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ResumenEl cáncer de cuello de útero en sus etapas iniciales (estadios 1B y 2A de la clasificación de la FIGO) puede tratarse tanto con cirugía como con radioterapia. La radioterapia luego de la cirugía se administra en las pacientes con alto riesgo de recidivas pelvianas, pero las indicaciones para este uso aún son controvertidas.En las pacientes que presentan ganglios linfáticos positivos la radioterapia posquirúrgica reduce la recidiva pelviana pero no cuenta con repercusión en la sobrevida. Además, esta alternativa disminuye de manera similar la tasa de recurrencia en las pacientes con ganglios linfáticos negativos. El agregado de la quimioterapia a la radioterapia posquirúrgica mejora significativamente la sobrevida total y las perspectivas de sobrevida sin enfermedad en las pacientes con metástasis.Sin embargo, la radioterapia adyuvante aumenta tanto la toxicidad como el costo del tratamiento, por lo cual su empleo debe reducirse al mínimo. Es necesario definir los factores pronósticos previos al tratamiento -por ejemplo, el tamaño clínico del tumor- que pueden ser de ayuda para la elaboración del esquema terapéutico más apropiado para cada paciente.Las pacientes con tumores de tamaño superior a 4 cm pueden ser tratadas tanto con cirugía como con radioterapia. Para aquellas con tumores de mayor tamaño, los cuidados estándar indican, sin duda alguna, que el tratamiento de elección es la radioterapia combinada con quimioterapia con cisplatino. La radioterapia posquirúrgica debería reservarse para las pacientes con ganglios negativos con características histopatológicas de alto riesgo según la definición del Grupo de Ginecología y Oncología. Ellas tendrían que poder optar entre la terapia radiante y la quimioterapia complementaria.El objetivo debería ser evitar el uso de la terapia adyuvante mediante una adecuada selección inicial de las pacientes.IntroducciónEl tratamiento óptimo de las pacientes con cáncer cervical en etapas iniciales (estadios 1B y 2A dela FIGO) resulta todavía un tema controvertido. Las recomendaciones de los Institutos Nacionales de la Salud establecen que estas pacientes pueden recibir histerectomía radical o radioterapia pelviana con resultados equivalentes pero que debería evitarse el uso conjunto de ambas modalidades.1Generalmente se elige la cirugía para las pacientes más jóvenes, que resultan más adecuadas debido a las preocupaciones acerca de la función ovárica y sexual luego de la radioterapia. Sin embargo, entre el 15 y el 27% de las pacientes presentan compromiso pelviano y se encuentran expuestas a un riesgo mayor de padecer una recaída.2,3 Entre los factores de predicción de recidivas se incluyen los márgenes quirúrgicos positivos, el tamaño clínico del tumor, el compromiso ganglionar, el aspecto del núcleo, la profundidad de la invasión tumoral y extensión al parametrio.4,5,6,7El sitio en el que predominan las recidivas es la pelvis. Luego de la cirugía, las recaídas se verifican en el 42% de los casos en la pelvis, en sitios alejados en el 30% y exclusivamente en localizaciones alejadas en el 28%.8 La radioterapia adyuvante se ha utilizado en un esfuerzo para mejorar el control de la enfermedad a nivel pelviano y probablemente para incrementar la sobrevida.Este grupo de pacientes en riesgo de recidivas pelvianas que constituyen la base de un estudio llevado a cabo en el Royal Prince Alfred Hospital en Sydney, Australia. Los objetivos fueron registrar los resultados y la toxicidad de la radioterapia pelviana.Resumen del estudioSe realizó la revisión retrospectiva de los registros médicos de 81 pacientes con cáncer del cuello uterino en estadios 1B y 2A de la clasificación de la FIGO que habían recibido radioterapia posquirúrgica entre enero de 1986 y diciembre de 1993. El promedio de seguimiento fueron 6.1 años.Cincuenta y ocho pacientes (72%) presentaban neoplasias en estadio 1B y 23 (28%) en estadio 2A. El tamaño clínico del tumor se había documentado en 33 de las personas (41%) y el promedio fue 4 cm. Las indicaciones para la radioterapia estuvieron dadas por la presencia de compromiso ganglionar en 50 pacientes (61%), márgenes quirúrgicos pequeños (< 5 mm) en 12 mujeres (15%) y operaciones que no fueran una histeractomía radical en 9 (11%). En 10 pacientes (13%) las indicaciones no fueron claras.Veinte pacientes se sometieron a tratamiento con quimioterapia en esquemas tanto neoadyuvantes (5) como adyuvantes (15).La radioterapia externa se suministró en la región de la pelvis en dosis promedio de 50.4 Gray en 28 aplicaciones. Se utilizó una técnica de cuatro campos en 74 mujeres y una de 2 campos en otras 7. Ninguna paciente recibió braquiterapia.Se verificó toxicidad grado 1 o 2 en 38 pacientes (47%). Seis pacientes (7%) presentaron toxicidad de grado 3 y otras 6 de grado 4. La última incluyó fractura del cuello del fémur, obstrucción del intestino delgado, quistes linfáticos y formación de fístulas. Veinte pacientes sufrieron recaídas. En 5 de ellas la recaída estuvo localizada exclusivamente en la pelvis, en otras 5 tanto en la pelvis como en localizaciones alejadas y en 8 solamente en sitios distantes. No fue regitrada la ubicación de la recaída de 2 pacientes. Dieciocho mujeres murieron como consecuencia del cáncer cervical aproximadamente 6 meses después de la recidiva. La sobrevida a los 5 años sin recaídas alcanzó el 78% y la sobrevida total llegó al 80%. El análisis monovariado arrojó factores de predicción no significativos de la sobrevida total y de la sobrevida a 5 años sin recaídas.DiscusiónEsta serie conduce a preguntarse qué pacientes deberían recibir radioterapia adyuvante, qué beneficios pueden esperar y a qué costo.La indicación más frecuente de radioterapia posquirúrgica es la presencia de compromiso de los ganglios linfáticos pelvianos.9,10,11 En los centros en los que la linfadenectomía no se realiza de rutina la presencia de otros factores de riesgo (márgenes positivos, invasión profunda del estroma, grado 3) se utilizan como criterios para el tratamiento adyuvante.12 De manera similar, en las pacientes sin compromiso ganglionar se utiliza una combinación de factores adversos para determinar quienes recibirán tratamiento radiante luego de la cirugía. Entre los citados factores se encuentra el tamaño tumoral, la invasión linfática y vascular, la profundidad de la invasión del estroma y la escasa diferenciación.11,13 Sin embargo no existe consenso con respecto a las características exactas que requieren radioterapia adyuvante.La magnitud del beneficio será diferente según los factores de riesgo a los que cada individuo esté expuesto y deberán sopesarse con la toxicidad de la radioterapia adyuvante.Las series que han comparado retrospectivamente la cirugía como único tratamiento con la cirugía más radioterapia en las pacientes con compromiso ganglionar muestran una reducción de hasta la mitad en la recurrencia de la enfermedad a nivel pelviano.14,15,16 No obstante la tasa de recidiva total permanece invariable. Se ha registrado una mejoría de la sobrevida total.16Un estudio aleatorizado examinó el valor de la radioterapia adyuvante en pacientes con compromiso de los ganglios de la pelvis.17 Setenta y seis pacientes con cáncer en estadio 1B hasta 2B se distribuyeron al azar para cirugía sola, cirugía más radioterapia adyuvante o cirugía más quimioterapia adyuvante con carboplatino y bleomicina. Se incluyeron en el ensayo pacientes con compromiso ganglionar pelviano (n = 39) o invasión linfática o vascular (n = 37). No se constataron diferencias entre la sobrevida total o sin recidivas luego de un seguimiento promedio de 4.1 años (tabla 1). Las mujeres que recibieron radioterapia adyuvante presentaron menor número de racaídas pero este dato no alcanzó significación estadística. No obstante, éste fue un ensayo pequeño, con 10 pacientes que debieron ser excluidas inicialmente por violaciones al protocolo y 7 más que se perdieron durante el seguimiento. Además se incluyeron pacientes con cáncer en estadio 2B, que actualmente se considera inoperable, de modo que no pueden extraerse conclusiones firmes acerca del valor de la radioterapia adyuvante.La radioterapia adyuvante también se evaluó a través de un estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Centre.18 Las pacientes que se sumaron al trabajo presentaban metástasis ganglionares pelvianas (37%), tumores de 4 cm o de mayor tamaño (37%), invasión profunda del estroma, compromiso del parametrio, márgenes quirúrgicos positivos o histología no escamosa. La diferencia en este ensayo fue que la quimioterapia se administró en ambos brazos. En el brazo control las pacientes se sometían a una cirugía seguida por 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino o bleomicina. En el brazo a investigar la secuencia de tratamiento fue cirugía, 2 ciclos de quimioterapia, radioterapia pelviana y 2 ciclos más de quimioterapia. Entre ambos grupos no se evidenciaron diferencias significativas en la sobrevida con recaídas, en sobrevida total o en las modalidades de recurrencia. (tabla 2).Una vez más se trató de un estudio de reducidas dimensiones con poder insuficiente para detectar pequeñas diferencias. También aquí se verificaron 12 transgresiones mayores al protocolo. Además el retardo en el comienzo de la radioterapia puede haber dado como resultado un acelerado recambio de la población, que puede traducirse en la negación de cualquier beneficio de la radioterapia. De tal manera, el valor de la radioterapia adyuvante permanece como una pregunta sin respuesta.Sobre la base de datos retrospectivos, la radioterapia favorece la reducción de las recidivas pelvianas en las pacientes con compromiso de los ganglios de esa región, pero queda sin demostrarse cualquier beneficio relacionado con la sobrevida.En las pacientes sin compromiso ganglionar se ha llevado a cabo un ensayo de fase III conducido por el Grupo de Ginecología y Oncología (GGO).13 Todas las pacientes padecían un carcinoma de cuello uterino en estadio 1B y se sometiron a una histerectomía radical con linfadenectomía. Las pacientes seleccionadas presentaban una combinación de factores pronósticos adversos (tamaño clínico del tumor, profundidad de la invasión del estroma, invasión del espacio capilar linfático) con predicción de riesgo de recidiva del 31% a los 3 años. Las pacientes fueron distribuidas al azar para recibir raditerapia o ningún otro tipo de tratamiento.Doscientas setenta y siete mujeres se incluyeron en un plan de seguimiento durante un promedio de 5 años. El agregado de la radioterapia mejoró significativamente la tasa de ausencia de recidivas a los dos años, que del 79% pasó al 88% (tabla 3). Los datos no son aptos para un análisis de la sobrevida si bien el estudio preliminar muestra que el grupo que recibió radioterapia presentó 36% menos de mortalidad.A pesar de que el valor de la radioterapia adyuvante no ha sido definido completamente, los estudios contemporáneos han comenzado a hacer hincapié en la adición de quimioterapia a la radioterapia pelviana luego de una cirugía para las pacientes de alto riesgo. Un ensayo multicéntrico australiano convocó 71 pacientes con carcinoma de cuello de útero en estadio 1B y 2A con compromiso de los ganglios linfáticos pelvianos.19 Luego de la cirugía las mujeres fueron distribuidas al azar para recibir radioterapia pelviana solamente o 3 ciclos de quimioterapia (cisplatino, blomicina, vinblastina) seguidos de radioterapia. No se verificaron diferencias significativas en la sobrevida sin recaídas ni en la sobrevida total al cabo de 2.5 años de seguimiento. (Tabla 4) Sin embargo se trató de un estudio de reducido alcance. Además existe la posibilidad de que no hayan sido óptimas las drogas empleadas en la quimioterapia ni los esquemas utilizados.El trabajo aleatorizado mas reciente que analizó esta cuestión fue llevado a cabo por Peters y sus colaboradores.20 La población estudiada estaba compuesta por mujeres con carcinoma cervical en estadios 1B y 2A que se habían sometido a la histerectomía radical y a linfadenectomía pelviana y presentban ganglios linfáticos positivos, compromiso del parametrio o márgenes quirúrgicos positivos. Las pacientes se distribuyeron al azar para recibir radioterapia pelviana exclusivamente o la combinación de la misma con quimioterapia con cisplatino y 5-fluorouracilo.Se examinaron 268 mujeres de las cuales el 85% presentaba compromiso de lo ganglios pelvianos y el 94% padecía un carcinoma en estadio 1B. El grupo que recibió quimioterapia tuvo mejor sobrevida sin recaídas y mayor sobrevida total (tabla 5). Se comprobó la disminución de las recidivas pelvianas y a distancia.Los trabajos recientes en fase III en cáncer cervical avanzado dan sustento al uso de la quimioterapia y radioterapia más que a la radioterapia exclusiva.21,22Sin embargo, todos los tratamientos adyuvantes elevan los costos. En nuestro estudio se registró el 7% de toxicidad tardía grado 3 y 7% de toxicidad grado 4. Esta cifra varía ampliamente en otros informes institucionales y puede depender de la magnitud de la cirugía realizada y los parámetros de la radioterapia tales como dosis, fraccionamiento, volumen y preparación del área.9,10,12,23 Resulta probable que en los estudios retrospectivos tenga lugar un subregistro de la toxicidad.En el estudio del GGO, las pacientes que se habían sometido a terapia radiante de la pelvis presentaron mayor incidencia de toxicidad grave o con amenaza de muerte (7% vs. 2%). El agregado de quimioterapia incrementa la toxicidad aún más si bien los casos son en general agudos y reversibles.20 En el único ensayo aleatorizado que comparó cirugía con radioterapia en el tratamiento del cáncer cervical en estadios tempranos el 29% de las pacientes que recibían radioterapia posquirúrgica padecieron toxicidad tardía y requirieron intervenciones médicas o quirúrgicas 3. Esto ocurrió con mayor frecuencia que en las pacientes que solamente recibían una de las dos alternativas de tratamiento. El papel de la radioterapia posquirúrgica para el carcinoma del cuello del útero es aún un tema controvertido. Se dispone de datos tanto aleatorizados como retrospectivos que avalan su eficacia y la reducción de las tasa de recidivas. En ninguno de los estudios prospectivos se ha comprobado beneficio alguno en relación con la sobrevida. La combinación de quimioterapia adyuvante con radioterapia mejora la sobrevida que supera a la obtenida con el uso exclusivo de radioterapia en las pacientes con compromiso de los ganglios de la pelvis. La radioterapia pelviana adyuvante aumenta la toxicidad y los costos del tratamieto.En el futuro los objetivos deberían ser la evitación de la cirugía en las pacientes que tienen probabilidades de recibir radioterapia posquirúrgica debido al alto riesgo de recaídas. A pesar de que existen numerosos factores que son predictores de recidivas la mayoría son anatomopatológicos y por lo tanto requieren una pieza quirúrgica. Se ha propuesto la agrupación de las pacientes por medio de la combinación de variables anteriores al tratamiento (estadio, tamaño del tumor, grado, profundidad de la invasión del estroma cervical, índice de ADN) pero depende de la utilización de la resonancia magnética nuclear y de la citometría de flujo, métodos que no están disponibles en todos los centros.24El tamaño clínico del tumor es un parámetro que puede ser evaluado con facilidad prequirúrgicamente. A pesar de que el examen clínico del tumor es subjetivo, el uso de moldes vaginales proporciona una medición objetiva. Sin embargo el tamaño del tumor no se ha registrado sistemáticamente en todas las pacientes quizás porque su importancia no se había establecido con anterioridad.25 Existe un riesgo de compromiso ganglionar significativamente mayor cuando se trata de tumores de más de 4 cm.26 Estas pacientes deberían ser derivadas para recibir radioterapia o cirugía en primera instancia debido a la evolución y así evitar el aumento de la toxicidad asociado con la combinación de cirugía con radioterapia.3ConclusiónEs conveniente que todas las pacientes con cáncer de cuello del útero sean evaluadas conjuntamente por oncólogos especializados en ginecología y en medicina nuclear. Se aconseja el registro sistemático del tamaño clínico del tumor. Para tumores de más de 4 cm de tamaño se obtienen resultados equivalentes tanto con cirugía como con radioterapia. La radioterapia definitiva y la quimioterapia concomitante deberían incorporarse al plan de tratamiento de todos los carcinomas de mayor tamaño. La radioterapia implica la combinación de un tratamiento externo en la pelvis (50 Gray en 25 sesiones) seguidas de braquiterapia (30 Gray LDR o el equivalente en HDR). La quimioterapia se basa en la administración de cisplatino, pero aún no se ha definido cuál es el mejor esquema para su aplicación.La radioterapia posquirúrgica debe reservarse para las pacientes sin compromiso ganglionar con factores de alto riesgo según la definición del GGO. La radioterapia y la quimioterapia con cisplatino está indicada para aquellas mujeres con compromiso de los ganglios linfáticos pelvianos. Luego de la operación se administra radioterapia externa en la región pelviana (50 Gray en 25 sesiones). No se necesita braquiterapia. La paciente ubicada en pronación, los dispositivos abdominales y el contraste administrado por vía oral pueden colaborar en la reducción de la toxicidad a través de la disminución del volumen de intestino en el área del tratamiento.El objetivo debe ser evitar la radioterapia adyuvante por medio de la selección inicial apropiada de las pacientes.