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ResumenLos estudios epidemiológicos han demostrado que la utilización de estrógenos solos o combinados con un progestágeno en la posmenopausia se asocia con disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas sanas. Uno de los mecanismos que pueden explicar esta situación es la reducción de la impedancia en el sistema vascular inducida por los estrógenos.Recientemente van Baal y sus colaboradores demostraron que el índice de pulsatilidad de la arteria uterina y de la arteria central de la retina disminuyó hasta alcanzar valores iguales a -39% y -29%, respectivamente. Estos valores se verificaron en mujeres posmenopáusicas sanas luego de un año de terapia hormonal combinada de tipo secuencial en comparación con los controles.En el presente artículo se resumen estos hallazgos en el contexto de otras publicaciones que tratan el tema y asimismo se discute su importancia clínica.Introducción En las décadas pasadas se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigaciones para estudiar los efectos de la terapia estrogénica de reemplazo (TER) y de la terapia hormonal de reemplazo (THR) sobre indicadores cardiovasculares secundarios en mujeres posmenopáusicas.1La presente investigación se inició a partir de estudios epidemiológicos en los que se observaba la reducción del riesgo cardiovascular inducida por la TER y la THR en mujeres posmenopáusicas sanas en proporciones del 40% al 60%.2,3 En la actualidad se piensa que el efecto cardioprotector se debe a cambios favorables que probablemente ocurren en múltiples factores como lípidos, lipoproteínas, factores hemostáticos y hemodinámicos, funcionamiento de las células endoteliales, tono muscular y elasticidad de la pared vascular.1El efecto directo de la TER y de la THR sobre los vasos puede estudiarse por medio de la medición de la velocidad sistólica y diastólica de la sangre en el interior de las arterias con la ayuda del ecodoppler color. El índice de pulsatilidad (IP) calculado a partir de la variación máxima de la frecuencia sistólica y diastólica constituye una forma de medición de la impedancia distal al punto elegido. Los valores más elevados de IP indican mayor impedancia. El presente artículo intenta resumir nuestros recientes hallazgos en este campo4 y debatir los resultados a la luz de la bibliografía disponible acerca de este tema como también su repercusión clínica.Resumen del estudio de van Baal y colaboradores4El objetivo de este ensayo prospectivo de 15 meses de duración fue establecer los efectos de la THR combinada de manera secuencial a largo plazo sobre la impedancia en las arterias uterina, central de la retina y oftálmicas en mujeres posmenopáusicas aparentemente sanas no histerectomizadas.Las mujeres que cumplían con los criterios de inclusión fueron distribuidas al azar para recibir THR secuencial combinada (grupo THR, n = 15) o para no recibir ningún tratamiento (grupo control, n = 15). El tratamiento secuencial combinado consistió en 1 mg/d de 17ß-estradiol micronizado combinado con 5 o 10 mg/d de didrogesterona. La asignación para recibir 5 o 10 mg se llevó a cabo con la modalidad doble ciego.Para determinar la impedancia de flujo (índice de pulsatilidad) se realizó el ecodoppler color de las arterias uterina, central de la retina y oftálmica. Las mediciones se llevaron a cabo al comienzo y en la fase de administración de estrógenos solamente de los ciclos número 4, 13 y 17, y también en la fase de tratamiento con estradiol más didrogesterona del ciclo 13. Esta última se realizó para examinar el efecto específico de la didrogesterona sobre la impedancia.Al inicio las mujeres contaban con una edad promedio de 52 años (desvío estándar [DE] = 3 años); índice de masa corporal promedio igual a 25.1 kg/m2 (DE = 1.0 kg/m2); nivel promedio de colesterol de 6.3 mmol/l (DE = 0.3 mmol/l) y de FSH de 48 UI/l (DE = 4.7 UI/l). No se encontraron diferencias significativas entre el grupo control y el THR con respecto a las características iniciales mencionadas y tampoco con respecto a la duración de la amenorrea, tensión arterial, hábito de fumar, concentración de estradiol o IP basal de las 3 arterias estudiadas. Tampoco se registraron diferencias significativas en las caraterísticas ni en los valores del IP entre los subgrupos que recibieron 5 o 10 mg de didrogesterona ni al inicio del estudio ni durante los 13 ciclos de seguimiento. Por lo tanto estos dos subgrupos en el análisis fueron considerados de manera conjunta.En comparación con el grupo control, el análisis de la covarianza para mediciones reiteradas (ANCOVA) con los valores al comienzo y la duración de la amenorrea como covariables constantes reveló la disminución significativa del promedio del IP de la arteria uterina (p < 0.0001) y de la arteria central de la retina (p = 0.01). Sin embargo no ocurrió lo mismo con la arteria oftálmica. Los cambios relativos en el IP de las arterias uterina y central de la retina fueron más notables en el período contado desde el inicio hasta el cuarto ciclo del tratamiento. En el decimotercer ciclo el grupo THR demostró un porcentaje de cambio promedio de -29% y el grupo control de -39% (figura 1). En el ciclo 13, comparado con el grupo control, el grupo THR mostró un promedio de porcentaje de cambio de -39% y -29%, respectivamente (figura 1). Durante la fase en la cual se combinaba estradiol con didrogesterona en el ciclo número 13 el grupo THR reveló un incremento de los valores del IP en la arteria uterina y en la arteria central de la retina que no resultó significativo en comparación con la fase en la que se administraba solamente estradiol. En un análisis posterior se comparó a las mujeres que presentaban valores basales de IP que superaran la media (MEDIAN) con quienes contaban con valores que estaban por debajo de la misma. En el cuarto ciclo las mujeres del grupo THR con los valores de base mayores que la media (MEDIAN) evidenciaron que el IP de las arterias uterina y central de la retina sufría una reducción más ostensible luego de haberse realizado la corrección correspondiente al IP basal. Los valores obtenidos fueron p < 0.002 en ambos, cambios absolutos: en la arteria uterina -1.5 y en la arteria central de la retina -0.5 en comparación con el grupo con valores basales menores cuyos valores de cambios absolutos fueron +0.08 y -0.08 respectivamente.En el ciclo 4, las mujeres del grupo THR con valores iniciales superiores a la mediana demostraron, luego de la corrección según el IP inicial, una reducción mayor del IP en las arterias uterina y central de la retina (p < 0.002 en ambas; cambios absolutos: en la arteria uterina -1.5 y en la arteria central de la retina -0.5) que las que tenían valores iniciales menores (cambios absolutos: +0.08 y -0.08, respectivamente). Luego de la administración de 2 mg de estradiol más 10 mg de didrogesterona durante los últimos 4 ciclos del estudio no se observaron cambios estadísticamente significativos al compararlos con el ciclo número 13 (figura 2). Se constató una relación directa entre los valores iniciales del IP de la arteria uterina con la edad y con la duración de la amenorrea (Spearman r = 0.42, p = 0.01; Spearman r = 0.48, p = 0.008 respectivamente). Los cambios absolutos en el IP desde el inicio del estudio y hasta el ciclo número 4 mostraron una correlación estadísticamente significativa con la duración de la amenorrea (Spearman r = -0.70, p = 0.001) y el IP inicial (Spearman r = -0.87, p = 0.00008). El modelo de regresión múltiple que utilizó los cambios en el IP uterino como factor dependiente y la duración de la amenorrea y el IP inicial como variables independientes reveló que la duración de la amenorrea no se relaciona significativamente con cambios en el IP, pero sí lo hace con el IP inicial (Spearman r = 0.86, p = 0.0007).DiscusiónInformes sobre estudiosNuestro equipo ha llevado a cabo la revisión de la bibliografía disponible acerca del THR y el IP en las arterias uterina, central de la retina y oftálmica. Esta revisión se resume en las tablas 1a, 1b y 2. La reducción de la impedancia de flujo sanguíneo en la arteria uterina durante la THR observada en nuestro estudio concuerda con la mayor parte de la bibliografía (tablas 1a y 1b). Así como se muestra en estas tablas, la mayoría de los trabajos carecen de un diseño aleatorizado y controlado. En cuanto al efecto de la THR sobre la impedancia en las arterias central de la retina y oftálmica (tabla 2) se ha publicado una cantidad mucho más reducida de artículos cuyos datos concuerdan sólo parcialmente con nuestras observaciones. Esto puede explicarse en parte por las diferencias en el diseño y en el regimen de THR utilizado.Papel de los indicadores secundarios La reducción de la impedancia al flujo sanguíneo observada en relación con la THR fue mayor en las mujeres que presentaban los valores iniciales más altos y concuerda con los hallazgos de otros indicadores secundarios tales como la homocisteína5-7 y la lipoproteína (a).8-10 Los valores más elevados de estos factores se relacionan con el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria. Desde el punto de vista clínico puede pensarse que las mujeres con valores basales más altos serían las más beneficiadas por la reducción inducida por la THR.Sin embargo, todos estos factores son indicadores secundarios. Por lo tanto puede cuestionarse cuál es el papel de la reducción de la impedancia de flujo sanguíneo en la arteria uterina y en la central de la retina con respecto a la disminución del riesgo cardiovascular en mujeres posmenopáusicas sanas. En los últimos años se publicaron dos ensayos de prevención secundaria con puntos finales cardiovasculares sólidos cuyos resultados contrastan diametralmente con los efectos positivos de la TER y de la THR respecto de la aparición de enfermedad arterial coronaria en los estudios de observación. En primer término, en 1998 se publicaron los resultados del Estudio Sobre el Corazón y la Terapia de Reemplazo con Estrógenos y Progesterona.11 El trabajo mencionado consistía en un ensayo de prevención secundaria aleatorizado a doble ciego controlado por placebo. El estudio incluyó 2 800 mujeres con enfermedad arterial coronaria que recibieron un seguimiento cuyo promedio de duración fue 4.1 años luego de un año de terapia con estrógenos equinos conjugados combinados administrados de manera continuada con acetato de medroxiprogesterona. En el grupo que había recibido la terapia hormonal se encontraron diferencias favorables estadísticamente significativas en las cifras de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) y en las de alta densidad (colesterol HDL) en comparación con el grupo que había recibido un placebo. No obstante, aunque con un nulo efecto final, en este trabajo fue estadísticamente significativa la mayor cantidad de eventos cardiovasculares durante el primer año de tratamiento seguido por menores cantidades de estos eventos en el cuarto y quinto año en el grupo tratado con hormonas en comparación con el que recibió un placebo. En segundo término, en el 2000 se publicaron los resultados del Ensayo sobre Terapia de Reemplazo con Estrógenos y Arterioesclerosis,12 que también es un estudio de prevención secundaria aleatorizado a doble ciego y controlado por placebo. En este estudio las mujeres con enfermedad arterial coronaria verificada por angiografía fueron distribuidas al azar para recibir un régimen de TER con estrógenos equinos conjugados, de THR con estrógenos equinos combinados de manera continuada con medroximetilprogesterona, o placebo. Al cabo del seguimiento que tuvo una duración promedio de 3.2 años se encontraron cambios beneficiosos en las cifras de colesterol LDL y HDL en los grupos de TER y THR. Sin embargo en comparación con el grupo que recibió placebo no se verificaron cambios importantes en los resultados de las angiografías ni en las tasas de eventos cardiovasculares.Importacia clínica de los vasos estudiadosTanto en la bibliografía como en nuestro estudio la disminución más pronunciada de la impedancia se verificó en la arteria uterina, una pequeña arteria extremadamente sensible a los estrógenos.13 Los efectos de la THR sobre la carótida,14 la arteria de la retina4,15 y las arterias femorales son menos pronunciados en comparación con el que puede verificarse en la arteria uterina. Por lo tanto existen dudas acerca de la posibilidad de extrapolación de los efectos inducidos por la THR observados en la arteria uterina al sistema cardiovascular en general.Los efectos encontrados en las arterias del ojo son muy interesantes. Estas arterias son comparables anatómica y funcionalmente con las arterias intracraneanas del mismo calibre.16 Se ha sugerido una asociación entre la mejoría de la función cognitiva y el flujo sanguíneo cerebral.17 Es posible que el efecto positivo de la THR sobre la función cognitiva se relacione parcialmente con los efectos vasodilatadores de la THR sobre los vasos intracraneanos pequeños. La disminución de la función cognitiva es, como la enfermedad cardiovascular, un problema de gran importancia en la población añosa de los países occidentales y por lo tanto el efecto sustancial de la THR sobre estas arterias puede tener consecuencias clínicas de gran importancia. ConclusiónEn nuestro estudio aleatorizado, controlado y a doble ciego hemos encontrado la disminución significativa de la impedancia al flujo sanguíneo en la arteria uterina y en la central de la retina durante 15 meses de tratamiento con THR en mujeres posmenopáusicas sanas. Aún se discute la importancia clínica de estos hallazgos. Para responder a este cuestionamiento se necesita continuar con las investigaciones con puntos finales sólidos y a largo plazo, y mediciones de varios marcadores cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas sanas pero también en quienes presentan compromiso de su aparato cardiovascular. Bibliografía1. Van Baal WM, Kooistra T, Stehouwer CD. Cardiovascular disease risk and hormone replacement therapy (HRT): a review based on randomised, controlled studies in postmenopausal women. Curr Med Chem 2000; 7(5):499-517.2. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willett, WC et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335(7):453-461.3. Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998; 19:55-72.4. Van Baal WM, Kenemans P, Stehouwer CD, Peters-Muller ER, Van Vugt JM, Van der Mooren MJ. Sequentially combined hormone replacement therapy reduces impedance to flow within the uterine and central retinal arteries in healthy postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(6):1365-1373.5. Van der Mooren MJ, Wouters MG, Blom HJ, Schellekens LA, Eskes TK, Rolland R. Hormone replacement therapy may reduce high serum homocysteine in postmenopausal women. Eur J Clin Invest 1994; 24(11):733-736.6. Mijatovic V, Kenemans P, Netelenbos C, Jakobs C, Popp-Snijders C, Peters-Muller ER et al. Postmenopausal oral 17beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone reduces fasting serum homocysteine levels. Fertil Steril 1998; 69(5):876-882.7. Van Baal W, Smolders RG, Van der Mooren MJ, Teerlink T, Kenemans P. Hormone replacement therapy and plasma homocysteine levels. Obstet Gynecol 1999; 94(4):485-491.8. Mijatovic V, Kenemans P, Netelenbos JC, Peters-Muller ER, Van Kamp GJ, Voetberg GA et al. Oral 17 beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women. J Clin Endocr Metabol 1997; 82(11):3543-3547.9. Van der Mooren MJ, Demacker PN, Thomas CM, Borm GF, Rolland R. A 2-year study on the beneficial effects of 17 beta-oestradiol-dydrogesterone therapy on serum lipoproteins and Lp(a) in postmenopausal women: no additional unfavourable effects of dydrogesterone. Eur J Obstet Gyn Reprod Biol 1993; 52(2):117-123.10. Taskinen MR, Puolakka J, Pyorala T, Luotola H, Bjaorn M, Kaarianen J et al. Hormone replacement therapy lowers plasma Lp(a) concentrations. Comparison of cyclic transdermal and continuous estrogen-progestin regimens. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16(10):1215-1221.11. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280(7):605-613.12. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343:522-9.13. Lantta M, Karkkainen J, Lehtovirta P. Progesterone and estradiol receptors in the cytosol of the human uterine artery. Am J Obstet Gynec 1983; 147(6):627-633.14. Jackson S, Vyas S. A double-blind, placebo controlled study of postmenopausal oestrogen replacement therapy and carotid artery pulsatility index. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105(4):408-412.15. Belfort MA, Saade GR, Snabes M, Dunn R, Moise KJ, Jr., Cruz A et al. Hormonal status affects the reactivity of the cerebral vasculature. Am J Obstet Gynec 1995; 172:1273-1278.16. Bill A. Blood circulation and fluid dynamics in the eye. Physiol Rev 1975; 55:383-417.17. Funk JL, Mortel KF, Meyer JS. Effects of estrogen replacement therapy on cerebral perfusion and cognition among postmenopausal women. Dementia 1991; 2:268-272.18. Pirhonen JP, Vuento MH, Makinen JI, Salmi TA. Long-term effects of hormone replacement therapy on the uterus and on uterine circulation. Am J Obstet Gynec 1993; 168(2):620-630.19. Zalud I, Conway C, Schulman H, Trinca D. Endometrial and myometrial thickness and uterine blood flow in postmenopausal women: the influence of hormonal replacement therapy and age. J Ultrasound Med 1993; 12(12):737-741.20. Dören M, Suselbeck B, Schneider HP, Holzgreve W. Uterine perfusion and endometrial thickness in postmenopausal women on long-term continuous combined estrogen and progestogen replacement. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 9(2):113-119.21. Tanawattanacharoen S, Panyakhamlerd K, Chaikittisilpa S, Taechakraichana N, Limpaphayom KK. Uterine blood flow response to hormonal replacement therapy in asymptomatic postmenopausal women: a transvaginal Doppler study. J Med Assoc Thai 2000; 83(4):368-373.22. Bourne TH, Hillard TC, Whitehead MI, Crook D, Campbell S. Oestrogens, arterial status, and postmenopausal women. Lancet 1990; 335:1470-1471.23. Hillard TC, Bourne TH, Whitehead MI, Crayford TB, Collins WP, Campbell S. Differential effects of transdermal estradiol and sequential progestogens on impedance to flow within the uterine arteries of postmenopausal women. Fertil Steril 1992; 58(5):959-963.24. Järvelä I, Raudaskoski T, Tekay A, Jouppila P. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on the uterine artery pulsatility index in postmenopausal hormone replacement therapy. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10(5):350-355.25. Cacciatore B, Paakkari I, Toivonen J, Tikkanen MJ, Ylikorkala O. Randomized comparison of oral and transdermal hormone replacement on carotid and uterine artery resistance to blood flow. Obstet Gynecol 1998; 92:563-568.26. Exacoustos C, Lello S, Caporale E, Minghetti MC, Angelozzi D, Arduini D et al. Monitoring of hormone replacement therapy in postmenopausal women by transvaginal sonography and color flow doppler: study in different phases of sequential therapy. Fertil Steril 1999; 71(3):536-543.27. Battaglia C, Regnani G, Artini PG, Genazzani AR, Primavera MR, Salvatori M et al. Uterine and cerebral vascularization in postmenopausal women treated with hormone-replacement therapy. Gynecol Endocrinol 1999; 13(4):223-229.28. Cagnacci A, Arangino S, Draetta FP, Angiolucci M, Volpe A, Melis GB. Transdermal administration of estradiol and norethisterone: effect on the uterus and uterine arteries. Menopause 2000; 7(2):117-122.29. Hata K, Hata T. Effects of oophorectomy and hormone replacement therapy on ophthalmic artery blood flow velocity waveforms. J Ultrasound Med 1997; 16(11):737-741.