enfermedades degenerativas. La disfunción o la disrupción de la expresión de cualquiera de estas proteínas o sistemas conduciría a un desequilibrio del hierro en el cerebro, y contribuiría al estrés oxidativo y a la muerte neuronal presentes en los trastornos degenerativos. No obstante, debe destacarse que el papel de Lf/RLf, MTf, CP y TCD1 en el transporte celular fisiológico del hierro y el vínculo causal postulado entre la disrupción de la expresión de estas proteínas y la acumulación del mineral en determinadas células cerebrales deben ser investigados en profundidad y confirmados, dado que el estudio de estas proteínas está en sus etapas iniciales. En primer lugar, para obtener un panorama completo de la localización cerebral de estas proteínas es preciso efectuar un análisis detallado de su distribución en diferentes tipos de células y regiones cerebrales, en sujetos normales. Además, se requieren mayores precisiones en cuanto a las funciones de estas proteínas en la ferrocinética intracerebral, la importancia fisiológica de cada proteína ligadora de hierro, la relación funcional entre estas proteínas y el sistema Tf/RTf en el transporte cerebral de hierro, y los mecanismos responsables de la captación y liberación del mineral por parte de los diferentes tipos celulares presentes en las mismas regiones cerebrales, o los mismos tipos de células localizadas en distintas áreas. Por otra parte, debe investigarse la eventual existencia de otras proteínas ligadoras de hierro en la superficie de las membranas celulares cerebrales, cuya función consistiría en transportar el hierro a través de la membrana celular, tal como se observa en múltiples tipos celulares extracerebrales. También deben extremarse los esfuerzos para investigar la forma de regulación de la expresión de estas proteínas en el cerebro en circunstancias fisiológicas. Por último, resulta esencial determinar el posible papel de la desregulación de la expresión de RTf y Ft en el desequilibrio cerebral del metabolismo del hierro, y en la patogenia de los trastornos degenerativos, dada su establecida importancia en la homeostasis del mineral en células de mamíferos. Si bien existe abundante información al respecto, los resultados relativos a las modificaciones de la concentración de RTf y Ft en pacientes con EP y EA son contradictorios. Los motivos de estas discrepancias no están claros, y requieren mayores investigaciones. Desde el punto de vista fisiológico, el aumento de las concentraciones cerebrales de hierro (inducido por la superproducción de RLf y MTf, la disminución de la expresión de CP, o cualquier otro factor) debería traducirse en elevados niveles de Ft y en una menor expresión de RTf en tejidos relevantes. Por ende, el hallazgo de niveles «normales» o reducidos de Ft y una densidad normal o aumentada de RTf en el cerebro de pacientes con EP y EA sugiere la presencia de un trastorno de la regulación de RTf y Ft, al menos en algunos de estos sujetos. Este fenómeno resultaría esencial para el desarrollo de una excesiva acumulación cerebral de hierro, además del posible papel del sistema Lf/RLf, la MTf, la TCD1 y la CP. Por otra parte, la regulación normal de RTf y Ft podría no estar alterada en aquellos pacientes con EP y EA que presentan una menor expresión de RTf y mayores niveles cerebrales de Ft. Estas hipótesis, no obstante, requieren mayor investigación.Unicamente la profunda comprensión de los aspectos mencionados en relación con los mecanismos fisiológicos involucrados en la homeostasis celular del hierro en el cerebro permitirá conocer las causas de la excesiva acumulación cerebral de este mineral en circunstancias fisiopatológicas para responder, así, al primer interrogante planteado: si el aumento de los niveles de hierro es un fenómeno temprano (causal) o tardío (secundario) en el desarrollo de los trastornos degenerativos.