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Resumen Debido a que la utilización del interferón para entidades como la hepatitis C y el melanoma continúa en ascenso, cada vez se presta mayor atención a sus efectos colaterales psiquiátricos. Los efectos frecuentemente aparecen dentro de los primeros 3 meses de tratamiento y pueden ser la razón de su interrupción. La presencia de efectos secundarios psiquiátricos que incluyen síntomas de depresión, ansiedad y ocasionalmente ideación suicida oscila entre el 0 y el 70% de los casos a pesar de que se desconoce la razón exacta de su aparición. Si bien algunos trabajos han demostrado que las intervenciones farmacológicas son beneficiosas para reducir los síntomas psiquiátricos durante el transcurso del tratamiento con interferón, éstos han sido limitados. El presente informe presenta un resumen del estado actual del conocimiento sobre la prevalencia de los síntomas psiquiátricos secundarios que aparecen luego de un tratamiento con interferón, los mecanismos propuestos para tal aparición y las sugerencias acerca de las investigaciones necesarias sobre tratamiento y factores de riesgo.El interferón es una compleja familia de proteínas que inclye 3 subtipos diferentes, alfa, beta y gamma, que actúan como parte de los sistemas de defensa del organismo para combatir materiales extraños como microbios, antígenos, virus y tumores.1,2 El interferón como tal posee propiedades antivirales y antitumorales que permiten su utilización en el tratamiento de varias condiciones médicas. En la actualidad el uso del interferón alfa ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia de células HAIRY, del sarcoma de Kaposi en pacientes con sida, del melanoma cutáneo y de la hepatitis C.1 El interferón beta se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple3 y el interferón gamma se emplea en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica.4 Desafortunadamente, el uso del interferón se ha asociado con una serie de efectos colaterales durante el tratamiento (fatiga, depresión, ideación suicida) y luego de realizado (manía). El presente artículo presentará una síntesis del conocimiento actual sobre la prevalencia de los efectos colaterales psiquiátricos asociados con la terapia con interferón, los mecanismos propuestos para su aparición y las sugerencias acerca de cuáles son las investigaciones que es necesario emprender. Para un debate más profundo se recomienda que el lector se remita al trabajo de Trask, Esper, Riba y Redman.5Prevalencia de efectos colateralesLos efectos secundarios del tratamiento con interferón se dividen en dos categorías principales. Estas son las reacciones constitucionales a la iniciación de la terapia y las reacciones que siguen a la administración reiterada de dosis altas. Mientras las reacciones pseudogripales son transitorias y disminuyen con la administración reiterada luego de varias semanas de tratamiento, las personas pueden comenzar con dolencias como pérdida de la memoria, depresión, enlentecimiento cognitivo y disminución de las conductas dirigidas a una meta.6 En una siginificativa minoría de pacientes las administración de dosis altas de interferón de manera reiterada se asocia con confusión, letargo, deterioro del estado mental, manía y ocasionalemente suicidalidad. Se ha observado que la prevalencia de estos efectos colaterales oscila entre 0 y 70% según el estudio que se consulte.7-11 Un espectro tan amplio de los efectos secundarios psiquiátricos en los informes puede deberse a una serie de variaciones metodológicas entre las investigacioenes con respecto a la dosis de interferón, enfermedad y duración del tratamiento.7,8,12-14 Además, la presencia de fatiga se ha identificado como el efecto de tal vez mayor importancia relacionado con la reducción de la dosis de interferón.4 Para la mayoría de los pacientes la interrupción de la terapia con interferón da como resultado la remisión de los efectos secundarios en aproximadamente 2 a 3 semanas15 a pesar de que se han reportado síntomas que persisten hasta 3 años luego del tratamiento.16 En una pequeña minoría de pacientes la interrupción abrupta del interferón se ha asociado con la aparición de síntomas maníacos.17Debido a la posibilidad de aparición de síntomas secundarios psiquiátricos con el uso de interferón se considera que la aparición o los antecedentes de síntomas psiquiátricos configuran una contraindicación relativa para la prescripción de una terapia con interferón. Sin embargo Van Thiel y colaboradores 18 administraron tratamientos con interferón a pacientes que concomitantemente presentaban hepatitis C y síntomas psiquiátricos, y llegaron a la conclusión de que el trabajo en colaboración de psiquiatras y hepatólogos permitió que el 94% de los pacientes completara 6 meses de terapia con interferón. Más aún, la fatiga experimentada por los pacientes psiquiátricos fue idéntica a la sufrida por los pacientes sin patología psiquiátrica en cuanto a la fatiga en general y a la continuación del tratamiento con interferón debido a una exacerbación de los síntomas psiquiátricos.A pesar de que el inicio de los síntomas psiquiátricos se ha documentado en varias ocasiones, aún queda por dilucidar por qué los síntomas se desarrollan en primer término. Es posible que algunos factores de riesgo básicos conduzcan a la aparición de los efectos colaterales psiquiátricos (abuso de sustancias, enfermedad específica, edad). También resulta posible que un trastorno específico o que la dosis de interferón puedan ser los responsables de la aparición de los síntomas. El hecho de que los efectos colaterales psiquiátricos hayan sido identificados en una serie de enfermedades y mediciones como los pacientes de edades variadas o con antecedentes de abuso de sustancias sugiere que el mecanismo no se relaciona con características demográficas, conductuales, de la enfermedad, ni de la dosis. Por el contrario, es posible que la aparición de efectos colaterales psiquiátricos sea el resultado de la acción del interferón sobre mecanismos biológicos básicos.Mecanismos propuestos para los efectos colaterales psiquiátricosA pesar de que se desconoce el mecanismo específico responsable de la aparición de los efectos colaterales psiquiátricos durante el tratamiento con interferón y luego de finalizado, son varias las posibilidades que se han sugerido sobre la base de estudios en animales y de informes de casos aislados.19,20 Tales especulaciones han incluido cambios dopaminérgicos y opioides, depleción de serotonina, aumento de norepinefrina y efectos sobre la función tiroidea y sobre los niveles séricos de cortisol. Varios de estos mecanismos recuerdan el papel de los neurotransmisores en el inicio y mantenimiento de la depresión.21,22Se han postulado los cambios opioides y dopaminérgicos debido a la histórica relación de los opioides con la modulación del dolor, los sistemas de recompensa, el aprendizaje y la memoria y la modulación de las emociones. La relación del interferón con los opioides y con los efectos colaterales de la serie depresiva se basa en los hallazgos de que el interferón alfa provoca analgesia y catalepsia, y altera la abstinencia inducida por naloxona en ratas morfinodependientes.23,24 Además, los estudios de discriminación con anfetaminas26, han proporcionado evidencia de que el interferón podría actuar a través de un mecanismo asociado con los opioides como un agonista dopaminérgico central. En los pacientes que reciben interferón alfa, la administración de naltrexona induce, a nivel clínico, un alivio parcial o total de los efectos adversos que dependen de la neurotoxicidad (abarcan problemas físicos, cognitivos, ansiosos y del estado de ánimo) sobre la base de escalas de puntajes visuales análogos y evaluación clínica.11 Estos resultados proporcionan el sustento inicial de la posibilidad de que el interferón produzca efectos secundarios psiquiátricos a través de mecanismos opioides.De manera alternativa, el fundamento de los estudios de laboratorio sugiere que los efectos neurotóxicos del interferón podrían deberse a la acción de esta sustancia como antagonista dopaminérgico. La administración a corto plazo de interferón podría incrementar la dopamina y reducir la depresión, de manera similar a drogas como las anfetaminas y la L-dopa. Sin embargo, la administración a largo plazo podría tener un efecto opuesto que disminuya la actividad dopaminérgica central y que aumente los síntomas depresivos.12 Además, los reportes de temblor y rigidez, «síntomas extrapiramidales de depresión», en alrededor del 30% de los pacientes con cáncer que reciben durante largo tiempo altas dosis de interferón alfa27 y que permanecen luego de la interrupción del interferón,16,19,27 parecen corroborar que el interferón administrado durante períodos de tiempo prolongados actúa como un antagonsta dopaminérgico.La disminución de los niveles séricos de triptófano observada luego de la administración de interferón alfa ha llevado a varios investigadores a suponer que los niveles disminuidos de serotonina podrían ser los responsables de los efectos colaterales psiquiátricos (en especial de depresión) de la terapia con interferón.28 Este dato concuerda con la relación existente entre serotonina, triptófano y depresión. Si este fuera el caso entonces la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) reduciría los síntomas depresivos. Se dispone de evidencia proveniente de informes limitados de casos individuales que fueron tratados con ISRS luego de una terapia con interferón en los que se reportaron mejorías en la depresión tanto con fluoxetina29 como con paroxetina y clordimetildiazepan.30También se posee información de que el interferón alfa causaría aumento de la norepinefrina plasmática y disminución de los receptores linfocíticos beta 2 adrenérgicos.31 No obstante, esto solamente ha sido demostrado en voluntarios sanos sometidos a la prueba y no se ha estudiado en personas en tratamiento con interferón. Sin embargo, en un estudio sobre un caso en el que se utilizaron antidepresivos tricíclicos que tienen efectos tanto sobre la serotonina como sobre la norepinefrina, la depresión inducida por la terapia con interferón fue tratada de manera exitosa.19 Este hecho sugiere que habría una conexión con la norepinefrina. Desafortunadamente, dado el amplio mecanismo del tratamiento, hasta el momento permanece en un nivel especulativo.La administración de interferón alfa también ha sido reportada como asociada con disfunción tiroidea.32,33 Los síntomas de hipotiroidismo pueden confundirse con depresión y contribuir a la fatiga causada por el propio interferón. La etiología de la disfunción tiroidea asociada con la administración de interferón aún permanece sin esclarecer. Mientras que la terapia con interferón ha sido vinculada con el desarrollo de anticuerpos antitiroideos no todos los pacientes que desarrollan anticuerpos presentan síntomas de disfunción de la tiroides.34 Sin embargo, este hecho sugiere que los pacientes que reciben terapia con interferón en forma crónica deberían ser objeto de un seguimiento que permita la detección de los síntomas de disfunción tiroidea para posibilitar la terapia de reemplazo tiroideo cuando esté indicada. Además, los pacientes con hipotiroidismo preexistente podrían necesitar ajustes continuos en su terapia de reemplazo mientras reciban interferón.Finalmente los interferones pueden estimular el eje ACTH, cortisol y la administración de interferón puede provocar el aumento de los niveles séricos de cortisol.35 El efecto de la administración crónica de interferón sobre la función adrenal aún no ha sido evaluado. Mientras que recientemente se ha sugerido que existe una relación entre el cortisol y la depresión de manera tal que la administración de medicación antiglucocorticoidea a individuos con depresión mayor produce efectos antidepresivos,36 los autores notaron que los resultados deben ser interpretados con precaución. Por ello, hasta que se identifiquen la relación entre el cortisol y la depresión y más aún la relación entre cortisol e interferón, el modo en el que la elevación crónica del cortisol contribuye a los efectos secundarios psiquiátricos del interferón permanecerá en la oscuridad. Varias hipótesis se han formulado para dar cuenta de los efectos secundarios psiquiátricos de la terapia con interferón, en particular, la depresión. Aún se desconoce el mecanismo específico y esta situación torna dificultoso el diseño de estrategias para reducir los efectos secundarios.4 Sin embargo, la información sobre casos aislados sugiere la existencia de un número de medicaciones que podrían utilizarse efectivamente para la reducción de los síntomas colaterales psiquiátricos de la terapia con interferón. Tanto los antidepresivos tricíclicos, los ISRS, la naloxona y los agentes ansiolíticos han aportado algún beneficio en el tratamiento de los efectos colaterales psiquiátricos sin la necesidad de reducir la dosis de inetrferón.Limitaciones La bibliografía sobre los efectos secundarios psiquiátricos de la terapia con interferón ha proporcionado conocimiento acerca del tipo de problemas individuales que se pueden experimentar con este agente biológico. Sin embargo, vale la pena tener en cuenta las variadas limitaciones de la investigación en este campo. En primer lugar, éstas incluyen las diferencias en la definición operativa de depresión, los reducidos tamaños de las muestras, la identificación poco clara de la etiología de la neurotoxicidad y la dificultad en la identificación de los factores de riesgo para la aparición de los efectos adversos psiquiátricos. Con el objetivo de obtener información precisa y adecuada, debería investigarse las repuestas de la preguntas sobre prevalencia, inicio y mecanismos subyacentes de los efectos adversos psiquiátricos de la terapia con interferón de manera sistematizada. La consistencia en la definición de depresión, su separación de aspectos como fatiga y los ensayos clínicos de mayor magnitud en lugar de informes de casos aislados aportarían beneficios. Los estudios de medicación profiláctica previos a la administración de interferón y la evaluación de los cambios en los neurotransmisores ayudarán en el proceso hacia la identificación de los mecanismos como de las estrategias efectivas para el tratamiento y los factores de riesgo para la aparición de efectos secundarios. Finalmente, debería incluirse la repercusión potencial de un soporte social adecuado desde la familia y los profesionales y su repercusión debería ser evaluada en investigaciones futuras.ConclusionesDada la contundencia de los informes, es casi seguro que los sujetos tratados con interferón exerimentarán fatiga y posiblemente efectos adversos psiquiátricos como depresión y ansiedad. Para los médicos tratantes, ser capaces de identificar estos síntomas de manera precoz aumenta la oportunidad de realizar el tratamiento de los efectos adversos y de ayudar a los pacientes a completar la terapia con interferón. Resulta fundamental la realización de una evaluación detallada de las personas antes de iniciar el tratamiento con este compuesto. Además de los parámetros fisiológicos, la evaluación debería incluir mediciones psicológicas. Dado que la mayoría de los efectos adversos tienen lugar dentro de los 3 primeros meses del tratamiento,37 se recomienda que la evaluación se realice en ese momento a través de puntajes clínicamente relevantes que sean apropiados y con probada validación. El médico tratante podría utilizar los puntajes que se ubiquen por encima del valor límite como un indicador para llevar a cabo una evaluación, tratamiento o ambos con un psiquiatra o un psicólogo.El uso continuado del interferón para el tratamiento de la hepatitis, el melanoma y otras condiciones sugiere que la depresión y los efectos colaterales psiquiátricos serán aún un tema importante hasta que muchas de las actuales preguntas sean respondidas. En estos momentos se necesitan investigaciones que respondan la pregunta acerca de los mecanismos, la eficacia de los antidepresivos administrados de manera peeventiva para la reducción de los efectos secundarios psiquiátricos y la identificación de los factores de riesgo para la aparición de síntomas. Poco se conoce con respecto a las respuestas a cualquiera de estas preguntas y, mientras los informes sobre casos aislados hacen su aporte al conocimiento, se necesita un aval para la realización de estudios de mayor magnitud que permitirán la generalización y la mayor comprensión del interferón.Bibliografía1. Baron S, Tyring SK, Fleischmann, WR, Coppenhaver, DH, et al: The interferons: Mechanisms of action and clinical applications. JAMA 266: 1375-1383, 19912. Kirkwood JM, Ernstoff MS: Interferons--Clinical applications: Cutaneous melanoma, in DeVita, Jr. VT, Hellman, S, Rosenberg SA (eds): Biologic Therapy of Cancer. Philadelphia, PA, J. B. Lippincott, 1991, pp. 311-3333. 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