Artículo completo
ResumenLa esquizofrenia es una enfermedad psicótica crónica que tiene una considerable heterogeneidad en su presentación clínica y pronóstico. El estudio de las diferencias de género en la esquizofrenia ha adquirido relevancia en estas dos últimas décadas. Estudios recientes han cuestionado la idea clásica de que la incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mostraban diferencias entre hombres y mujeres. Respecto del inicio de la enfermedad, la mayoría de los estudios encuentran que es más temprano en los hombres. Además, la mayoría de los trabajos sugieren que las mujeres presentan un mejor funcionamiento premórbido y, especialmente en seguimientos a corto plazo, un curso más favorable. Aunque los estudios sobre diferencias clínicas de género muestran resultados heterogéneos, la diferencia más replicada es la existencia de una mayor gravedad de los síntomas negativos en hombres. Los trabajos sobre la respuesta al tratamiento, tanto farmacológico como psicosocial, también indican diferencias entre mujeres y hombres. Mientras que los estudios neuropsicológicos no son concluyentes al respecto, los de neuroimagen parecen apuntar a la existencia de diferencias tanto de morfología como de función cerebral. La mayoría de los estudios que han examinado la relación entre riesgo familiar de la enfermedad y género han encontrado un mayor riesgo en familiares de mujeres que de hombres con esquizofrenia. La relación entre género e incidencia de complicaciones obstétricas, así como entre género y exposición al virus influenza durante el segundo trimestre de gestación, son temas controvertidos. En un trabajo realizado por nuestro equipo en Barcelona, estudiamos las diferencias de género clínicas y de funcionamiento social en una muestra de 239 pacientes ambulatorios con esquizofrenia, y hallamos que las mujeres tenían un mejor funcionamiento social a pesar de no existir diferencias sintomatológicas significativas entre los dos sexos.El estudio de las diferencias de género tiene un interés tanto teórico (ayudar a profundizar en la comprensión de la enfermedad) como práctico (mejorar los abordajes terapéuticos).1. Diferencias de género en la esquizofrenia. Una revisión de la literaturaLa esquizofrenia, prototipo de las psicosis, es una enfermedad mental grave que afecta a alrededor del 1% de la población general. Tiene un inicio, habitualmente, en la adolescencia o la juventud y se caracteriza por una alteración del juicio de la realidad con déficit cognitivos, alteraciones del pensamiento, alteraciones sensoperceptivas y una afectividad aplanada o inapropiada. Durante la evolución de este trastorno se produce, en mayor o menor grado, un deterioro del funcionamiento social y familiar. Tanto la práctica clínica como la investigación revelan que la esquizofrenia tiene una considerable heterogeneidad en su presentación clínica y pronóstico, por lo que podrían tratarse, en realidad, de un grupo de enfermedades. Las diferencias de género en la esquizofrenia fueron ya señaladas por Kraepelin;1 sin embargo, no ha sido sino hasta estas dos últimas décadas que el estudio del género ha tenido una importancia relevante en las investigaciones llevadas a cabo sobre la enfermedad. Actualmente, los estudios que de forma específica se centran en identificar el papel del género en la etiología y el curso de la esquizofrenia son cada vez más numerosos. A continuación, se revisarán, de una forma resumida, los datos más importantes que actualmente se conocen sobre las diferencias de género en la esquizofrenia.2 1.1. Incidencia y prevalenciaHistóricamente se aceptaba que la incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mostraba diferencias entre hombres y mujeres3,4 Estudios más recientes, sin embargo, sugieren que existen diferencias de género en el riesgo de padecer la enfermedad. Dos eensayos con muestras comunitarias que estudiaron la incidencia de esquizofrenia teniendo en cuenta la variable género son el de Sartorius et al.,5 que encontraron una ratio hombre/mujer que oscilaba entre 1.22 y 1.8 y el de Iacono y Beiser6 que hallaron una ratio de 2.65 a 3.47. Castle et al.,7 en su estudio sobre registro de casos, utilizando criterios DSM-III-R, hallaron una ratio de 1.34. Otro estudio sobre registro de casos,8 sin embargo, no encontró diferencias en la incidencia de esquizofrenia entre hombres y mujeres. En un estudio realizado en una muestra hospitalaria,9 la ratio hombre/mujer resultó ser de 1.36 (no significativo). Waddington y Youssef10 encontraron evidencias de una disminución del riesgo de esquizofrenia en una zona rural de Irlanda a lo largo de 50 años; la disminución parecía ocurrir de forma más prominente en mujeres (-56%) que en hombres (-19%). Los estudios de prevalencia hallan, en general, una menor ratio hombre/mujer que los de incidencia. En un estudio realizado sobre población general con criterios DSM-III-R, no se encontraron diferencias de género significativas en la prevalencia durante un año (ratio hombre/mujer de 1.2).11 Un estudio sobre muestra hospitalaria halló una ratio mayor (1.5).12 En un estudio epidemiológico familiar realizado en Irlanda por Kendler y Walsh, el Roscommon Family Study,13 los resultados mostraron una mayor prevalencia durante la vida en hombres que en mujeres.1.2. Edad de inicioLa diferencia en la edad de inicio (hombres 18-25 años; mujeres 25-35) es el hallazgo más replicado en los estudios sobre diferencias de género en la esquizofrenia.14-18 Este hallazgo ha sido replicado en diversas culturas5 y utilizando diversos sistemas diagnósticos. Además las mujeres, a diferencia de los hombres, presentan otro pico de inicio de la enfermedad a partir de los 40 años.7 Estudios realizados más recientemente sugieren que las diferencias en edad de inicio aparecen solamente en los casos con un trastorno esquizofrénico no familiar, pero no en los casos de esquizofrenia familiar.19-211.3. Funcionamiento premórbidoLa mayoría de los trabajos que han utilizado la variable género al estudiar el funcionamiento premórbido han encontrado déficit más severos en hombres que en mujeres.22-25 La escala Premorbid Adjustement Scale (PAS)26 fue utilizada por Childers y Harding27 en una muestra de pacientes crónicos, y por Larsen et al.28 en enfermos con un primer episodio de esquizofrenia, para medir las diferencias de género en funcionamiento premórbido. Los resultados mostraron un mejor ajuste premórbido en mujeres y además se halló una asociación entre peor ajuste premórbido, inicio insidioso y síntomas negativos. 1.4. Curso de la enfermedadAngermeyer et al.29 realizaron una revisión de las publicaciones que estudiaban los efectos del género en el curso de la esquizofrenia utilizando medidas específicas, tanto clínicas (días de ingreso, número de recaídas, síntomas durante el seguimiento) como sociales (adaptación global social, situación laboral). La mitad de los estudios revisados mostraba un efecto del género significativo y, en casi todos, las mujeres tenían un mejor pronóstico que los hombres. La existencia de un mejor pronóstico a corto plazo es un dato bien contrastado.23,30-33 Las diferencias encontradas en el curso de la enfermedad, sin embargo, parecen atenuarse con el tiempo, ya que no se ha hallado un mejor pronóstico en las mujeres con esquizofrenia en estudios de seguimiento a largo plazo (más de diez años).29,34,351.5. SintomatologíaLos primeros estudios que examinaban las diferencias de género en la sintomatología de la esquizofrenia sugerían diferencias entre hombres y mujeres.36,37 Las diferencias más frecuentemente descriptas eran que las mujeres presentaban más síntomas afectivos y menos síntomas negativos. Por otro lado, los hombres presentaban mayor comorbilidad en abuso de substancias, conductas antisociales y riesgo de suicidio. Algunos de estos estudios adolecían de importantes problemas metodológicos. Uno de los más importantes era el de la variabilidad en los criterios diagnósticos utilizados. Los resultados de estudios más recientes que examinan las diferencias clínicas dan resultados más contradictorios. Mientras que algunos25,38 encuentran mayor gravedad en síntomas negativos en hombres, otros no encuentran diferencias.39,40 Andia et al.41 hallaron un mayor porcentaje de mujeres con el diagnóstico de esquizofrenia paranoide. Lindamer et al.42 investigaron las diferencias clínicas de género en una muestra de enfermos de más de 45 años. Entre los resultados del estudio destacaba la existencia de mayor severidad en síntomas positivos en mujeres, y que la edad de inicio se correlacionaba inversamente con la gravedad de los síntomas negativos en mujeres, pero no en hombres. 1.6. Respuesta al tratamientoEl mejor curso de la enfermedad en mujeres podría ser explicado, en parte, por las diferencias en la respuesta al tratamiento. Los estudios realizados sugieren que existen efectos diferenciales sexuales en variables farmacocinéticas de los neurolépticos como absorción, biodisponibilidad, distribución y metabolismo hepático43,44 y que la mujeres alcanzan niveles superiores de fármaco en sangre.45 También se han demostrado niveles más altos de prolactina y ácido homovanílico en sangre en mujeres que en hombres, en tratamiento neuroléptico.45,17 La mayor elevación de la prolactina en mujeres sugiere una más alta sensibilidad al bloqueo del receptor de la dopamina por los neurolépticos, posiblemente debida al efecto antidopaminérgico de los estrógenos.46 La mayor parte de los estudios realizados sobre diferencias de respuesta al tratamiento han sido realizados con los antipsicóticos típicos o de primera generación, y sugieren que las mujeres jóvenes requieren dosis más bajas de medicación que los hombres,43,17 mientras que las mujeres posmenopáusicas requieren dosis más elevadas que los hombres.47 Una de las posibles explicaciones de estas diferencias son los cambios en los niveles de estrógenos.48 Además, numerosos estudios encuentran que las mujeres muestran una respuesta más rápida y con un índice de respuesta más elevado (47, 29, 17, 39, 49). Se han realizado pocos estudios con los antipsicóticos atípicos, pero parece que las diferencias de género son menos relevantes. Algunos estudios sugerían que las mujeres respondían peor a la clozapina que los hombres.50,51 Pero estos estudios eran en pacientes refractarios. Perry no encontró diferencias con clozapina.52 Los efectos secundarios también parecen manifestarse con diferente frecuencia en hombres y mujeres. Las mujeres parecen tener más riesgo de agranulocitosis por clozapina,53 experimentan más efectos extrapiramidales54 y las posmenopáusicas presentan una mayor prevalencia de discinesia tardía.55 Las diferencias en la respuesta al tratamiento pueden ser debidas a otros factores no propiamente farmacológicos que es necesario tener en cuenta. El tabaco puede aumentar los niveles de antipsicóticos en plasma. Goff56 encontró que los hombres esquizofrénicos fumaban más (85%) que las mujeres esquizofrénicas (47%) y que los pacientes de ambos sexos que fumaban recibían dosis más altas de antipsicóticos. Salokangas57 encontró que las dosis diarias de antipsicóticos aumentaban con la edad en pacientes fumadores, pero disminuían en no fumadores, sin efecto del sexo en las dosis.El cumplimiento farmacológico es otro factor que puede influir en las diferencias halladas. Diversos estudios encuentran que los hombres son menos cumplidores.58,59 Otros no encuentran diferencias.60 Todos estos datos inducen a pensar que las dosis de neurolépticos que se utilizan habitualmente, y que se basan en estudios realizados en pacientes masculinos, pueden ser demasiado elevadas para las mujeres con esquizofrenia y así conllevar más efectos secundarios y toxicidad en pacientes femeninas.61 Se han realizado pocos estudios que analicen las diferencias de género en la respuesta a tratamientos psicosociales. Los resultados de los estudios de Haas et al.62 y Davis et al.63 sugieren una mejor respuesta de las mujeres y sus familias a tratamientos psicosociales familiares. Los hombres, por el contrario, parecen obtener un mejor rendimiento al entrenamiento en habilidades sociales que las mujeres.64,65 Hien66 también encontró que las mujeres y los hombres responden de forma diferente a las diversas opciones de psicoterapia. Estos resultados, aunque preliminares, sugieren que el tratamiento psicosocial de la esquizofrenia también debe tener en cuenta la variable género.671.7. Funciones neuropsicológicasLa existencia de diferencias de género en las funciones neuropsicológicas de pacientes con esquizofrenia es controvertida. Las investigaciones que se ocupan de estudiar, de forma específica, las posibles diferencias son muy recientes y muestran gran variabilidad en sus resultados. Varios estudios han indicado que los enfermos varones parecen tener más alteraciones que las enfermas en atención sostenida, lenguaje, funciones ejecutivas e inteligencia.68-70 Sin embargo, otros estudios no han encontrado diferencias de género significativas en las funciones cognitivas entre enfermos,39,71-73 y otros han hallado mayores déficit en mujeres esquizofrénicas.74,751.8. NeuroimagenLas técnicas de neuroimagen cerebral han sido utilizadas para estudiar, de forma específica, las diferencias de género, estructurales y funcionales, en enfermos con esquizofrenia. Los resultados obtenidos son variables y controvertidos. Varios estudios con resonancia magnética (RM) han sugerido que el aumento del tamaño ventricular hallado en los enfermos esquizófrénicos es más predominante en los enfermos varones76,77 Otros estudios, menos numerosos, han encontrado resultados contrarios: las mujeres con esquizofrenia tenían un aumento del tamaño ventricular comparadas con las mujeres sanas, mientras que en los enfermos varones no se encontraban diferencias significativas en comparación con los hombres sanos.78 Otro hallazgo frecuente es la existencia de un mayor número de anomalías estructurales en enfermos varones;79,77 las más frecuentemente descriptas son las localizadas en el cuerpo calloso.80 También se han analizado las alteraciones del lóbulo temporal en función del género. Los estudios muestran resultados heterogéneos. Mientras algunos81,82 hallaron una disminución en el volumen total del lóbulo temporal izquierdo en hombres con esquizofrenia, pero no en mujeres con esquizofrenia, otros, sin embargo, no encontraron diferencias.83 Por lo que respecta a estudios de neuroimagen funcionales, se han realizado pocos trabajos que investiguen las diferencias de género en enfermos esquizofrénicos. Gur y Gur84 encontraron que las mujeres esquizofrénicas mostraban muy pocos cambios en el flujo sanguíneo cerebral al pasar del estado de reposo al de realización de tareas verbales y espaciales. Los hombres con esquizofrenia y los controles (hombres y mujeres), por el contrario, mostraban un mayor incremento en las mismas condiciones. A pesar de la heterogeneidad de los resultados, se podría concluir que, cuando se encuentran diferencias de género, los hallazgos más frecuentes muestran una mayor divergencia neuroanatómica de los hombres esquizofrénicos que de las mujeres esquizofrénicas, con respecto a los controles. Las anomalías, además, aparecen lateralizadas en el hemisferio izquierdo.851.9. Riesgo familiarLa mayoría de los estudios que han examinado, de forma específica y utilizando criterios DSM-III, el riesgo familiar de esquizofrenia según el género han hallado un riesgo familiar significativamente más elevado para la esquizofrenia en mujeres que en hombres esquizofrénicos.86-88 Resultados discordantes, sin embargo, han sido hallados por Kendler y Walsh.13 Algunos de los autores citados han estudiado también la posible asociación entre edad de inicio, riesgo familiar y género. Los resultados de Pulver et al.89 mostraron que los familiares de varones esquizofrénicos con una edad de inicio menor de 17 años tenían un riesgo significativamente mayor de esquizofrenia, comparados con los familiares de los enfermos con una edad de inicio igual o mayor de 17 años. No encontraron, sin embargo, asociación entre edad de inicio de esquizofrenia y riesgo familiar en mujeres esquizofrénicas. Otros estudios90,88 por el contrario, no encontraron interacción entre edad de inicio, riesgo familiar y género. En estudios más recientes, Goldstein et al.91 hallaron que los familiares de hombres probandos tenían más riesgo de presentar afecto aplanado (sin ningún diagnóstico psiquiátrico) que los familiares de mujeres probandos, y sugirieron que los genes de la esquizofrenia podían ser expresados de forma diferente en familiares de hombres y mujeres esquizofrénicos.1.10. Historia obstétricaLos estudios citados en el apartado anterior apuntan a que los hombres presentan con más frecuencia que las mujeres una forma de esquizofrenia esporádica o no familiar. Es interesante analizar si existen además diferencias de género en la incidencia de complicaciones obstétricas. Los resultados obtenidos son poco claros. Algunos estudios han hallado más complicaciones obstétricas en hombres.92,93 Sin embargo, otros autores no han encontrado diferencias de género94,95 y otros han hallado más complicaciones obstétricas en mujeres.96 Las complicaciones obstétricas parecen asociarse a un inicio más temprano97 y peor curso de la enfermedad48 y también a alargamiento ventricular.98 Gureje,99 en un estudio reciente, encontró que las mujeres con una edad de inicio temprana habían tenido con más frecuencia complicaciones obstétricas que las mujeres con una edad de inicio tardía, mientras que los hombres de edad de inicio temprana y tardía habían presentado complicaciones obstétricas con una frecuencia similar. La asociación entre la exposición al virus influenza durante el segundo trimestre de gestación y la esquizofrenia es un hallazgo bastante contrastado.100,101 Los estudios que han examinado esta cuestión teniendo en cuenta el género han hallado resultados dispares: unos han encontrado que la asociación es mayor en mujeres,102,103 otros no han hallado diferencias.100,104 2. Diferencias de género clínicas y de pronóstico en una muestra de pacientes ambulatorios con esquizofrenia Nuestro equipo realizó un estudio en el cual se analizaban las posibles diferencias de género en la sintomatología y la función social de una muestra amplia y representativa de pacientes ambulatorios con esquizofrenia.105,106 Nos centramos en examinar las diferencias sintomatológicas, dado es uno de los aspectos de las diferencias de género más controvertidos. También quisimos contrastar, en una muestra amplia, la hipótesis de un mejor funcionamiento social en mujeres. 2.1. MétodoSe seleccionaron de forma aleatorizada 239 pacientes ambulatorios afectos de esquizofrenia (criterios de DSM-IV) entre los que habían recibido tratamiento psiquiátrico durante al menos los seis meses previos al inicio del estudio, en cinco centros de Salud Mental. Los cinco centros pertenecen a Sant Joan de Déu, Serveis de Salut Mental, y están ubicados en diversas poblaciones del área metropolitana de Barcelona. La población total que atienden es de 439.316 habitantes. Se obtuvo el consentimiento de los pacientes y/o familiares. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1) Diagnóstico principal de esquizofrenia según criterios DSM-IV. 2) Edad entre 18 y 65 años. 3) No diagnóstico principal de abuso de alcohol o tóxicos. 4) No diagnóstico principal de retraso mental. 5) No antecedentes de enfermedad neurológica o traumatismo craneoencefálico con pérdida de conciencia prolongada. La información sobre datos demográficos (edad, sexo, estado civil, empleo y tipo de convivencia), la edad de inicio definida como la edad en que aparecieron los primeros síntomas psicóticos y el diagnóstico del subtipo de esquizofrenia según DSM-IV fueron obtenidos en la entrevista con el paciente y la familia, y a través de la historia clínica. El funcionamiento social se evaluó por medio de: a) variables demográficas: estado civil, vida independiente, situación laboral; b) la escala de evaluación de la actividad global (EEAG) del DSM-IV; y c) la escala de la OMS Disability Assessment Scale (DAS).107 Los síntomas psicóticos se evualuaron con la versión española de la PANSS.108Para comparar el subgrupo de mujeres y hombres de nuestra muestra se emplearon las pruebas chi-cuadrado (para las comparaciones de variables categoriales) y t de Student (para las continuas). El mínimo nivel de significación exigido fue de p < 0.05.2.2. ResultadosDel total de 239 pacientes, 86 eran mujeres y 153 hombres. La ratio mujer/hombre fue de 1/2. La distribución de nuestra muestra, con el doble de hombres que de mujeres, coincide con la encontrada en muchos estudios sobre diferencias de género en esquizofrenia.109 El Roscommon Family Study, un estudio epidemiológico familiar, halló también una mayor prevalencia de esquizofrenia durante la vida en hombres.13 Por tanto, la distribución por género de nuestra muestra parece ser representativa de la de la población general con esquizofrenia.Las características demográficas y clínicas de nuestra muestra fueron las siguientes: La edad media de las mujeres era superior a la de los hombres (44 años las mujeres y 36 los hombres, p<0.001). La edad de inicio de la enfermedad era más temprana en hombres (23 años; DE = 10) que en mujeres (26 años; DE = 10) (p<0.05). El hallazgo de un inicio de la enfermedad más temprano en hombres coincide con la mayoría de estudios previos.14,15 Los años de evolución eran superiores en las mujeres (20 años) que en los hombres (15 años) (p<0.005).Respecto a las variables clínicas, no se encontraron diferencias en el subtipo de esquizofrenia. No se hallaron, tampoco, diferencias significativas ni en la puntuación de la PANSS total, ni en las puntuaciones diferenciadas por las tres subescalas. Cuando se compararon los síntomas de forma aislada, solamente el ítem «grandiosidad» puntuó más alto de forma significativa (p<0.05) en hombres que en mujeres. Nuestros resultados coinciden con otros estudios que han utilizado la PANSS para evaluar los síntomas esquizofrénicos. Lindström,39 en una muestra de 140 pacientes no medicados con una proporción mayor de hombres (102/38), pero que tenía una edad media y años de evolución parecidos a la nuestra, no encontró diferencias clínicas. Addington40 evaluó los síntomas en el momento de la recaída y en el de la remisión, en una muestra de pacientes crónicos ingresados por una reagudización esquizofrénica (con una edad media de la muestra y una proporción hombre/mujer parecidas a las de nuestro estudio), y no encontró diferencias. Sin embargo, su estudio sólo incluyó pacientes que habían recaído.Respecto de los resultados sobre funcionamiento social, tanto los datos obtenidos a través de variables sociodemográficos como de las puntuaciones de las escalas indicaron un mejor funcionamiento social. Las mujeres estaban casadas y vivían de forma independiente con más frecuencia que los hombres. El porcentaje de hombres que percibían la invalidez era mucho mayor que el de mujeres. Como la utilización de variables sociodemográficas para medir el funcionamiento social presenta importantes limitaciones, consideramos que la utilización de escalas podía ofrecer unos resultados más fiables. Aunque las puntuaciones de la EEAG tendían a ser mayores en mujeres, no se encontraron diferencias significativas. Por lo que respecta a los resultados de la escala se discapacidad (DAS), los hombres puntuaban más en la escala de discapacidad que las mujeres, tanto a nivel global como en la subescala de discapacidad ocupacional y en la personal. Nuestros resultados coinciden con los hallados por Vázquez-Barquero et al.110 que también utilizó la DAS en un estudio de seguimiento a tres años de 86 pacientes con un primer episodio de esquizofrenia y concluyó que ser hombre estaba asociado a un peor pronóstico de esquizofrenia.2.3. Conclusión del estudioEn nuestra muestra de pacientes ambulatorios con esquizofrenia, hallamos que las mujeres tenían un mejor funcionamiento social que los hombres, a pesar de ser mayores, tener una historia de la enfermedad más prolongada y presentar una gravedad sintomatológica similar. 3. Conclusión e implicacionesLos datos recogidos tanto en el trabajo de revisión como en nuestro estudio muestran que actualmente existen claras evidencias de que la esquizofrenia se expresa de forma diferente en mujeres y en hombres, por lo que respecta a edad de inicio, clínica y curso de la efermedad. El hecho de que también en la epidemiología de la enfermedad, la transmisión genética y la neuroanatomía mujeres y hombres con esquizofrenia presenten diferencias hace pensar que éstas puedan tener implicaciones etiológicas.Todas estas consideraciones apuntan a la necesidad de más estudios en este campo. Además esto ayudaría a desarrollar tratamientos específicos en función del género y, por tanto, a un mejor abordaje de los y las pacientes con esquizofrenia. Bibliografía1. Kraepelin E. Psychiatrie, 4th Edition. Leipzig. Germany, Barth, 18932. Usall J; Busquets E; Araya S; Ochoa S; Gost A. Diferencias de género en la esquizofrenia. Una revisión de la literatura Actas Esp Psiquiatr 2000; 28(3): 178-1853. Flor-Henry P. Schizophrenia: sex differences. Can J Psychiatry 1985; 30: 319-322.4. Wyatt RJ, Alexander RC, Egan MF, Kirch DG. Schizophrenia, just the facts: What we know, how well do we know it. Schizophr Res 1988; 1: 3-18.5. Sartorius N, Jablensky A, Korten A, Ernberg G, Anker M, Cooper JE, Day R. Early manifestations and first contact incidence of schizophrenia in different cultures. Psych Medicine 1986; 16: 909-928.6. Iacono WG, Beiser M. Are males more likely than females to develop schizophrenia Am J Psichiatry 1992; 149: 1070-1074.7. Castle DJ, Wessely S, Murray RM. Sex and schizophrenia : effects of diagnostic stringency and associations with premorbid variables. Br J Psychiatry 1993; 162: 658-664.8. Hambretch M, Riecher- Rössler A, Fätkenheuer B, Louzä MR, Häfner H. Higher morbidity risk for schizophrenia in males: Fact or fiction Compr Psychiatry 1994; 35(1): 39-499. Ring N, Tantam D, Montague L, Newby D, Black D, Morris J. Gender differences in the incidence of definite schizophrenia and atypical psychosis- focus on negative symptoms of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1991; 84 (6): 489-496.10. Waddington JL, Youssef HA. Evidence for a gender decline in the rate of schizophrenia in rural Ireland over a 50-year period. Brit J Psychiatry 1994; 164: 171-176.11. Youseff HA, Kinsella A, Waddington JL. Evidence for geographical variations in the prevalence of schizophrenia in rural Ireland. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 254-258.12. Bland RC, Orn H. Long term mental illness in Canada: an epidemiological perspective on schizophrenia and affective disorders. Can J Psychiatry 1984; 29: 242-246.13. Kendler KS, Walsh D. Gender and schizophrenia. Results of an Epidemiologically-based Familiy Study. Br J Psychiatry 1995; 167: 184-192.14. Angermeyer MC, Kühn L. Gender differences in age at onset of schizophrenia: an overview. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1988; 237: 351-364.15. Goldstein JM, Tsuang MT, Faraone SV. Gender and schizophrenia : implications for understanding the nature of the disorder. Psychiatry Res 1989; 28: 243-253.16. Gureje G. Gender and schizophrenia: age at onset and sociodemographic attributes. Acta Psychiatr Scan 1991; 83: 402-405.17. Szymanski S, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff D, Loebel A, Geisler S, Chakos M, Koreen A, Jody D, Kane J, Woerner M, Cooper T. Gender differences in onset of illness, treatment response, course and biological indexes in first episode schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152: 698-703. 18. Castle D, Sham P, Murray R. Differences in distribution of ages at onset in males and females with schizophrenia. Schizophr Res 1998; 33(3):179-183.19. Albus M, Scherer J, Hueber S, Lechleruthner T, Kraus G, Zausinger S, Burkes S. The impact of familial loading gender differences in age at onset in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1994; 89:132-34.20. Alda M, Ahrens B, Lit W, Dvorakova M, Labelle A, Zvolsky P, Jones B. Age of onset in familial and sporadic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1996; 93: 447-450.21. Hafner H, Maurer K, Loffler W, an der Heiden W, Munk-Jorgensen P, Hambretch M, Riecher-Rossler A. The ABC Schizophrenia study: a preliminary overview of the results. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998;33(8): 380-386.22. Salokangas RKR. Prognostic implications of the sex of schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1983; 142: 145-151.23. McGlashan TH, Bardenstein KK. Gender differences in affective, schizoaffective, and schizophrenic disorders. Schizophr Bull 1990;16(2): 319-329.24. Haas GL, Sweeney JA. Premorbid and onset features of first-episode schizophrenia. Schizophr Bull 1992;18: 373-386. 25. Shtasel DL, Gur RE, Gallacher F, Heimberg C, Gur RC. Gender differences in the clinical expression of schizophrenia. Schizophr Res 1992; 7: 225-231.26. Cannon-Spoor HE, Potkin SG, Wyatt RJ. Measurement of premorbid adjustement in chronic schizophrenia. Schizophr Bull 1982; 8(3): 470-484.27. Childers SE, Harding C. Gender, premorbid social functioning and long term outcome in DSM-III schizophrenia. Schizophr Bull 1990;16(2): 309-316.28. Larsen TK, McGlashan TH, Johannessen JO, Vibe-Hansen L. First-episode schizophrenia: II. Premorbid patterns by gender. Schizophr Bull 1996; 22(2): 257- 269.29. Angermeyer MC, Kühn L, Goldstein JM. Gender and the course of schizophrenia: differences in treated outcomes. Schizophr Bull 1990; 16 (2): 293-307.30. Test MA, Burke SS, Wallisch LS. Gender differences of young adults with schizophrenic disorders in community care. Schizophr Bull 1990; 16(2): 331-344.31. Goldstein JM. Gender differences in the course of schizophrenia. Am J Psychiatry 1988;145(6): 684-689.32. Angermeyer MC, Goldstein JM, Kühn L. Gender differences in schizophrenia: Rehospitalization and community survival. Psy chol Med 1989; 19: 365-382.33. Doering S, Müller E, Köpcke W, Pietzcker A, Gaebel W, Linden M, Müller P et al. Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophr Bull 1998; 24(1): 87-98.34. Eaton WW, Mortensen PB, Herrman H, Freeman H, Bilker W, Burgess Ph, Woof K. Long-term course of hospitalization for schizophrenia: Part I. Risk for rehospitalization. Schizophr Bull 1992; 18(2): 217-22835. Opjordsmoen S. Long-term clinical outcome of schizophrenia with special reference to gender differences. Acta Psychiatr Scand 1991; 83: 307-313.36. Lewine RRJ. Sex differences in schizophrenia: timing or subtypes Psychol Bull. 1981; 90: 432-444.37. Walker E, Bettes BA, Kain EL, Harvey P. Relationship of gender and marital status with symptomatology in psychotic patients. J Abnorm Psychol 1985; 94: 42-50.38. Cowell PE, Kostianovsky DJ, Gur RC, Turetsky BI, Gur RE. Sex differences in neuroanatomical and clinical correlations in schizophrenia. Am J Psychiatry, 1996, 153(6): 799-805.39. Linström E, von Knorring L. Symptoms in schizophrenic syndromes in relation to age, sex, duration of illness and number of previous hospitalizations. Acta Psychiatr Scand 1994; 89: 274-278.40. Addington D, Addington J, Patten S. Gender and affect in schizophrenia. Can J Psychiatry 1996; 41(5): 265-268.41. Andia AM, Zisook S, Heaton RK, Hesselink J, Jernigan T, Kuck J, Moranville J, Braff DL. Gender differences in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1995; 183(8): 522-528. 42. Lindamer LA, Lohr JB, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Gender-related clinical differences in older patiens with schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(1): 61-69.43. Seeman MV. Interactions of sex, age, and neuroleptic dose. Compr Psychiatry 1983; 24: 125-128.44. Yonkers KA, Kando JC, Cole JA, Blumenthal S Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics in psychotropic medication. Am J Psychiatry 1992;149: 587-595. 45. Meltzer HY, Busch D, Fang V. Serum neuroleptic and prolactin levels in schizophrenic patients and clinical response. Psychiatry Res 1983; 9: 271-283.46. Buckman MT, Peake GT. Estrogen potentiation of phenothiazine-induced prolactin secretion in man. J Clin Endocrinol Metabol 1973; 37(6):977-98047. Seeman MV. Neuroleptic prescriptions for men and women. Social Pharmacology 1989; 3: 219-236.48. Leung A, Leung P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 3-38.49. Szymanski S. Sex differences in schizophrenia. En: Jensvold MF, Halbreich U, Hamilton JA, eds. Psychopharmacology and Women . Sex, gender and hormones. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1996.50. Lieberman JA, Safferman AZ, Pollack S, Szymanski S, Johns C, Howard A et al. Clinical effects of clozapine in chronic schizophrenia: Response to treatment and predictors of outcome. Am J Psychiatry 1994b; 151: 1744-1752. 51. Szymanski S, Lieberman JA, Pollack S, Kane JM, Safferman AZ, Munne R et al. Gender differences in neuroleptic nonresponsive clozapine-treated schizophrenics. Biol Psychiatry 1996; 39: 249-254.52. Perry PJ, Miller DD, Arnott SV, Cadoret RJ. Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1991; 148: 231-23553. Alvir JMJ, Lieberman JA. Agranulocytosis: Incidence and risk factors. J Clin Psychiatry 1994; 55, 9(suppl B):137-138.54. Seeman M. Gender differences in schizophrenia. Can J Psychiatry 1982; 27: 108-11155. Seeman MV, Lang M. The role of estrogens in schizophrenia gender differences. Schizophr Bull 1990; 16(2): 185- 194.56. Goff DC, Henderson DC, Amico E. Cigarette smoking in schizophrenia: Relations to psychopathology and medication side effects. Am J Psychiatry 1992: 149: 1189-1194.57. Salokangas RK, Saarijarvi S, Taiminen T, Lehto H, Niemi H, Ahola V et al. Effect of smoking on neuroleptics in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 23(1): 55-60.58. Sellwood W, Tarrier N. Demographic factors associated with extreme non-compliance in schizophrenia. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1994; 29: 172-17759. Smith TH, Hull JW, Anthony DT, Goodman M, Heydayat-Harris A, Felger T et al. Post-hospitalization treatment adherence of schizophrenic patients: gender differences in skill acquisition. Psychiatr Res 1997; 69(2-3)123-129.60. Buchanan A. A two-year prospective study of treatment compliance in patients with schizophrenia. Psychol Med 1992; 22(3): 787-797.61. Hamilton JA, Jensvold MF. Pharmacotherapy for complicated depressions in women. Psychiatric Times 1991; 8(1): 47-49, 51-54.62. Haas GL, Glick ID, Clarkin JF, Spencer JH, Lewis AB. Gender and schizophrenia outcome: a clinical trial of an inpatient family intervention. Schizophr Bull 1990; 16(2): 277-292.63. Davis JA, Goldstein MJ, Nuechterlein. KH Gender differences in family attitudes about schizophrenia. Psychol Med 1996; 26(4): 689-69664. Schaub A, Behrendt B, Brenner HD, Mueser KT, Liberman RP. Training schizophrenic patients to manage their symptoms: predictors of treatment response to the German version of the Symptom Management Module. Schizophr Res 1998; 31:121-13065. Mueser KT, Lewine S, Bellack AS, Douglas MS, Brady EU. Social skills training for acute psychiatric inpatients. Hosp Comm Psychiatry1990; 41: 1249-125166. Hien D, Haas G, Cook H. Gender differences in premorbid social adjustement and intimacy motivation in schizophrenia. Int J Clin Psychology 1998; 54:35-48 67. Seeman MV. Schizophrenia treatment for women. CPA Bull October 1997: 142-145.68. Goldstein JM, Seidman LJ, Santangelo S, Knapp P; Tsuang MT. Are schizophrenic men at higher risk for developmental deficits than schizophrenic women implications for adult neuropsychological functions. J Psychiatr Res 1994; 28: 483-498.69. Seidman LJ, Goldstein JM, Goodman JM, Koren D, Turner WM, Faraone SV, Tsuang MT. Sex differences in olfactory identification and Wisconsin Card Sorting performance in schizophrenia: relationship to attention and verbal ability. Biol Psychiatry 1997; 42: 104-115.70. Goldstein JM, Seidman LJ, Goodman JM, Koren D, Lee H, Weintraub S, Tsuang MT. Are there neuropsychological functions among patients with schizophrenia Am J Psychiatry 1998; 155(10): 1358-1364.71. Goldberg TE, Gold JM, Torrey EF, Weinberger DR. Lack of sex differences in the neuropsychological performance in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1995; 152: 883-888. 72. Hoff AL, Wieneke M, Faustman WO, Horon R, Sakuma M, Blankfeld H, Espinoza S, DeLisi LE. Sex differences in neuropsychological functioning of first-episode and chronically ill schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1998; 155: 1437-1439.73. Albus M, Hubmann W, Mohr F, Scherer J, Sobizack N, Franz U, Hetch S, Borrmann M, Wahlheim C. Are there gender differences in neuropsychological performance in patients with first episode schizophrenia Schizophr Res 1997; 28(1): 39-50.74. Perlick D, Mattis S, Stastny P, Teresi J. Gender differences in cognition in schizophrenia. Schizophr Res 1992; 8: 69-73.75. Lewine RRJ, Walker EF, Shurett R, Caudle J, Haden C. Sex difference in neuropsichological functioning among schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1996; 153: 1178-1184.76. Andreasen NC, Ehrhardt JC, Swayze VW II, Alliger RJ, Yuh WT, Cohen G, Ziebell S. Magnetic resonance imaging of the brain in schizophrenia. The pathophisiologic significance of structural abnormalities. Arch Gen Psychiatry 1990; 47(1): 35-44.77. Nopoulos P, Flaum M, Andreasen NC. Sex differences in brain morphology in schizophreniaAm J Psychiatry 1997; 154: 1648-1654.78. Gur RE, Mozley PD, Shtasel DL, Cannon TD, Gallacher F, Turetsky B, Grossman R, Gur RC. Clinical subtypes of schizophrenia: differences in brain and CSF volume. Am J Psychiatry 1994; 151(3): 343-350. 79. Lewine RRJ, Gulley LR, Risch SC, Jewart R, Houpt JL. Sexual dimorphism, brain morphology, and schizophrenia. Schizophr Bull 1990; 16: 195-204.80. Raine A, Harrison GN, Reynolds GP, Sheard C, Cooper JE, Medley I. Structural and functional characteristics of the corpus callosum in schizophrenics, psychiatric controls, and normal controls. A magnetic resonance imaging and neuropsychological evaluation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47(11): 1060-1064. 81. Cowell PE, Kostianovsky DJ, Gur RC, Turetsky BI, Gur RE. Sex differences in neuroanatomical and clinical correlations in schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153: 799-805. 82. Bryant NL, Buchanan RW, Vladar K, Breier A, Rothman M. Gender differences in temporal lobe structures of patients with schizophrenia: a volumetric MRI study. Am J Psychiatry 1999; 156: 603-609.83. Flaum M, Swayze VWII, O\'Leary DS, Yuh WTC, Ehrhardt JC, Arndt SV, Andreasen NC.Effects of diagnosis, laterality, and gender on brain morphology in schizophrenia. Am J Psychiatry 1995; 152: 704-714.84. Gur RE, Gur RC. Gender differences in regional cerebral blood flow. Schizophr Bull 1990; 16: 247-254.85. Lewine RRJ, Seeman MV. Gender, brain and schizophrenia. En : Seeman MV, ed. Gender and psychopathology. Washington: American Psychiatric Press; 1995. 86. Goldstein JM, Faraone SV, Chen WJ, Tolomiczencko GS, Tsuang MT. Sex diferences in the familial transmission of schizophrenia. Br J Psychiatry 1990; 156: 819-826.87. Pulver AE, Brown CH, Wolyniec P, McGrath J, Tam D, Adler L, Carpenter WT, Childs B. Schizophrenia: age at onset, gender and familial risk. Acta Psychiatr Scand 1990; 82(5):344-351.88. Maier W, Lichtermann D, Minges J, Heun R, Halmayer J. The impact of gender and age at onset on the familial aggregation of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993; 242(5): 279-285.89. Pulver AE, Liang KY. Estimating effects of proband characteristics on familial risk: II . The association between age at onset and familial risk in the Maryland schizophrenia sample. Genet Epidemiol 1991; 8(5): 339-350.90. Goldstein JM, Faraone SV, Chen WJ, Tsuang MT. Gender and the familial risk for schizophrenia. Disentangling confounding factors. Schizophr Res 1992; 7(2): 135-140. 91. Goldstein JM, Faraone SV, Chen WJ, Tsuang MT. Genetic heterogeneity may in part explain sex differences in the familial risk for schizophrenia. Biol Psychiatry 1995; 38(12): 808-813.92 Kirov G, Jones PB, Harvey I, Lewis SW, Toone BK, Rifkin L et al. Do obstetric complications cause the earlier age at onset in male than female schizophrenics Schizophr Res 1996: 20(1-2): 117-124.93 Cantor-Graae EmcNeil TF, Sjostrom K, Nordstrom LG, Rosenlund T. Obstetric complications and their relationshipto other etiological risk factors in schizophrenia. A case-control study. J Nerv Men Dis 1994; 182 (11): 645-650.94. Heun R, Maier W. The role of obstetric complications in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1993; 181 (4): 220-226.95. Hultman CM, Ohman A, Cnattingius S, Wieselgren I, Linström LH. Prenatal and neonatal risk factors for schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 128-133. 96. Verdoux H, Bourgeois M. A comparative study of obstetric history in schizophrenics, bipolar patient and normal subjects. Schizophr Res 1993; 9:67-69.97. Verdoux H, Geddes JR, Takei N, Lawrie SM, Bovet P, Eagles JM et al. Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: An international collaborative metaanalysis of individual patient data. Am J Psychiatry 1997; 154(9): 1220-1227.98. Owen MJ, Lewis SW, Murray RM. Obstetric complications and schizophrenia: a computed tomography study. Psychol Med 1988; 18(2): 331-339.99. Gureje O, Bamidele RW. Gender and schizophrenia: association with age at onset with antecedent, clinical and outcome feature. Aust N Z J Psychiatry 1998; 32: 415-423.100. Takei N, Mortensen PB, Klaening U, Murray RM; Sham PC, O\'Callaghan E, Munk-Jorgensen P. Relationship between in utero exposure to influenza epidemics and risk of schizophrenia in Denmark. Biol Psychiatry 1996; 40: 817-824.101. Sham PC, O\'Callaghan E, Takei N, Murray GK, Hare EH, Murray RM. Schizophrenia following prenatal exposure to influenza epidemics between 1939 and 1960. Br J Psychiatry 1992; 160: 461-466.102. Takei N, Sham PC, O\'Callaghan E, Murray GK, Glover G, Murray RM. Prenatal exposure to influenza and development of schizophrenia: Is the effect confined to females Am J Psychiatry 1994; 151:117- 119.103. Kunugi H, Shinichiro N, Takei N, Saito K, Hayashi N, Kazamatsuri H. Schizophrenia folowing in utero exposure to the 1957 influenza epidemics in Japan. Am J Psychiatry 1995; 152: 450-452.104. Takei N, Van Os J, Murray RM. Maternal exposure to influenza and the risk of schizophrenia: a 22 year study from The Netherlands. J Psychiatr Res 1995; 29: 425-445.105. Usall J, Ochoa S, Araya S, Gost A, Busquets E y grupo NEDES. Sintomatología y género en la esquizofrenia. Actas Esp Psiquiatr 2000; 28(4): 219-223106. Usall J, Araya S, Ochoa S, Busquets E, Gost A, NEDES group.Gender differences in a sample of schizophrenic outpatients. Comprehensive Psychiatry. (en prensa)107. World health organization. WHO Psychiatric Disability Assesment Schedule. 1988. Geneva: World Health Organization 108. Peralta V, Cuesta MJ. Validación de la escala de los síndromes positivo y negativo (PANSS) en una muestra de esquizofrénicos españoles. Actas Luso-Esp Neurol Psiquiatr 1994; 22,4: 171-177.109. Murphy BM, Burke JG, Bray JC, Walsh D, Kendler KS. An analysis of the clinical features of familial schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1994; 89: 421-427.110.Vázquez-Barquero JL, Cuesta MJ, Herrera S, Lastra I, Herrán A, Dunn G. Cantabria first-episode schizophrenia study: three-year follow-up. British Journal of Psychiatry 1999; 174: 141-149.