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ResumenAntecedentes-Objetivos. Es bien conocido el riesgo de infección de la herida quirúrgica al que están expuestos los pacientes diabéticos luego de cirugías abdominales. La inyección preincisional intraparietal de antibióticos se utiliza en la profilaxis de infecciones quirúrgicas. Sin embargo no se sabe con certeza si los antibióticos inyectados localmente permanecen en la herida quirúrgica o si se absorben por vía sistémica.Pacientes y métodos. Se estudió la farmacodinamia de una inyección intraparietal de 2 g de ceftriaxona en 50 pacientes con diabetes tipo I y tipo II sometidos a una cirugía abdominal y se determinaron las concentraciones del antibiótico en el plasma, en el tejido de la herida y en el líquido proveniente de ella.Resultados. La inyección preincisional intraparietal de ceftriaxona se tradujo en altas concentraciones del antibiótico en el líquido proveniente de la herida. Las concentraciones plasmáticas más elevadas se alcanzaron a los 90 minutos (98.45, DE = 14.54 µg/ml). Las concentraciones plasmáticas a las 24 horas superaron las concentraciones inhibitorias mínimas de la mayoría de los microorganismos tanto grampositivos como gramnegativos con excepción de la Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter species y Streptococcus faecalis (10.35, DE = 4.10 µg/ml). No se registraron complicaciones generales en ninguno de los pacientes diabéticos.Conclusión. Nuestros resultados sugieren que la administración preincisional intraparietal de ceftriaxona para la profilaxis de las infecciones de las incisiones quirúrgicas en pacientes diabéticos, y en general en las personas con alto riesgo de infección de las heridas, resulta muy eficaz y reduce las complicaciones posoperatorias tanto como la morbilidad y la hospitalización de los pacientes.IntroducciónEs bien sabido que el factor de mayor importancia en la patogenia de la infección de las heridas es la presencia de bacterias en la incisión en el momento de la sutura.1-3 Los estudios recientes sobre prevención de infecciones posquirúrgicas de las heridas recomiendan el uso de antibióticos de manera profiláctica, en especial en los casos de pacientes diabéticos, en quienes el riesgo de contaminación es alto.4,5 Una dosis única de un antibiótico adecuado administrado por vía endovenosa con anterioridad a la cirugía (profilaxis preoperatoria) asegura altos niveles del fármaco en el momento del cierre de la herida quirúrgica y reduce su infección como también otras complicaciones sépticas.El concepto de inyección «preincisional-intraincisional» de antibióticos fue introducido por Taylor y sus colaboradores6 en 1982. Esta técnica logra altas concentraciones locales del antibiótico junto con niveles séricos adecuados.7 La infección de la herida depende de varios factores. Sin embargo, se ha reconocido que las infecciones posquirúrgicas en los pacientes diabéticos generalmente inmunocomprometidos son relativamente frecuentes.4,8,9 Luego de la introducción de la cuarta generación de cefalosporinas en la práctica clínica se ha incrementado la utilización de las cefalosporinas de tercera generación con fines profilácticos.10 Por ello el propósito del presente trabajo fue determinar en pacientes diabéticos los niveles reales de antibióticos en el plasma, los bordes de la herida quirúrgica y líquido proveniente de ella durante la operación y luego de 24 horas de haber finalizado. Además se compararon los valores obtenidos con los datos farmacodinámicos disponibles sobre inyecciones de ceftriaxona administradas por vía intravenosa (IV), intramuscular (IM) e intraparietal (IP) en voluntarios sanos.1,11,12,13 Por último, se evaluó la eficacia de la administración intraparietal en la profilaxis de las infecciones de las heridas.Desafortunadamente no existe ningún agente contra todos los microorganismos que pueden infectar las incisiones quirúrgicas. Sin embargo, se ha elegido la ceftriaxona debido a su conocida eficacia contra un amplio rango de agentes patógenos de las heridas en concentraciones que pueden lograrse a nivel local. Se llevó a cabo la medición simultánea de las concentraciones en el plasma, en los bordes de la herida quirúrgica y en el líquido proveniente de la herida en pacientes diabéticos (tipo I y II) que se sometían a una cirugía abdominal. Más aún, se realizó la comparación de las infecciones de la herida quirúrgica en los pacientes diabéticos que habían recibido ceftriaxona intraparietal con quienes no la habían recibido.Pacientes y métodosSe estudiaron 50 pacientes diabéticos (tipo I y II) sometidos a una intervención quirúrgica abdominal. Los diferentes tipos de operación fueron colecistectomía (12), vagotomía y piloroplastia (4), desobstrucción del intestino delgado (4), colectomía (18), apendicectomía (7), gastrectomía (3) e histerectomía (2).La edad de los pacientes osciló entre los 26 y los 77 años. Cada persona recibió una inyección local IP de ceftriaxona (2 g en 20 ml de solución fisiológica) 10 minutos antes del comienzo de la operación. La inyección se aplicó por vía subcutánea con una aguja 22 Fr (y frecuentemente por vía intramuscular en los pacientes diabéticos delgados) a lo largo de la línea propuesta para la incisión abdominal en un cuidadoso intento de lograr que la infiltración fuera uniforme a lo largo de toda la incisión. Las heridas tenían un promedio de 20 cm de largo de manera tal que en cada centímetro de inyectaba aproximadamente 1 ml de solución antibiótica. Al finalizar la operación se extrajeron muestras de tejido de 3 áreas diferentes de la herida. En todos los pacientes se colocaron tubos de polietileno delgados y perforados en el plano subcutáneo de las heridas y se conectaron a frascos vacíos para la recolección del líquido proveniente de la herida durante las 24 horas siguientes a la operación.Se tomaron muestras de sangre a los 30 minutos y a los 60, 90 y 120 minutos como también luego de 3, 4, 5, 6, 12 y 24 horas. La sangre se centrifugaba inmeditamente, se separaba el plasma que se almacenaba a -20°C hasta que se realizaba el análisis de cromatografía en fase líquida a alta presión.Métodos de laboratorioLas muestras de plasma y el líquido proveniente de la herida se tataban con etanol para provocar la precipitación de las proteínas (por medio del método descripto anteriormente). Los tejidos se homogeneizaban con agua y el producto de este procedimiento se centrifugaba. El sobrenadante se filtraba con un filtro Minisart con orificios tamaño 0.2 mm y el filtrado se inyectaba en el sistema de cromatografía.14 Para la cuantificación de ceftriaxona en los tejidos se utilizaron controles de ceftriaxona en agua.La fase inversa de la cromatografía en fase líquida se llevó a cabo mediante el empleo de una columna APEX ODS II SU con detección ultravioleta en los 273 nm. La fase móvil estaba representada por un sistema de soluciones que contenían acetonitrilo (39.4%), agua (55.2%), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (0.4%) y tampón de pH 7 (5%). El control interior utilizado fue el ácido ftálico. En las condiciones arriba mencionadas las señales de la ceftriaxona y del ácido ftálico aparecían en el cromatograma con un tiempo de retención de 5.11 y 7.12 segundos, respectivamente.El estudio fue aprobado por el Comité Universitario de Etica y se realizó de acuerdo con los parámetros éticos sentados en la declaración de Helsinki. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado con anterioridad a su inclusi" en el estudio.Análisis estadísticoLos datos se informan como valores promedio y un desvío estándar (DE) de la concentración de ceftriaxona en los líquidos y tejidos y se realizaron con un equipo de programas informáticos de estadística. ResultadosLuego de la inyección no se registraron complicaciones y tampoco se registró infección alguna en las heridas. Las concentraciones plasmáticas promedio se muestran en la Tabla 1 y en la Figura 1. Las concentraciones de ceftriaxona en el líquido de la herida y en el tejido de la herida se exhiben en la Tabla 2. Los resultados demostraron que la inyección preincisional de ceftriaxona proporciona niveles séricos deseables con una concentración plasmástica de 98.45, DE = 14.54µg/ml luego de 90 minutos y un valor de concentración plasmática promedio de 9.78, DE = 4.12µg/ml luego de 24 horas.Las concentraciones tisulares medidas al final de la operación resultaron mayores que las concentraciones plasmáticas. Estos altos niveles de ceftriaxona se mantenían durante el tiempo que duraba la intervención y continuaban más elevados que las concentraciones más altas de ceftriaxona en el plasma.DiscusiónLas infecciones de las heridas aún hoy constituyen una complicación con importantes consecuencias clínicas y económicas.15 La infección de las heridas depende de varios factores. Sin embargo, se sabe bien que la frecuencia de las infecciones posquirúrgicas en los pacientes diabéticos generalmente inmunocomprometidos es relativamente alta.4,8,9 El alto riesgo en los pacientes diabéticos sea debe a la glicosilación avanzada y a los productos bioquímicos presentes en los tejidos, que constituyen la base para la aparición y evolución de las complicaciones posoperatorias y de las infecciones, que se calculan entre el 4 y el 6% en pacientes con diferentes riesgos.8,9Moylan16 estimó que en los Estados Unidos se presentan entre el 7 y el 8% de las intervenciones mientras que Ponski17 reportó la infeccióde la herida quirúrgica en el 1% de loes casos, incluso luego de una colecistectomía laparoscópica. Luego de la cirugía del tracto gastrointestinal, la infección de la herida casi siempre se debe a microorganismos intestinales que se liberan y diseminan en la incisión durante la intervención quirúrgica.7 A partir del estudio de 1 000 operaciones de cirugía general, Davidson y sus colaboradores3 demostraron con claridad que el factor más importante en la patogenia de lanfección de las heridas era la presencia de bacterias en el momento de la sutura.EL objetivo de la profilaxis quirúrgica es asegurar que se logra la concentración tisular satisfactoria de una droga que posee un espectro de acción razonable contra los gérmenes esperados y que tal concentración se mantiene durante el período de potencial contaminación bacteriana de la herida, de manera tal que los microorganismos introducidos en ella durante la operación se destruyan inmediatamente. La imposibilidad de mantener niveles adecuados en el plasma y en los tejidos a lo largo del procedimiento quirúrgico aumenta la posibilidad de infección.18 Polk y López Mayor19 han puesto énfasis en que son los niveles en la herida los que aparentemente determinan la eficacia de las sustancias utilizadas en la profilaxis de las infecciones quirúrgicas, y que no ocurre lo mismo con los niveles sanguíneos o séricos. Tales niveles tisulares muy elevados solamente podrían obtenerse a través de las inyecciones perincisionales IP.Los antibióticos con fines profilácticos generalmente se administran sistémicamente con anterioridad a la intervención quirúrgica.15 En condiciones experimentales, los antibióticos han demostrado ser eficaces solamente cuando son administrados dentro de las 4 horas de la inoculación de bacterias en una herida.7 La concentración de un antibiótico apropiado en la herida misma constituye el factor crítico para la determinación de la eficacia de los agentes utilizados para la profilaxis de las infecciones quirúrgicas.20Hemos demostrado que si se administra una inyección preincisional IP de un antibiótico a lo largo de la operación se obtienen altas concentraciones que posiblemente eliminarían cualquier bacteria sensible que contaminara la herida (tabla 2). Los valores promedio de las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona (tabla 1) pueden compararse con los resultados de estudios anteriores cuando el antibiótico se administraba por vía IV o IM.11-13 Sin embargo, el hecho de que con esta técnica hayamos alcanzado buenas concentraciones plasmáticas de ceftriaxona significa que el antibiótico regresa a la herida también por la vía sistémica, y consideramos que contamos con una concentración más alta de la droga en la herida quirúrgica comparada con la alcanzada con la administración IV o con la IM. Más aún, el riesgo de infección en los pacientes diabéticos se encuentra aumentado debido a la pseudohipoxia hiperglucémica en el período perioperatorio con el agregado de la glucosilación y de los productos bioquímicos presentes en los tejidos que son la base para la aparición y avance de las complicaciones posoperatorias relativas a la herida.8,9,21Entre las 6 y las 12 horas, las concentraciones de droga libre superaban las concentraciones inhibitorias mínimas (tabla 1) para estafilococos y estreptococos (excluidos Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter species y Streptococus faecalis) y para microorganismos tales como Escherichia coli y algunas especies de Klebsiella, Proteus y Haemophilus.11 Las concentraciones séricas de ceftriaxona a las 24 horas (9.78, DE = 4.12 µg/ml) excedieron las concentraciones bactericidas mínimas de la mayoría de las especies de estreptococos, Haemophilus influenzae y de varias especies de Enterobacteriaceae, incluidas cepas productoras de beta lactamasa.11 Los resultados del presente estudio sugieren la aplicación de la inyección preincisional de ceftriaxona en los pacientes diabéticos, una categoría con alto riesgo de padecer infecciones posquirúrgicas de las heridas. Esta inyección podría protegerlos de las complicaciones sépticas que pueden aparecer inclusive en otras localizaciones. La inyección preincisional de ceftriaxona debería ser beneficiosa en dos sentidos. Los niveles muy elevados en la herida prevendrían las infecciones de las incisiones y los niveles séricos aceptables reducirán al mínimo las complicaciones sistémicas por 24 horas.En un estudio reciente de nuestro grupo se compara la inyección de ceftriaxona preincisional IP con la administración por vía IV en pacientes sanos y en personas diabéticas. Como era esperable, la administración IP de ceftriaxona produjo concentraciones más elevadas en el tejido de la pared abdominal que las obtenidas luego de la administración por vía IV. Ambos métodos proporcionaron niveles adecuados de antibiótico en el momento del cierre de la herida. La administración preincisional IP de ceftriaxona dio como resultado concentraciones muy elevadas de antibiótico en el líquido proveniente de la herida en comparación con la administración IV. Este hecho es también un factor crucial para la determinación de la eficacia de los agentes utilizados en la prevención de las infecciones de las heridas quirúrgicas.20Luego de 12 horas del comienzo de la operación, no se registraron diferencias entre las concentraciones plasmáticas obtenidas a través de las dos vías mencionadas. En este trabajo los pacientes que recibieron inyecciones preincisionales IP experimentaron menor cantidad de complicaciones locales y ninguna complicación séptica general. Por el contrario, los pacientes a quienes se medicó con 2 g de ceftriaxona por vía IV presentaron mayor cantidad de infecciones de la herida quirúrgica y, en algunos casos, estados sépticos generales graves (neumonía y colecciones purulentas intraabdominales). En realidad, en los pacientes con infecciones posoperatorias de la herida quirúrgica es conocido el alto riesgo de padecer complicaciones generales, como colecciones intraabdominales o en la herida misma, y neumonía.22 Más aún, tal importante diferencia se explicaría por las altas concentraciones de droga en el tejido de la herida en aquellos pacientes sometidos a una aplicación preincisional IP. No se evidenciaron complicaciones posquirúrgicas mortales en ninguno de los dos grupos, pero el grupo que recibió el antibiotico por vía IV presentó internaciones más prolongadas debido a las complicaciones de la herida y tasa de mortalidad más elevada. Los resultados de este estudio sugieren que luego de 6 a 12 horas las concentraciones de droga libre en ambas modalidades de administración superan las concentraciones inhibitorias mínimas para estafilococos y estreptococos (excepción hecha del Streptococus faecalis) y para agentes como Escherichia coli y variedades de Klebsiella, Proteus y Haemophilus.11,23 Más aún, las concentraciones séricas de ceftriaxona presentaron a las 24 horas luego de la operación (15.7 ± 7.5µg/ml en los pacientes que recibieron la aplicación IV y 12.4 ± 4.5µg/ml en aquellos con administración preincisional) estuvieron sobre las concentraciones bactericidas mínimas de la mayoría de las especies de estreptococos, Haemophilus influenza y varias enterobacterias incluídas cepas productoras de beta lactamasa.23 Por estas razones creemos firmemente que tanto la administración IV de ceftriaxona como la inyección preincisional IP protegen contra las complicaciones sépticas que tienen lugar #también en otras localizaciones.a administración de ceftriaxona con fines profilácticos por infiltración preincisional IP es un procedimineto sencillo, seguro y eficaz contra las infecciones de las heridas quirúrgicas tanto en los controles sanos como en pacientes expuestos a un alto riesgo de infecciones de la herida quirúrgica. Más aún, no requiere demasiado tiempo y permite alcanzar altos niveles tisulares de antiótico (mayores que los logrados con la administración IV) en el momento óptimo y niveles plasmáticos igualmente eficaces.Por último, desearía hacer hincapié en la filosofía de este estudio. La administración intraincisional intraparietal de ceftriaxona al comienzo de las operaciones puede reemplazarse también por una sustancia de un espectro antibiótico mayor que sirva para los agentes patógenos más comunes de las infecciones de las heridas quirúrgicas, de manera tal que disminuyan las complicaciones posquirúrgicas, la morbilidad y la hospitalización de los pacientes.Bibliografía1. Chalkiadakis EG, Gonianakis C, Tsatsakis A, Tsakalof A, Michalodimitrakis M. Preincisional single-dose ceftriaxone for the prophylaxis of surgical wound infection. Am J Surg 1995; 170: 353-355.2. Dixon JM, Armstrong CP, Duffy SW, Chetty U, Davies GC. 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