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ResumenEl cáncer de pulmón es todavía la neoplasia que, con mayor frecuencia, es causa de muerte a nivel mundial. Tal situación refleja que el diagnóstico con los métodos habituales detecta los nuevos casos de este cáncer cuando ya presentan metástasis regionales o a distancia. Mientras avanza el tratamiento de la enfermedad con metástasis, son escasos los pacientes que curan. Con respecto a esta enfermedad, ha tenido prioridad descubrir nuevos y eficaces métodos para su detección precoz. Recientemente los investigadores de diferentes instituciones de Japón y de la Universidad Cornell de Nueva York elaboraron un informe acerca de la utilización de la tomografía computada helicoidal (TC), en el cual señalan que aún existe potencial para mejorar la detección del cáncer de pulmón periférico en las etapas iniciales con los sistemas de diagnóstico actuales. Desde los debates iniciales, la preocupación es la necesidad de detectar tempranamente las neoplasias centrales de la vía aérea. El grupo de especialistas ha trabajado en la confección de una estrategia para la detección precoz del cáncer de pulmón mediante la utilización de marcadores biológicos. Se observó que el marcador de mayor importancia es la molécula hnRNP A2/B1, que discrimina cuáles son los individuos que desarrollarán un tumor pulmonar sobre la base de los análisis inmunocitoquímicos de las células del epitelio bronquial obtenidas de muestras de esputo. Las muestras de esputo provinieron de un archivo que contenía los informes de la evolución clínica e histológica de los pacientes de la sección Johns Hopkins del ensayo sobre detección temprana del cáncer de pulmón patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI), que finalizó a principios de los años ochenta. De cada individuo que mostraba, por lo menos una atipia moderada, se guardaban las muestras de esputo solicitadas una vez al año. El seguimiento durante 8 años permitió una determinación confiable de quiénes iban a desarrollar una neoplasia pulmonar y quiénes no.La expresión desmedida del hnRNP A2/B1 se vio asociada significativamente con el desarrollo de cáncer de pulmón. Tal hallazgo ha sido corroborado por informes acerca de la utilidad de la detección precoz en varias cohortes prospectivas independientes. La experiencia obtenida de la búsqueda sistematizada en el diagnóstico celular de cáncer de cuello de útero proporciona un buen antecedente para el desarrollo de una herramienta de diagnóstico celular de cáncer de pulmón por rastreo sistematizado. Cuestiones como la optimización de la preparación celular, reproductilibilidad y precisión de los ensayos son tres elementos fundamentales para el éxito de una plataforma de detección del cáncer de pulmón. Los sistemas de búsqueda sistematizada de cáncer cervical aprobados por la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) han demostrado que las células malignas pueden detectarse por medio de exámenes de rutina. La herramienta que se está desarrollando para la detección del cáncer de pulmón también tendrá la capacidad de identificar, sin dejar lugar a dudas, células malignas en el esputo. Actualmente, se lleva a cabo un ensayo prospectivo que evalúa el diagnóstico célular y examina la utilidad del análisis inmunocitoquímico del esputo en pacientes en el estadio 1 de la enfermedad sometidos a resección pulmonar. Existe la posibilidad de que con este enfoque se encuentren casos en estadios más tempranos de neoplasia de pulmón que con la TC. Están en período de elaboración algunos estudios tendientes a evaluar el potencial beneficio complementario de combinar el enfoque de búsqueda sistematizada del cáncer de pulmón con los diagnósticos obtenidos por TC y los basados en las células presentes en el esputo.Introducción Las oportunidades para reducir la mortalidad causada por el cáncer de pulmón dependen principalmente de los avances en el campo de la detección temprana de la enfermedad.1,2 Mientras el debate acerca de este tema en los últimos diez años ha sido dominado por las preocupaciones acerca de la posibilidad de la radiología de tórax de representar un avance como herramienta de búsqueda sistematizada, no se evaluó de manera crítica un tema sustancialmente más importante: si la meta es reducir la mortalidad causada por el cáncer de pulmón, –cuál es el rendimiento real que se requiere de un instrumento de diagnóstico para alcanzar la disminución de la mortalidadEn los grupos dedicados a la detección precoz se ha advertido maduración en el entendimiento de la dinámica de la búsqueda sistematizada. Históricamente se ha analizado con minuciosidad el rendimiento de la prueba diagnóstica. La búsqueda sistematizada de las neoplasias de cuello de útero, mama y próstata ha alcanzado una experiencia considerable y evidencia una perspectiva más abarcativa. –Cuáles son los dispositivos empleados en el establecimiento de una prueba positiva –Cuál es el desarrollo óptimo y cuáles son los costos de la atención y sus consecuencias Además, –cómo se procede ante un caso positivo comprobado –Cuáles son las consecuencias del tratamiento definitivo en cuanto a los efectos colaterales mortales o que casi mortales Los efectos netos, no solamente de la prueba de búsqueda sistematizada sino también de las intervenciones derivadas que incluyen tanto las medidas diagnósticas como terapéuticas, determinan el éxito final de las pruebas de rastreo sistematizado. Para reflejar la citada situación resulta más adecuada la denominación proceso de búsqueda sistematizada. Con relación al cáncer de mama y de próstata se ha realizado un esfuerzo importante que condujo a la unificación de todos los mencionados aspectos de los cuidados que requiere la búsqueda sistematizada en cada una de las instituciones en las que se utiliza. Un aspecto fundamental de este proceso es el diálogo que se mantiene con el individuo que se somete a la evaluación de la enfermedad para explicarle las opciones, beneficios y confiabilidad de cada uno de los componentes de la búsqueda sistematizada. Una amplia experiencia confiere validez a la necesidad de informar y acompañar a los sujetos a través de todo este proceso.No obstante, la mejor comprensión del proceso de búsqueda sistematizada y la importancia relativa de las pruebas diagnósticas en el contexto del algoritmo de la búsqueda sitematizada, aún resulta de interés preguntar qué tipo de tecnología diagnóstica promete su aporte para lograr una mejor evolución en la búsqueda sistematizada del cáncer de pulmón. Una aproximación a la respuesta surge del análisis de los ensayos previos con búsqueda sistematizada. El ensayo aleatorizado a largo plazo (tasa de sobrevida a los 5 años) con radiología de tórax y citología del esputo patrocinado por el NCI constituyó alrededor del 30% de la cohorte de la Clínica Mayo.3 El resultado es predecible cuando se toma en consideración el rendimiento. Mediante la detección radiológica, dos tercios de los pacientes se diagnostican cuando ya padecen cáncer pulmonar regional avanzado. Con la estadificación histopatológica, solamente el 15% de las neoplasias detectadas con radiografías de tórax identificaba casos de tumores en estadio I verdaderamente localizados. El agregado de la citología convencional de esputo a los ensayos patrocinados por el NCI se relacionó con mejorías mínimas (solamente el 10% de aumento de la sensibilidad diagnóstica). Debido a que la mayoría de los casos detectados por radiografías de tórax correspondía a la etapa de metástasis regional o de diseminación a distancia, cualquier beneficio adicional reflejado en la sobrevida a largo plazo dependió del efecto terapéutico asociado con la terapia radiante o la quimioterapia más que de la cirugía. Sobre la base de la valiosa experiencia adquirida a través de los trabajos de investigación puede afirmarse que el cáncer de pulmón con metástasis raramente se cura independientemente del método diagnóstico empleado. La quimioterapia es fundamental para el tratamiento de las neoplasias de pulmón con metástasis, pero, desafortunadamente, los avances en este campo no se han asociado con el aumento de la sobrevida a largo plazo de la enfermedad.4 Estos hechos condicionan las características que debe reunir una herramienta diagnóstica para la búsqueda sistematizada del cáncer de pulmón que sea capaz de lograr una apreciable reducción de la mortalidad relacionada con esta patología. Dado que la enfermedad metastásica es en última instancia mortal, un método diagnóstico exitoso debe poseer la aptitud para detectar la neoplasia antes del momento de su diseminación en el promedio de los casos dagnosticados. Entonces, la meta es lograr el diagnóstico del cáncer de pulmón mientras aún está localizado.5Por esta razón tanto los últimos estudios japoneses como los del grupos de Cornell que documentan la detección sistematizada del cáncer de pulmón en estadio I en cohortes evaluadas con TC, han sido recibidos con gran optimismo.6,8 En la experiencia japonesa el tamaño promedio de la lesión primaria ubicada en la periferia del pulmón e identificada con una radiografía de tórax realizada durante la búsqueda sistematizada, fue de 3.0 cm.7 Luego de la introducción de la TC, el tamaño promedio de las lesiones periféricas detectadas pasó a ser de 16 mm. De acuerdo con lo cual, más del 90% de las lesiones identificadas con TC correspondía al estadio I. La frecuencia de casos de cáncer de pulmón detectado por medio de TC proveniente de la experiencia de Cornell fue de 85%.6 Esta situación ha mejorado la sensibilidad del método de identificación del cáncer de pulmón en estadio I con TC y si se convalida podría aportar importantes consecuencias para la evolución del cáncer de pulmón. –Puede darse crédito a los informes preliminares, es el primer interrogante. Afortunadamente, los resultados iniciales de la cohorte de Cornell son notablemente similares a los resultados más contundentes, pero independientes de la cohorte de Japón. Ambos grupos han logrado alrededor de un 80% de sobrevidas de 5 años sobre la base de la frecuente identificación de tumores primarios de pulmón de tamaño muy reducido.6,7 El desafío para este nuevo desarrollo es comprobar si las revisiones avezadas de los centros pioneros son válidas o si ese nivel de rendimiento puede alcanzarse en instituciones que carezcan de una experiencia tan amplia en la imagenología del tórax. A causa del reconocimiento de este escollo potencial los grupos japonés y neoyorquino trabajan en el diseño de un programa de informática que sirva para la asistencia computarizada del diagnóstico con el objetivo de transmitir estos excelentes resultados a otros centros. Los trabajos preliminares con las lecturas computarizadas japonesas han demostrado que el sistema puede señalar mayor cantidad de falsos positivos que de falsos negativos, de manera tal que es conveniente utilizarlo con el complemento de una segunda lectura realizada por facultativos. Se han realizado esfuerzos institucionales que intentan validar el extraordinario resultado obtenido con el rastreo sistematizado mediante TC. En esta instancia, debido al gran interés que genera este trascendente problema de la salud pública, varios ensayos incluirán la modalidad aleatorizada como también otro tipo de diseño y será muy importante evaluar aquello que se aprenda de este conjunto de estudios de convalidación.Durante muchos años se consideró que la TC no era suficientemente sensible para detectar nódulos pulmonares, pero para muchos nódulos no malignos este estudio no se consideraba de mayor utilidad. Una pregunta para muchos es –por qué se genera tanto entusiasmo en derredor de los rastreos sistematizados con TC en esta época.9 Durante algún tiempo los avances en los programas de informática han permitido la captura de imágenes de TC en una forma mucho más rápida. Como consecuencia de esto, el menor tiempo empleado en la toma de las imágenes ha logrado anular las distorsiones de la técnica provocados por los movimientos respiratorios que producían confusión en el momento de la reconstrucción de la imagen. Desde que las imágenes para un correcto estudio del tórax pueden obtenerse con una sola inspiración retenida, en aproximadamente 5 segundos, ya no existen problemas provocados por el movimiento. En esta situación la reconstrucción de la imagen para los distintos «cortes» del tórax tiene mayor valor de predicción, los detalles y la localización de un nódulo pulmonar son mucho más precisos. Actualmente se incorporan a los tomógrafos de nueva generación las ventajas del procesamiento acelerado de la imágenes. El resultado es que los tiempos de adquisición de la imagen son más rápidos y entonces puede captarse una cantidad mayor de imágenes sin necesidad de gran exposición a la radiación. La expectativa es que la detección confiable de los nódulos de 3 mm pueda hacerse habitual. Esto genera entusiasmo desde el punto de vista biológico debido a las consecuencias sobre la vascularización del tumor. Cuando un tumor alcanza un milímetro cúbico de tamaño la lesión tiene recursos limitados. Solamente puede crecer más si desarrolla el aporte sanguíneo que facilite la llegada de los nutrientes a través del nódulo. Desde la perspectiva de la progresión del tumor, una neoplasia no puede dar metástasis en lugares distantes hasta que desarrolla un sistema de abastecimiento de sangre. Con las TC que detectan tumores de 3 mm el intervalo entre la aptitud para desarrollar metástasis (1 milímetro) y la detección por TC se torna muy estrecho. Con las experiencias de Japón y Nueva York se han verificado casos de tumores primarios extremadamente pequeños que ya estaban diseminados como cáncer de pulmón en estadios III o IV. Para mejorar el límite entre los tumores curables verdaderamente localizados y la enfermedad metastásica mortal –existen herramientas adicionales cuya aplicación de rutina en la detección precoz podría resultar de utilidadPapel de los marcadores biológicos en el rastreo sistematizado del cáncer de pulmónEl otro enfoque diagnóstico que ha sido explorado en el rastreo sistemático del cáncer de pulmón incluye los diagnósticos basados en el esputo. Es de utilidad repasar su fundamento para considerar el diagnóstico basado en el esputo como potencialmente útil en la detección del cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón es una enfemedad que está causada principalmente por el bombardeo crónico del epitelio bronquial con los productos de la combustión del tabaco. Se ha documentado una gama de cambios morfológicos y moleculares en las células que entran en contacto con la columna de aire. Las investigaciones recientes nos recuerdan que este proceso frecuentemente precede en una década o más el desarrollo de una neoplasia pulmonar. El modo menos invasivo para obtener células que se ven inmersas en este proceso es mediante el examen de las células recuperadas del esputo. Aquí se pueden encontrar células exfoliadas del epitelio bronquial. Saccomanno y sus colaboradores utilizaron la apariencia citomorfológica de estas células en un intento de identificación de los individuos que desarrollarían una neoplasia pulmonar. Mientras este sistema funciona correctamente con las neoplasias escamosas, la sesibilidad para la detección de otros tipos de tumores es un problema mayor. Para aumentar la sensibilidad del análisis de las células provenientes de la descamación del epitelio bronquial algunos investigadores han evaluado la utilidad de los marcadores biológicos. El marcador que más se ha estudiado es la heterogénea ribonucleoproteína nuclear A2/B1. Al principio se consideró que el antígeno tendría un potencial de detección precoz en el rastreo sistematizado realizado en un archivo de muestras de esputo pertenecientes a sujetos de la cohorte del Johns Hopkins del ensayo sobredetección precoz patrocinado por el NCI.10 Como parte del estudio la mitad de los pacientes proporcionaron muestras de esputo al menos una vez al año y el grupo recibió un seguimiento de 8 años. Durante ese tiempo se declaró un considerable número de casos de manera que pudo determinarse la verdadera utilidad del análisis de los marcadores biológicos en las muestras de esputo tomadas una vez al año. Se tienen noticias de tres estudios que han investigado a fondo esta situación. En un informe preliminar de dos cohortes diferentes, este enfoque contó con una precisión del 74% para el cáncer primario de pulmón en una población fumadora de alto riesgo y el 80% de precisión en la detección de un segundo cáncer de pulmón en una cohorte previamente sometida a la resección quirúrgica de un tumor de células no pequeñas en estadio I.11 Otra experiencia con este enfoque inmunoquímico realizada por un grupo de Liverpool encontró una precisión del 89% en la detección del cáncer de pulmón con el análisis inmunocitoquímico de las células bronquiales epiteiales recuperadas del líquido de lavado bronquial.12 Otros investigadores han reportado exeriencias piloto favorables con K ras y marcadores de inestabilidad genética encontrados en el esputo13-18 El recurso conceptual de utilizar el diagnóstico basado en las muestras de esputo es que las células descamadas del epitelio bronquial constituyen la fuente más cercana del sitio en el que surge la enfermedad. La célula del epitelio bronquial que se transforma en la superficie bronquial, se expande por clones y evoluciona hasta convertirse en una neoplasia invasiva representa la meta de los diagnósticos celulares para la detección precoz del cáncer. Como se comentó anteriormente, se cree que este proceso se prolonga de manera que el estudio detallado y reiterado de las muestras de esputo de los individuos con alto riesgo de padecer cáncer de pulmón sería un modo teórico para contar con una ventana hacia los estadios más tempranos de la neoplasia. Debido a que la gran mayoría de las células que están en contacto con la vía aérea cuando mueren son catabolizadas dentro del pulmón, nosotros asdignamos importancia a las células descamadas del epitelio que se recuperan del esputo. Por ejemplo, las células exfoliadas epiteliales que revisten interés se encuentran como células vivas libres en contraste con las células bronquiales normales que siempre están estrechamente adheridas a sus vecinas.Suponemos que estas células exfoliadas proporcionan una ventana a la fase precoz de clonación del cáncer pulmonar. Mientras en su evolución el cáncer se limita al árbol traqueobronquial se trata de un tiempo crítico para la detección del cáncer de pulmón con marcadores biológicos a través del estudio del esputo. Desde una perspectiva terapéutica éste sería un tiempo favorable para detectar el cáncer y ya no sería probable la enfermedad con metástasis a distancia. Si puede localizarse la lesión, ésta es pasible de ser eliminada con estrategias experimentales como la terapia fotodinámica con láser. Desafortunadamente, resulta evidente que los cambios moleculares de una neoplasia de pulmón avanzada pueden expresarse en diversas áreas a través del órgano.16, 17 Un área de investigación sobre este tema es la administración de fármacos en aerosol. Hemos propuesto el presente abordaje por múltiples razones farmacológicaas y no solamente porque se aproxima a la distribución de los carcinógenos provenientes del humo del cigarrillo.18 Con la aplicación habitual de la TC o del estudio del esputo en poblaciones de alto riesgo el caso típico de tumores detectados probablemente tenga menor carga tumoral que los casos hasta hoy detectados mediante la radiografía de tórax. Por esta razón evaluaremos los beneficios aportados por la drogas en aerosol administradas tanto para el tratamiento de los tumores pulmonares de pequeño tamaño como para la prevención. Se han publicado los informes preliminares con análogos esteroides en aerosol en un modelo animal de cáncer pulmonar19 y sus resultados son comparables con los obtenidos con los retinoides en aerosol. Estos datos serán presentados este año en el encuentro organizado por la American Association of Cancer Research.20 La clave es la validación de la tecnología diagnóstica para la identificación de los tumores de pulmón localizados. Si esto puede realizarse, una importante cantidad de estrategias novedosas surgirán para el control de la enfermedad localizada. En otras neoplasias, donde es posible la detección de la enfermedad primaria, el tratamiento clínico del tumor primario arroja mejores resultados que en caso de cáncer de pulmón. La meta entonces es mejorar la detección precoz todo lo posible, especialmente si la intervención terapéutica puede suministrarse con economía y con un alto índice terapéutico. Las perspectivas para mejorar la evolución del cáncer de pulmón se tiñen de una variedad de nuevas y prometedoras oportunidades. El apoyo y la participación de una informada comunidad de investigadores puede acelerar en gran medida el proceso de determinación de la utilidad de estas nuevas opciones para combatir esta enfermedad que causa tantas muertes.Bibliografía 1. Bailar JC. Early lung cancer cooperative study group: Early lung cancer detection. Summary and conclusion. Am Rev Respir Dis 130:565, 1984.2. Mulshine JL, Tockman MS, Smart C: Considerations in the Development of Lung Cancer Screening Tools. J Natl Cancer Inst 81:900-906, 1989.3. Tockman MS, Levin ML, Frost JK, Ball WC Jr, Stitik FP, Marsh BR. Screening and detection of lung cancer, in Aisner J (ed): Lung Cancer, New York, Churchill Livingstone, 1985, pp 25-40. 4. Chute JP, Venzon DJ, Hankins L et al. 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