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Resumen El aceite de pescado, en forma dependiente de la dosis, provoca el aumento de los niveles de los ácidos eicosapentanoico (20:5w3) y docosahexanoico (22:6w3), pero disminuye las cantidades de ácido araquidónico (20:4w6) y otros ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga w6 (AGPCLw6). Sin embargo, se supone que habría un límite para la reducción de los AGPCLw6.IntroducciónLos ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPCL) son componentes estructurales de las membranas celulares, por ejemplo, en el cerebro y en la retina, y también son precursores de los eicosanoides.1 Los niños que reciben preparaciones sin AGPCL presentan niveles bajos de AGPCL en comparación con los que se alimentan con leche materna.2,3 En la actualidad, la importancia de los AGPCL en la alimentación de los niños se plasma en el carácter de esencial del ácido docosahexanoico (22:6w3, ADH) y del ácido araquidónico (20:4w6, AA), especialmente en relación con el desarrollo cerebral. Existe un consenso generalizado acerca de que el ADH en los neonatos de pretérmino es esencial, aunque de manera condicional.4La leche materna proporciona al niño las dos series de AGPCL de interés nutricional, la serie w3 y la serie w6. La posición w se indica por el carbono que limita con la primera doble ligadura a partir del grupo metilo terminal e indica el número de serie w a la que pertenece el ácido graso (figura 1). El niño que recibe preparaciones que reemplazan la leche materna debe sintetizar los AGPCL a partir de precursores o bien recibir AGPCL. Los precursores de la serie w3 y de la serie w6 son el ácido Ó-linolénico (18:3w3) y el ácido linoleico (18:2w6), respectivamente. La síntesis de ADH a partir del ácido linolénico requiere no solamente pasos de elongación y desaturación, sino que, además, necesita pasos de acortamiento de las cadenas mediante ß-oxidación peroxisomal (figura 2). Es posible que la ò6-desaturación y la ß-oxidación representen los pasos limitantes mencionados anteriormente.5En 1991, las recomendaciones de la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátricas6 establecieron que las preparaciones que deben recibir los niños con bajo peso al nacer deberían contener AGPCL en cantidades similares a las de la leche de madre. En nuestro trabajo se estudiaron los efectos de una nueva mezcla lipídica elaborada de acuerdo con esta recomendación acerca de la composición de AGPCL. Los ácidos grasos contenidos en las preparaciones corresponden a la composición de AGPCLw3, incluido el ADH, de la leche materna ya madura. Por el contrario, el contenido de AGPCLw6, en especial de AA, de las mezclas lipídicas empleadas no fue similar al de la leche materna. Sin embargo, la mezcla de lípidos incluía ácido î-linolénico (18:3w6, AGL) y supusimos que este podría transformarse en cantidades suficientes de ácido araquidónico (AA). Debido a que no puede descartarse que la biodisponibilidad de los AGPCL de las mezclas lipídicas sea inferior a la de la leche materna, hemos comparado dos tipos diferentes de preparaciones con AGPCLw3. El objetivo de nuestro estudio fue determinar si el agregado de aceite de prímula, como fuente de AGL (en una dosis constante), y aceite de pescado, como fuente de AGPCLw3 (en dos dosis diferentes), en las preparaciones aumenta los AGPCL en los ésteres del colesterol, en los eritrocitos y en las plaquetas de los niños con bajo peso al nacer hasta alcanzar niveles comparables con los de los recién nacidos alimentados a pecho.Pacientes y métodosSe asignaron de manera aleatorizada neonatos sanos con bajo peso al nacer (¾ 2 500 g) a cualquiera de las dos preparaciones con ácidos grasos de cadena larga. Dieciséis neonatos de 36.6 ± 2.6 semanas de gestación recibieron la preparación PCL1 compuesta por 0.31% de AGL, 0.17% de ácido eicosapentanoico (AEP) y 0.20% de ADH; y 13 recién nacidos de 35.9 ± 3.3 semanas de edad gestacional, la preparación PCL2 compuesta por 0.32% de AGL, 0.34% de AEP y 0.43% de ADH. Además, 18 recién nacidos de 34.8 ± 2.3 semanas de gestación recibieron leche de madre. En este estudio los suplementos lipídicos fueron suministrados hasta las 6 semanas de vida. Las cantidades de ácidos grasos se midieron en los días número 10 ± 2, 20 ± 3 y 42 ± 3 posteriores al nacimiento.ResultadosEvolución de cada uno de los AGPCLw6 al final del estudioEn los recién nacidos que recibieron las preparaciones PCL1 o PCL2 se comprobó lo siguiente:  Los contenidos de ácido dihomo-î-linolénico (20:3w6, ADHGL) en los ésteres del colesterol, en los glóbulos rojos y en las plaquetas fueron comparables a los presentados por los niños alimentados con leche materna. Los niveles de ADHGL en las plaquetas fueron más altos en los neonatos que recibieron la preparación PCL1 en comparación con los asignados a la PCL2 (gráficos A en las figuras 3 a 5).  Los niveles de AA (en los ésteres del colesterol, en los glóbulos rojos y en las plaquetas; gráficos B en las figuras 3 a 5), de 22:4w6 (en los glóbulos rojos y en las plaquetas)7 y de 22:5w6 (en los glóbulos rojos y en las plaquetas)7 en los niños que recibieron PCL1 o PCL2 resultaron inferiores a los niveles hallados en los pacientes alimentados con leche materna.Evolución de cada uno de los AGPCL omega 3 al final del estudioEn los niños que recibieron las preparaciones PCL1 o PCL2 se verificó lo siguiente:  Las preparaciones PCL1 y PCL2 elevaron los niveles de AEP en los ésteres del colesterol, en los glóbulos rojos y en las plaquetas de manera dependiente de la dosis y superaron los correspondientes a los niños alimentados con leche materna (gráficos C en las figuras 3 a 5).  La cantidad de 22:5w3 eritrocitario presente en las preparaciones PCL1 y PCL2, como la de 22:5w3 plaquetario en la preparación PCL2 fueron similares a los niveles encontrados en los niños alimentados a pecho. No ocurrió lo mismo con el 22:5w3 plaquetario de la preparación PCL1, cuyos niveles fueron inferiores a los de los niños que fueron alimentados con leche materna.7  Con las preparaciones PCL1 y PCL2 se comprobó el aumento dependiente de la dosis del ADH en los ésteres del colesterol y en las plaquetas. Los citados niveles de ADH superaron los presentes en los niños alimentados a pecho, excepción hecha del ADH eritrocitario (gráficos D en las figuras 3 a 5).Discusión Consecuencias del efecto beneficioso parcial de los suplementos con AGL sobre el estado de los AGPCLw6El agregado de AGL (0.31 mol/100mol) no se evidenció ni en los eritrocitos ni en las plaquetas, pero pudo demostrarse de manera sencilla por el incremento de AGL en los ésteres del colesterol.7 El agregado de esta sustancia no provocó el incremento de AA hasta niveles que alcanzaran los comprobados en niños alimentados con leche de madre. Se supone que tiene lugar la transformación de AGL a ADHGL, al menos en parte, y según se puede deducir de los niveles de ADHGL de los ésteres del colesterol presentes en el plasma, que son similares a los obtenidos con la leche de madre.Tales niveles de ADHGL en los ésteres del colesterol no se logran cuando la preparación administrada no contiene AGL (gráfico A en la figura 3). El AA eritrocitario y el AA de los ésteres del colesterol resultaron, aún, más bajos en comparación con los casos en que no se agregaron AGPCL,3 mientras que los nivles de 22:4w6 y de 22:5w6 eritrocitarios también se encontraron descendidos. Nuestra conclusión es que el agregado de AGL no provoca el aumento de AA hasta los niveles presentes en los niños alimentados a pecho, pero, por lo menos, produce el aumento parcial del contenido de ADHGL. Los resultados de nuestro estudio concuerdan con los trabajos de Ghebremeskel y col. con recién nacidos pretérmino8 y con los de Hørby Jørgensen y col.9 con recién nacidos sanos de término. En esas investigaciones también se administraba una mezcla compuesta por una fuente de AGL que contenía aceite (aceite de prímula y aceite de borraja, respectivamente) y aceite de pescado. En los estudios mencionados, el contenido de cada uno de los ácidos grasos que se agregaba como suplemento8,9 se conformaba de la siguiente manera: AGL, 0.34% vs. 0.54 %; AEP, 0.13% vs. 0.37%; y ADH, 0.51% vs. 0.32%, respectivamente. A las 7 semanas, los niños que habían recibido AGL y AGPCLw3 presentaron niveles similares de ADHGL, pero menores contenidos de AA, tanto en los fosfolípidos plasmáticos como en los eritrocitarios,8 en comparación con los niños alimentados a pecho. Esta situación se prolongaba hasta los 4 meses en el caso de los fosfolípidos eritrocitarios.9 Es por ello que los niños que reciben preparaciones con el agregado de AGPCLw3 y AGL pueden alcanzar un nivel de AA eritrocitario similar al de los niños alimentados a pecho sólo si reciben suplementos con AA preformado.–Cuál es el valor adicional de la ponderación del contenido de ácidos grasos de las plaquetasPara el estudio del contenido de AGPCL, generalmente se debe determinar la composición de los ácidos grasos3,10 o de los fosfolípidos eritrocitarios,11,12 de los ésteres del colesterol,11, 12 de los triglicéridos13, 14 o de los fosfolípidos plasmáticos.11-14 No obstante, la función de los AGPCL en estos compartimientos aún no sido esclarecida.Los eicosanoides ADHGL, AA y AEP son precursores de las prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (figura 1).15,16 Algunos de ellos -por ejemplo, el tromboxano A₂ y la prostaciclina I₂- poseen efectos opuestos, mientras que otros -por ejemplo, el tromboxano A₂ y el A₃- evidencian actividad biológica diferente. Las plaquetas son productores activos de tromboxanos A₂ y A₃ y el cociente entre el tromboxano A₂ y el A₃ depende del cociente AA/AEP de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria.16,17 El balance de los AGPCL de la dieta tendría importancia ya que, al menos el AA y el AEP compiten por los mismos sitios de ingreso de los fosfolípidos de membrana.16,18 En el momento de la realización de este estudio no se conocía de qué manera la alimentación a pecho o con preparaciones especiales afectaba los contenidos plaquetarios de AGPCL. Nuestros datos demuestran que el agregado de AEP (0.17 y 0.34 mol/100 mol) y de ADH (0.20 y 0.43 mol/100 mol) aumentan el AEP y el ADH de los eritrocitos, de los ésteres del colesterol y de las plaquetas en cantidades dependientes de la dosis (gráficos D de las figuras 3 a 5). En la medición correspondiente al día 42, cada uno de estos niveles fue mayor en los niños alimentados con preparaciones especiales que en los alimentados a pecho, excepto la cantidad de ADH eritrocitario. En apariencia las plaquetas constituyen un compartimiento útil para el estudio del contenido de AGPCL en los neonatos ya que, a diferencia de los eritrocitos, muestran una clara relación entre la dosis y la respuesta en las ingestiones que superan las correspondientes a la leche de madre. –Cuál de las dos preparaciones para infantes pretérmino posee la mejor composición de AGPCLw3Los estudios acerca de las funciones proporcionan una base científica sólida que permite efectuar las modificaciones de las preparaciones para los infantes de pretérmino. Con anterioridad habíamos comprobado que el crecimiento del cerebro luego del nacimiento se relaciona con los contenidos de ADH en los eritrocitos y en los ésteres del colesterol.19 Recientemente hemos reportado20 que el desarrollo cognitivo está asociado consistentemente con el contenido de todos los AGPCLw3 (AEP, 22:5w3 y ADH). Como ya se explicó, los AGPCL citados estaban presentes como suplementos en las fórmulas PCL1 y PCL2 de las preparaciones para infantes pretérmino. Los argumentos para considerar que la composición de AGPCLw3 de la preparación PCL2 era mejor que la de PCL1, como consecuencia de las relaciones funcionales entre los AGPCL de la dieta y el contenido de los AGPCL, por un lado, y el desarrollo psicomotriz, por el otro, son los que siguen: 1) Los infantes que recibieron la preparación PCL2 obtuvieron, a los 19 meses, 12 puntos más en la escala de Bayley para la evaluación del desarrollo psicomotriz (p = 0.013, es decir, tendencia a la significación estadística) que los infantes que recibieron la fórmula PCL1 (figura 6). 2) La fórmula PCL2 proporcionó la ingesta con mayor cantidad de ADH desde el día 0 al 42. 3) Los infantes que recibieron PCL2 presentaron contenidos más altos de ADH en los glóbulos rojos, a las 6 semanas, que quienes recibieron las fórmula PCL1. 4) La preparación PCL2 proporcionó mayores cantidades ingeridas de AEP en el período comprendido entre el día 0 al 42. 5) Los niños que recibieron la preparación PCL2 presentaron niveles más elevados de AEP eritrocitario en el día 42, comparados con quienes fueron alimentados con la preparación PCL1. 6) La fórmula PCL2 proporcionó la ingesta con mayor contenido de 22:5w3 en el período comprendido entre los días 0 al 42.–Es necesario el agregado de AGPCLw6 a las fórmulas para infantes pretérminoEn nuestros estudios acerca del crecimiento y del desarrollo cognitivo19,20 no hemos encontrado evidencias que señalaran la importancia funcional del AA en la nutrición desde el nacimiento hasta el día 42. El único indicio de la importancia funcional del 22:4w6 es la correlación positiva entre los contenidos eritrocitarios del 22:4w6 en el día 42 y el índice de desarrollo psicomotor correspondiente a los 19 meses, en los infantes que recibieron las preparaciones con el agregado de AGPCL.20 Los contenidos eritrocitarios de 22:4w6 correspondientes al día 42, tanto para la preparación PCL1 como para la PCL2, fueron menores que los exhibidos por los niños alimentados con preparaciones sin AGPCL o con leche de madre.20 Contrariamente a lo que ocurre con el AA, hasta la fecha, no se dispone de una fuente de 22:4w6. Debido a esto, por el momento, el único argumento para incluir AA en las preparaciones para los niños pretérmino es contrarrestar la disminución del contenido de AA y 22:4w6 inducida por los suplementos de AGPCLw3, especialmente AEP. Sin embargo, debemos poner énfasis en que nuestros estudios fueron llevados a cabo con niños sanos, con bajo peso al nacer y con un promedio de 36 semanas de edad gestacional (rango 31-40). Puesto que el aumento intrauterino de AA en el cerebro y en la retina disminuye con el transcurso del embarazo,21 el agregado de AA tendría un efecto positivo sobre el crecimiento en los infantes pretérmino de menor edad gestacional. Un reciente estudio en animales22 sugiere que la alimentación con AA no solamente afectaría el peso corporal, sino también la densidad mineral ósea.–Resultan adecuados los contenidos de AGPCL de la leche materna como valores de referencia para la composición de las fórmulas para infantes de bajo peso al nacerEn la actualidad, se considera a la leche de madre como la primera elección para alimentar a infantes con bajo peso al nacer. La leche proveniente de las madres de los infantes aparentemente aportaría cada uno de los AGPCL (ADHGL, 22:4w6, AEP, 22:5w3, ADH), cuyo contenido ....... en los ésteres del colesterol, en los glóbulos rojos y en las plaquetas, a las 6 semanas, se relacionó tanto con el crecimiento cerebral19 como con el desarrollo psicomotor, el desarrollo mental o ambos.20 Excepto el 22:4w6, el contenido de cada uno de los AGPCL antes mencionados resultó similar o aún más elevado en los niños que recibieron las preparaciones con suplementos de AGL y la mayor dosis de AGPCLw3 (PCL2), en comparación con los niños alimentados a pecho (gráficos A, C y D de las figuras 3 a 5). El citado contenido de AGPCL se alcanzó a pesar de la ausencia del ADHGL y de que los niveles de 22:5w3 (por ejemplo, PCL1 = 0.02 y PCL2 = 0.03 mol/100 mol, respectivamente) fueron mucho más bajos en comparación con los presentes en la leche de madre (0.12 ± 0.04 mol/100 mol). Es posible que la ventaja más importante de la leche de madre, desde el punto de vista de los AGPCL, se relacione con el balance de los AGPCL. Sería importante para el niño que pudiera alcanzar no solamente el balance adecuado de los AGPCL estructurales, sino también lograr un balance adecuado entre los precursores de los eicoisanoides (por ejemplo, ADHGL, AA y AEP).Recientemente Cunnane y sus colaboradores23 calcularon, sobre la base de datos de infantes sanos de término que se alimentaban a pecho, que se necesita la ingestión de por lo menos 20 mg/kg/día de ADH para lograr una tasa adecuada de acumulación en el cerebro, durante los primeros 6 meses de vida. Sin embargo, a pesar de las ventajas del balance de AGPCL en la leche de madre, tanto nosotros como otros investigadores, encontramos bajos contenidos de ADH en la leche madura de madres europeas, norteamericanas y australianas que dieron a luz infantes con bajo peso al nacer pretérmino y en término. Tales escasos contenidos de ADH provocan la ingestión de cantidades (11 ± 6 mg/kg/día)20 que están por debajo de las recomendaciones, para los niños alimentados con preparaciones para infantes de pretérmino (por ejemplo, 35-75 mg/kg/día, según las recomendaciones de Uauy-Dagach y sus colaboradores).24 Más aún, Foreman-van Drongelen y sus colaboradores25 encontraron que los infantes nacidos pretérmino que se habían alimentado a pecho presentaban niveles más bajos de ADH eritrocitario al alcanzar la edad de término que los niños nacidos a término en el momento del nacimiento. Entonces, no sería necesario que la leche de las madres holandesas sea considerada el estándar de referencia para la adición de AGPCL a las distintas preparaciones. A pesar de que la leche materna de pretérmino proporciona un suplemento de AGPCL (en especial de ADH) significativamente mayor que la leche de madre de término, es posible que las madres occidentales de los infantes pretérmino necesiten suplementos de AGPCLw3 y que deban ser alentadas para que proporcionen a sus hijos recién nacidos su propia leche en abundancia.Suplementos de las fórmulas de pretérmino con AGPCLw3 y AASupongamos que los AGPCLw3 son esenciales para los niños de bajo peso al nacer que están alimentados con preparaciones especiales y que el logro de un contenido de AA y de 22:4w6 similar al de los niños alimentados a pecho resulta deseable para el balance cuando se agregan los AGPCLw3 (en especial de AEP). En ese caso, y según nuestros estudios,19,20 desde el punto de vista funcional y bioquímico, podría resultar apropiado el agregado de AGPCLw3 a las preparaciones especiales con aproximadamente 0.43% de ADH y otro 0.43% de AA. El cociente ADH/AA igual a 1.0 es semejante al de la leche madura de pretérmino de las madres finlandesas que consumen pescado de agua dulce.26 Este cociente es mayor que el hallado en la leche de pretérmino de madres holandesas (0.5 - 0.9).3,27 –Cómo lograr un contenido de AA similar al presentado por los niños alimentados a pecho en quienes reciben AGPCL omega 3 y AGLLa reciente disponibilidad de AGPCL puros a partir de aceites de células aisladas (de algas unicelulares, por ejemplo) puede contribuir en gran medida al avance en la composición de las preparaciones destinadas a los infantes pretérmino. Sin embargo, como en el caso de la previa introducción del aceite de pescado como suplemento de las fórmulas utilizadas para la alimentación de los niños de pretérmino,28 debe prestarse atención a que los productos obtenidos a partir de aceites de células aisladas estén libres de metabolitos tóxicos.29 De manera opuesta a lo que sucede en Europa, en los Estados Unidos no está permitido el agregado de AGPCL a las fórmulas alimentarias destinadas a los infantes. Teóricamente, una mezcla lipídica compuesta por AA (cuya fuente son los aceites de células aisladas) combinado con AGL (a partir de aceite de prímula) y AGPCLw3 (proveniente de los aceites de pescado) debería dar como resultado un contenido adecuado de los AGPCL que son precursores de los eicoisanoides (por ejemplo, el ADHGL, AA y AEP) como de los esenciales en forma condicional (por ejemplo el ADH). No obstante, tendrían que cumplirse los requerimientos de ciertas propiedades físicas de la preparación, como la estabilidad de la fórmula. Cuando se dispone de tal mezcla lipídica vale la pena formularse la siguiente pregunta: –El agregado de AA a las preparaciones de pretérmino que contienen AGPCLw3 y AGL aumenta el contenido de AA y de 22:4w6 hasta niveles comparables con los presentados por los niños alimentados con leche maternaAgradecimientosEl autor agradece al Prof. Dr. Albert Okken y al Prof. Dr. Frits Muskiet por sus esfuerzos en la realización de estudios acerca del metabolismo de los AGPCL en los infantes nacidos con bajo peso. Los trabajos fueron subvencionados por Friesland Dairy Foods, Leeuwarden, Países Bajos. Bibliografía1. Innis SM. Essential fatty acids in growth and development. Prog Lipid Res 1991; 30(1):39-103. 2. Putnam JC, Carlson SE, DeVoe PW, Barness LA. 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Docosahexaenoic: nomenclatura abreviada 22:6w3, contiene 22 átomos de carbono con 3 dobles ligaduras (poliinsaturado) en configuración cis con la posición de la primera doble ligadura en el átomo de carbono número 3 contado a partir del grupo metilo terminal del ácido graso (w o n). Figura 2. Elongación y desaturación del 18:2w6 y del 18:3w3La desaturación y la elongación de los ácidos grasos w3 y w6 tiene lugar en el retículo endoplasmático. La elongación también ocurre en las mitocondrias. Existe competencia entre los ácidos grasos w3 y w6 para los pasos de desaturación y prolongación. Figura 3. Acidos grasos poliinsaturados de cadena larga en los ésteres del colesterol plasmáticos en los días 10, 20 y 42 luego del nacimiento para los niños que recibieron preparaciones especiales sin AGPCL, fórmulas con AGPCL o leche materna.Los datos se representan como valores promedio ± error estándar. Grupos según la alimentación: FPT, fórmula estándar de pretérmino (n = 75); PCL1, fórmula de pretérmino con 0.32% de AEP y 0.20% de AGPCLw3 (n = 13); PCL2, fórmula de pretérmino con 0.32% de AEP y 0.43% de ADH (n = 13); LM, leche materna (n = 27).EC, ésteres de colesterol; AGPCL, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (_ 20 átomos de carbono); ADHGL, 20:3w6; AA 20:4w6; AEP, 20:5w3; ADH, 22:6w3. Resultados de mediciones reiteradas dentro de los grupos. Diferencias estadísticas entre los grupos de alimentación luego de mediciones reiteradas. 1, sin paralelismo (p < 0.01) y siginificativamente diferentes en el día 42 (prueba t de Student p < 0.05); 2, paralelismo o no coincidente (p < 0.01). a: PCL1 vs. PCL2; b, PCL1 vs. LM; c: PCL2 vs. LM; d, PCL1 vs. FTP; e, PLC2 vs. FTP; f FPT vs. LM. Los datos de los ácidos grasos provienen de una cohorte de infantes que recibieron preparaciones sin AGPCL, fórmulas con AGPCL o leche de su propia madre.3,7,20Figura 4. Acidos grasos poliinsaturados de cadena larga en los eritrocitos en los días 10, 20 y 42 después del parto para infantes que recibieron fórmulas sin AGPCL, fórmulas con AGPCL o leche de su propia madre.Los datos se presentan como promedio ± error estándar. Para la descripción de los grupos según el alimento que recibieron (inclusive con los números), los suplementos de ácidos grasos, los AGPCL y los datos estadísticos ver la leyenda de la figura 3. Los datos de los ácidos grasos provienen de una cohorte de infantes que recibieron preparaciones sin AGPCL, fórmulas con AGPCL o leche de su propia madre.3,7,20Figura 5. Acidos grasos poliinsaturados de cadena larga en las plaquetas en los días 10, 20 y 42 después del nacimiento para niños que recibieron fórmulas con AGPCL o leche materna.Los datos se presentan como promedio ± error estándar. Para la descripción de los grupos según la alimentación que recibieron, los suplementos de ácidos grasos, los AGPCL y los datos estadísticos ver epígrafe de la figura 3. Los datos de los niños que recibieron PCL1 (n = 11) o LM (n = 17) corresponden al presente trabajo.7Figura 6. Resultados del índice de desarrollo psicomotoren los grupos de niños conformados según la dieta recibida.Para la descripción de los grupos según la alimentación recibida y los suplementos lipídicos ver epígrafe de la figura 3. Se evaluó el índice de desarrollo psicomotriz a los 19 meses de vida. Los valores promedio para el citado índice fueron 105, 102, 116 y 113 para los infantes que recibieron FPT (n = 75), PCL1 (n = 13), PCL2 (n = 13) y LM (n = 27) respectivamente.20