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ResumenObjetivo. Analizamos el uso de la radioterapia posoperatoria y su influencia en el pronóstico y la evolución de las pacientes afectas de cáncer del cuello uterino en estadios precoces.Material y métodos. Estudio histórico retrospectivo de las 114 pacientes afectas de cáncer del cuello uterino tratadas mediante cirugía radical, en el período comprendido entre el año de inaguración de la Maternidad «La Fe» de Valencia (1971) y 1989. Resultados. El análisis bivariante de la variable radioterapia posoperatoria respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia muestra que no está estadísticamente relacionada con ninguno de los mencionados intervalos.Sin embargo, las pacientes con características anatomopatológicas de peor pronóstico como la invasión de los espacios capilares, infiltración del endocérvix, invasión del endometrio, infiltración del miometrio, invasión de vagina y parametrios y con metástasis ganglionares, con mayor tamaño tumoral, área tumoral, volumen tumoral, cociente tumor-cérvix y profundidad de invasión del estroma han sido tratadas con una mayor frecuencia estadísticamente significativa con radioterapia posoperatoria.Practicamos un análisis de regresión de Cox con las principales variables de nuestro estudio respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia. Así tenemos que el tratamiento posoperatorio pierde su significación en ambos análisis, aunque la radioterapia posoperatoria se muestra como factor protector aumentando de manera no significativa el intervalo de supervivencia. Conclusiones. El uso de la radioterapia posoperatoria beneficia a las pacientes ya que aumenta el intervalo libre de enfermedad y mejora la supervivencia. Palabras clave Radioterapia posoperatoria, cáncer de cérvix uterino, histerectomía radical y pronóstico.IntroducciónEn la actualidad se realizan estudios aleatorizados que comparan la cirugía con la radioterapia o la combinación de ambas. Comienza a clarificarse el valor de la radioterapia como terapia adyuvante a la histerectomía radical.1La utilización de la radioterapia se basa en el hecho de que reduce las recidivas pélvicas2 y por tanto las metástasis a distancia, aunque no se ha demostrado un aumento significativo de la supervivencia.Existen tumores con diferentes pronósticos, de los cuales, los de mayor frecuencia de fallo local2,3 se manejan con radioterapia adyuvante.1,4-6 Los factores de riesgo en donde se indica radioterapia adyuvante incluyen la invasión de los ganglios linfáticos7-9 y la proporción de cérvix ocupada por el tumor,10-12 que se relacionan con el tamaño tumoral; la invasión parametrial, el tipo histológico, la profundidad de invasión del estroma12 y la invasión de los espacios capilares vasculares y linfáticos.13,14 Esto sugiere que los márgenes quirúrgicos afectados de la vagina y especialmente del parametrio se incluyan como de peor pronóstico.2,4,15-17 El uso de la radioterapia posoperatoria no es aún aceptado por todos los autores y muchos ginecólogos oncológicos prefieren no usar una posible terapia innecesaria en pacientes con ganglios linfáticos positivos, aun valorando los potenciales beneficios terapéuticos. Baltzer y cols.,18 Nahhas y cols.9 y otros autores7,8 llegaron a la conclusión de que el pronóstico de pacientes con criterios desfavorables no se modifica con el uso de la radioterapia posoperatoria. Análisis estadísticos cuidadosos indican que pacientes con ganglios linfáticos negativos y que tienen otros factores de riesgo se pueden beneficiar de la radioterapia posoperatoria.4,19-21 Alvarez y cols.4 afirman que es probable que pacientes con múltiples factores de riesgo (tumor grande, gran profundidad de invasión, invasión de los espacios vasculares) puedan tener un mayor riesgo, en comparación con pacientes con ganglios linfáticos positivos. Aunque para Thomas y Dembo22 y numerosos autores,4 el valor de la radioterapia adyuvante para pacientes con ganglios linfáticos negativos no se ha determinado. Para demostrar el beneficio de la radioterapia posoperatoria se requieren estudios aleatorizados, comparando pacientes tratadas mediante cirugía con o sin radioterapia posoperatoria.La radioterapia adyuvante de los ganglios linfáticos paraaórticos es problemática. Se intenta equilibrar el aumento de la supervivencia con el incremento de las complicaciones que se producen al extender la cirugía y la dosis de radiación.23 El tratamiento electivo de la región paraaórtica disminuye la morbilidad del tratamiento quirúrgico.El objetivo del presente trabajo es estudiar la eficacia del uso de la radioterapia posoperatoria en el cáncer del cuello uterino en estadios precoces y determinar su influencia en la supervivencia de estas pacientes.Material y métodosSe ha realizado un estudio histórico retrospectivo de todas las pacientes que fueron diagnosticadas de un carcinoma de cérvix, en un estadio que permitió su tratamiento quirúrgico curativo mediante cirugía radical en nuestro Servicio de Ginecología Oncológica y cuya evolución se pudo seguir en el tiempo durante al menos cinco años después de la práctica de la cirugía radical, en el período comprendido entre el año de inaguración de la Maternidad «La Fe» de Valencia (1971) y 1989.Estudiamos las características generales de las pacientes según su edad; antecedentes familiares, personales, obstétricos y ginecológicos; motivo de consulta; exploración física y exploraciones complementarias; tratamiento quirúrgico y tratamientos pre y posoperatorios; anatomía patológica y evolución.Las condiciones generales del estudio fueron: las pacientes acudieron a la consulta, en donde se realizaron todas las exploraciones, tanto físicas como complementarias, necesarias para conocer el estado general y ginecológico de la paciente y alcanzar un diagnóstico de certeza de carcinoma cervical. Una vez clasificada a la paciente en estadios según la FIGO, se procedió a realizar el tratamiento oportuno del caso, mediante terapia preoperatoria, cirugía radical mediante intervención de Wertheim-Meigs (histerectomía total radical con linfadenectomía pélvica) y tratamiento posoperatorio, si diera lugar. Las modalidades de tratamiento empleadas variaron a lo largo del estudio y a lo largo de los años, debido a que los protocolos terapéuticos, al ser una revisión histórica, cambiaron con el tiempo y comprenden las siguientes modalidades:  Radioterapia preoperatoria. La radioterapia preoperatoria consiste en la administración de 2 000 cGy a toda la pelvis y una inserción intracavitaria de 5 000 a 6 000 cGy, seguida de dos a seis semanas después de cirugía radical, generalmente cuando existen factores pronósticos clínicos que indican una evolución desfavorable de la paciente.  Radioterapia posoperatoria. El tratamiento consiste en la administración de 5 000 cGy a toda la pelvis mediante radioterapia externa, generalmente cuando existen ganglios linfáticos positivos, invasión de los espacios capilares, invasión profunda del estroma, tumor indiferenciado o anaplásico y carcinoma adenoescamoso. Las enfermas con afectación de bordes quirúrgicos suelen ser tratadas mediante radioterapia externa y braquiterapia, que consiste en una o dos aplicaciones endocavitarias administrando una dosis de 6 500 cGy en la superficie de los aplicadores. Este tratamiento se efectúa entre dos a seis semanas después de la cirugía radical.  Quimioterapia neoadyuvante. Se administran 3 ciclos de quimioterapia según el siguiente esquema terapéutico (V.B.P.): vincristina (VCR), 1 mg/m2 intravenoso, el 1• día; cisplatino (CDDP), 50 mg/m2 intravenosos, el 1• día y bleomicina (BLM), 25 mg/m2 intramusculares, los días 1• y 3•. Estas dosis se repiten cada 10 días, siempre que la analítica lo permita y valorando su acción al final de los ciclos.Una vez realizados los tratamientos indicados en cada caso, las pacientes se remiten a la consulta externa de Ginecología Oncológica para continuar con el seguimiento. Allí se programan revisiones semestrales durante los primeros cinco años de y después anuales hasta completar los primeros diez años de seguimiento.En total se estudiaron 114 historias, a partir de las cuales se elaboró una base de datos mediante procesamiento informático utilizando un programa de análisis de datos, el SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versión 6.1 para Windows (N• de licencia 707852), en un ordenador IBM Personal Compatible con procesador 486 a 33 MHz. La edad media de las pacientes fue de 49.1 ± 10.6 años (con un rango que osciló entre 27 y 76 años). Entre los 40 y 55 años se encontraban más de la mitad de los casos de nuestro material. Respecto a los grupos de edad, las pacientes menores de 40 años fueron 24 (21%), las que se encontraban incluidas en el intervalo entre 41 y 60 años fueron 73 (64%) y las pacientes mayores de 60 años fueron 17 (15%). La media de edad de la menarca se situó en 12.7 ± 1.5 años y de la menopausia en 47.6 ± 4.3 años, en las 51 pacientes (44.7%) que eran menopáusicas.La distribución respecto del estadio clínico fue de 8 pacientes clasificadas en el estadio Ia (7%), 61 pacientes en el estadio Ib (53.,5%), 9 pacientes en el IIa (7,9%) y 36 pacientes en el IIb (31,6%). Y respecto del estadio quirúrgico, fue de 6 pacientes (6,1%) clasificadas en el estadio Ia, 65 pacientes (65,7%) en el estadio Ib, 14 pacientes (14,1%) en el estadio IIa y 14 pacientes (14,1%) en el estadio IIb. No se clasificaron las previamente tratadas con quimioterapia y/o radioterapia, ya que al reducir el tamaño tumoral puede variar el estadio quirúrgico.Se aplicó tratamiento preoperatorio en 15 pacientes (13,2%), de las que 5 (4,4%) recibieron radioterapia preoperatoria y las 10 restantes (8,8%) quimioterapia neoadyuvante. En 62 pacientes (54,4%) se aplicó tratamiento posoperatorio, siendo en todas ellas la modalidad de radioterapia. Treinta y ocho (61.2%) recibieron radioterapia externa, 2 (3.2%) braquiterapia y 22 (35.4%) radioterapia externa y braquiterapia.La anatomía patológica de las piezas operatorias reveló 86 casos (75,4%) de carcinomas epidermoides, 19 casos (16,7%) de adenocarcinomas y 9 casos (7,9%) de carcinomas mixtos. En cuanto al grado de diferenciación, encontramos 55 casos (48,2%) de carcinomas bien diferenciados, 26 casos (22,8%) de carcinomas moderadamente diferenciados y 33 casos (28,9%) de carcinomas mal diferenciados.La invasión de los espacios capilares fue positiva en 31 casos (27,2%), la infiltración del endocérvix en 56 casos (49,1%), la infiltración del endometrio en 14 casos (12,3%), la infiltración del miometrio en 14 casos (12,3%) y la invasión de vagina en 18 casos (15,8%). La invasión de parametrios fue positiva en 16 casos (14%) y la infiltración de los márgenes quirúrgicos en la pieza operatoria fue positiva en 2 casos (1,8%). La afectación ganglionar fue de 19 pacientes (16,6%) y la ovárica de 3 pacientes (2,7%).Respecto al tamaño tumoral, la dimensión media del tumor medida en la pieza quirúrgica fue de 2.2 ± 1.3 centímetros y la profundidad de invasión del tumor en el estroma cervical dio como resultado una media de 1.2 ± 0.7 centímetros.El estado al finalizar el estudio de las pacientes objeto de nuestro trabajo era de 80 pacientes (70.2%) que vivían sanas libres de tumor, 3 pacientes (2,6%) que vivían con tumor y 31 pacientes (27,2%) que fallecieron. La supervivencia global a los 2 años fue del 87,7%, a los 5 años del 72,8% y a los 10 años del 51,4%.El método estadístico utilizado consta en primer lugar de un análisis univariante en donde se obtienen los valores de la media aritmética, la desviación típica de los valores cuantitativos y los porcentajes relativos respecto de las variables cualitativas. Un análisis bivariante consistente en un análisis de correlaciones, pruebas de diferencias (t de Student y la F Ratio [ANOVA]), la prueba de X2 y un análisis de regresión simple. Por último, un análisis multivariante aplicando una serie de ecuaciones de regresión múltiple tanto lineal como regresión de Cox y calculando las curvas de supervivencia por medio de la prueba de Kaplan-Meier.ResultadosEl análisis bivariante de la variable tratamiento posoperatorio respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia muestra que la modalidad de tratamiento posoperatorio empleado, sea radioterapia o ninguna terapéutica, no está estadísticamente relacionada ni con el intervalo libre de enfermedad, ni con el intervalo de supervivencia (tabla 1).Los diferentes tipos histológicos y grados de diferenciación están tratados de manera semejante respecto del tratamiento posoperatorio, ya que no existen diferencias estadísticamente significativas.Sin embargo, las pacientes con invasión de los espacios capilares, infiltración del endocérvix, invasión del endometrio, infiltración del miometrio, invasión de vagina y parametrios y con metástasis ganglionares han sido tratadas con una mayor frecuencia estadísticamente significativa con radioterapia posoperatoria.Asimismo, las pacientes con mayor tamaño tumoral, área tumoral, volumen tumoral, cociente tumor-cérvix y profundidad de invasión del estroma también han sido tratadas significativamente más frecuentemente con radioterapia posoperatoria (tabla 2).El análisis de la supervivencia respecto de los tratamientos posoperatorios empleados refleja que las pacientes a las que no se administra ningún tratamiento posoperatorio muestran porcentajes de supervivencia a los 5 y 10 años del 88% y 71%, y las pacientes que recibieron radioterapia posoperatoria, del 60% y 29% respectivamente (tabla 3).Practicamos un análisis de regresión de Cox con las principales variables de nuestro estudio respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia. Así, respecto del intervalo libre de enfermedad relacionamos las variables grupos de edad, invasión de los espacios capilares, infiltración del endocérvix, invasión de vagina, invasión de parametrios, volumen tumoral, profundidad de invasión del estroma, tratamiento posoperatorio, hemoglobina y fibrinógeno, y respecto del intervalo de supervivencia relacionamos las variables grupos de edad, invasión de los espacios capilares, invasión de vagina, metástasis ganglionares, profundidad de invasión del estroma, tratamiento posoperatorio, hemoglobina, fibrinógeno y recidiva.La invasión de los espacios capilares y la invasión de vagina mantienen su significación respecto del intervalo libre de enfermedad, la invasión de vagina y las metástasis ganglionares respecto del intervalo de supervivencia. En cambio, la infiltración del endocérvix y la invasión de parametrios la pierden respecto del intervalo libre de enfermedad y la invasión de los espacios capilares respecto del intervalo de supervivencia. Estas invasiones que se mantienen significativas son factores de riesgo para desarrollar una recidiva o para causar la muerte por cáncer de cérvix, según hablemos del intervalo libre de enfermedad o del intervalo de supervivencia.El volumen tumoral y la profundidad de invasión del estroma siguen siendo factores de riesgo significativos para desarrollar una recidiva y la profundidad de invasión para disminuir la supervivencia de nuestras pacientes.El tratamiento posoperatorio pierde su significación en ambos análisis, aunque la radioterapia posoperatoria se muestra como factor protector aumentando de manera no significativa el intervalo de supervivencia. La hemoglobina mantiene su significación, actuando el aumento en el valor de la mencionada variable como factor protector en el desarrollo de recidivas. En cambio, pierde su significación estadística respecto del intervalo de supervivencia, al igual que ocurre con el fibrinógeno respecto a ambos intervalos (tabla 4).DiscusiónEl tipo de tratamiento posoperatorio empleado se relaciona significativamente con los estadios clínico y quirúrgico, de manera que las pacientes con estadios avanzados son tratadas mediante radioterapia posoperatoria con mayor frecuencia. Asimismo, esta variable se relaciona con otros factores de mal pronóstico. La radioterapia posoperatoria se emplea con una mayor frecuencia significativa en pacientes con invasión de los espacios capilares, infiltración del endocérvix, invasión del endometrio, infiltración del miometrio, invasión de vagina, invasión de parametrios, metástasis linfáticas y en pacientes con un mayor tamaño tumoral medido como la dimensión mayor del tumor, el área y volumen tumorales y el cociente tumor-cérvix de la pieza operatoria, así como con una mayor profundidad de invasión del estroma.La modalidad terapéutica posoperatoria empleada no muestra diferencias significativas respecto del intervalo libre de enfermedad, ni respecto del intervalo de supervivencia. Sin embargo, el tumor que padecen las pacientes susceptibles de radioterapia posoperatoria es de peor pronóstico, como acabamos de observar, en comparación con el tumor padecido por las pacientes que no recibieron tratamiento posoperatorio. Los indicadores de peor pronóstico incluidos metástasis linfáticas, tamaño tumoral, invasión parametrial oculta, profundidad de la invasión del estroma, invasión de los espacios capilares, infiltración de endometrio y miometrio, histología de células pequeñas o tumores pobremente diferenciados identifican a pacientes que, aun padeciendo tumores en estadios precoces, la supervivencia se puede reducir a un 50% o menos, según autores tan prestigiosos como DiSaia y cols.,24 Patanaphan y cols.,25 Rotman y cols.12 y otros autores.4,7,24,26-28 Estas pacientes se pueden beneficiar de la aplicación de una terapia adyuvante a la cirugía y, aunque la modalidad de tratamiento posoperatorio no tuvo significación en nuestro modelo final de predicción, la radioterapia posoperatoria se muestra protectora frente a la presencia de recidivas o la muerte por cáncer de cérvix, coincidiendo con las observaciones de Stock y cols.29Así, afirmamos junto a Maranghi,30 Renolleau14 y Fu y cols.31 que los mejores resultados a los 5 años se obtienen cuando se utiliza la cirugía en primer lugar y posteriormente se aplica radioterapia, en comparación con la modalidad terapéutica que utiliza la radioterapia y posteriormente la cirugía radical.Coincidimos con Rotman y cols.12 y Burke y cols.16 en señalar que se debe recomendar la radioterapia pélvica externa posoperatoria después de histerectomía radical en pacientes de alto riesgo como las que poseen ganglios linfáticos positivos y márgenes de resección quirúrgicos afectados.En aras de intentar encontrar aquellos factores pronósticos que nos lleven a considerar cuáles son las pacientes susceptibles de tratamiento adyuvante, Eifel y cols.32 observan que las pacientes que recidivan después de cirugía radical padecen, con mayor frecuencia, invasión de los espacios capilares y menor diferenciación histológica tumoral de manera significativa. El alto porcentaje de recidiva pélvica después del tratamiento mediante cirugía radical debe ser considerado para planificar el tratamiento primario de este tipo de tumores, particularmente ante la presencia de invasión de los espacios capilares, pobre diferenciación histológica o ganglios linfáticos positivos.Jampolis y cols.33 examinaron los factores asociados a fallo central o de control local, en pacientes a las que se administró radioterapia posoperatoria. El volumen tumoral, el tipo histológico y la hipoxia debida a un menor valor de la hemoglobina son posibles explicaciones para el aumento del fallo local, como apuntan Rutledge y cols.34 Nosotros afirmamos, a la vista de los resultados de nuestro estudio, junto con la FIGO34 y otros autores,25,35-39 que la mejor manera de seleccionar la terapia adyuvante adecuada a cada caso es considerar el lugar de recidiva tumoral si la hubiere. Berman y cols.7 evalúan a pacientes con ganglios linfáticos positivos, extensión parametrial y márgenes posquirúrgicos positivos. La reducción del fallo local en el grupo tratado mediante radioterapia posoperatoria fue estadísticamente significativa. Herbst y cols.40 reportan que los análisis multifactoriales demuestran que las metástasis en los ganglios linfáticos, microinvasión del parametrio, invasión de los espacios vasculares y tipo histológico de la lesión desfavorable son importantes como factores pronósticos. Esto apunta hacia una modesta ganancia en la supervivencia en pacientes con ganglios linfáticos positivos que reciben radioterapia posoperatoria. Bloss y cols.41 reportan que la recidiva y la mortalidad se relacionan con el tamaño tumoral. El control local de la enfermedad aumenta con el uso de la radioterapia posoperatoria aunque no denotan un aumento significativo de la supervivencia. Coincidimos con este autor en considerar la idea de intentar identificar un grupo de pacientes de alto riesgo, en las cuales sea necesario el uso de la radioterapia posoperatoria, para disminuir el porcentaje de recidivas y aumentar la supervivencia, hecho que haría aumentar el control local del carcinoma de cérvix.Einhorn y cols.42 aplican a las pacientes de alto riesgo braquiterapia seguida de radioterapia externa. Se observó un alto porcentaje de recidivas en las pacientes tratadas con radioterapia, frente a las pacientes tratadas con cirugía seguida de radioterapia.Por el contrario, Figge y Tamimi35 encuentran que el uso de la radioterapia posoperatoria no reduce el riesgo de recidiva, pero aumenta el intervalo libre de enfermedad. Otros autores, como Donadello y cols.24 observan que la supervivencia a los 5 años no se relaciona con la modalidad terapéutica y la radioterapia adyuvante no aumenta aparentemente la supervivencia en las pacientes de alto riesgo. El uso de la radioterapia posoperatoria no es aún aceptado por todos los autores y muchos oncólogos prefieren no usar una posible terapia innecesaria, aun en pacientes con ganglios linfáticos positivos, valorando los potenciales beneficios terapéuticos.24,35 Debido a esto, para demostrar el beneficio de la radioterapia posoperatoria, se requiere un estudio aleatorizado que compare pacientes tratadas mediante cirugía y radioterapia posoperatoria con pacientes tratadas mediante cirugía sola.Solamente hay dos publicaciones que reportan éxito con el uso de la quimioterapia adyuvante después de cirugía radical en el manejo del carcinoma cervical.43,44 En un estudio de Lahousen y cols.,43 se muestra como factores pronósticos desfavorables: el excesivo tamaño tumoral, diseminación al parametrio, e invasión vascular, fueron más comunes en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante que en los otros dos grupos y aun así, la evolución de estas pacientes resultó más favorable. Como conclusión, afirmamos junto a Zola y cols.44 que la literatura existente al respecto está limitada para decidir el mejor tratamiento para las pacientes con carcinoma cervical y que se necesitan estudios prospectivos aleatorizados con cuidadosas consideraciones para aclarar las controversias existentes, aunque Thomas y cols.45 apuntan que existen análisis multivariantes sugerentes de que el tratamiento tiene una influencia independiente de otros factores en el porcentaje de supervivencia. ConclusionesEl uso de la radioterapia posoperatoria beneficia a las pacientes ya que aumenta el intervalo libre de enfermedad y mejora la supervivencia. Bibliografía1. John M, Cooke K, Flam M, et al. Preliminary results of concomitant radiotherapy and chemotherapy in advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1988; 28:101-10.2. Larson DM, Stringer CA, Copeland LJ, et al. Stage IB cervical carcinoma treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: Role of adjuvant radiotherapy. 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