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I. IntroduƒËoAmiloidose sist„mica é uma doenƒa degenerativa caracterizada por deposiƒËo de subst?ncia protéica no tecido extracelular, podendo acarretar alteraƒões estruturais e funcionais nos tecidos ou órgËos acometidos, tais como rim, coraƒËo, sistema nervoso periférico.1Em 1842 Rokitanski observou "fígado lardáceo" e "baƒo em sagu" em pacientes com doenƒas crŠnicas e caquexia. Este aspecto macroscópico é semelhante équele encontrado nos pacientes apresentando amiloidose sist„mica. Virchow, em 1854, observou que esta subst?ncia adquiria coloraƒËo vermelho-amarelada quando corada pelo iodo e se tornava azul-escura quando tratada com ácido sulfúrico diluído. Acredita-se que este pesquisador viu semelhanƒa tintorial com amido e, dessa forma, denominou-a amilóide. Entretanto, em 1859, Friedreich & Kekul„, o primeiro patologista alemËo e, o segundo, professor de química na Bélgica, ao analisarem esta subst?ncia com metodologia química mais adequada, concluíram que esses depósitos tinham natureza protéica., porém, o termo amilóide continuou sendo utilizado. O vermelho congo foi introduzido para detecƒËo de depósitos de amilóide nos tecidos por Bennhold, em 1922, e finalmente Dirvy & Florkin, em 1927, observaram que cortes histológicos corados pelo vermelho congo mostravam birrefring„ncia verde quando examinados é luz polarizada, reforƒando deste modo a especificidade deste corante na detecƒËo da subst?ncia amilóide.II. Características das fibrilas 1. Características é microscopia óptica. A subst?ncia amilóide é rósea quando corada pela hematoxilina-eosina. Esta coloraƒËo é inespecífica. Quando corada pelo vermelho congo, apresenta coloraƒËo característica, porém nËo é específica para amilóide já que, em certas condiƒões, as fibras colágenas e a fibrina podem apresentar estas características. Quando a subst?ncia amilóide é corada pelo vermelho congo e examinada em microscopia é luz polarizada, mostra birrefrig„ncia verde específica de amilóide.2-4 2. Características é microscopia eletrŠnica. A subst?ncia amilóide é constituída por fibrilas muito longas, de comprimento variado, nËo ramificadas e com leve torsËo longitudinal com di?metro relativamente constante, que varia entre 75 a 100 A. As fibrilas amilóides sËo constituídas por cadeias polipeptídicas dispostas perpendicularmente ao longo do seu eixo, assumindo pregueamento característico e regular e, desta forma, produzem no conjunto uma estrutura Beta laminar plissada. Esta disposiƒËo estrutural é responsável pela birrefring„ncia verde característica é luz polarizada que, ao lado do arranjo fibrilar ultra-estrutural, constituem as únicas propriedades comuns a todos os tipos de amilóide. A principal diferenƒa observada entre os diversos tipos de amiloidose é a natureza das proteínas que formam as fibrilas. 3. ComposiƒËo das fibrilas. A amiloidose secundária é caracterizada pela proteína fibrilar tipo amilóide A (AA), que se origina de uma subst?ncia precursora denominada proteína sérica AA (SAA). A proteína AA é uma apolipoproteína plasmática, presente na fraƒËo lipoproteína de alta densidade, contém 104 aminoácidos e se comporta como reagente de fase aguda. A síntese ocorre principalmente no fígado e se origina por clivagem e remoƒËo de parte terminal-C da SAA. A amiloidose primária caracteriza-se pelas proteínas fibrilares tipo AL, de origem imunológica. Embora exista heterogenicidade entre as proteínas AL, com respeito ao peso molecular, estrutura primária e determinantes antig„nicos, todas sËo classificadas, sem exceƒËo, como moléculas de cadeia leve de imunoglobulina, do tipo kappa ou lambda ou fragmentos NH2 - terminal.1,4III. ClassificaƒËoA classificaƒËo da amiloidose sist„mica é realizada de acordo com a composiƒËo e a natureza das proteínas precursoras que formam as fibrilas.1 Desta forma, a amiloidose é classificada em primária, secundária e familiar (tabela 1). (PEGAR LA TABELA 1)IV. EpidemiologiaNo Brasil nËo existe estudo mostrando a preval„ncia de amiloidose. Nos Estados Unidos, a ocorr„ncia de amiloidose primária varia de 5,1 a 12,8 casos por milhËo de pessoas ao ano. A preval„ncia de amiloidose familiar é aproximadamente 10 a 20% do número de casos de amiloidose primária e, da secundária, é desconhecida.1V. PatogeniaNo conceito de amiloidog„nese mais amplamente aceito, dois processos sËo envolvidos: (1) um mecanismo por onde um estímulo provoca alteraƒões nas concentraƒões séricas ou estrutura primária de proteínas precursoras de amilóide e (2) uma etapa que envolve processamento ou conversËo dos precursores de fibrilas amilóide. Se as fibrilas amilóide, uma vez depositadas, podem subseqüentemente sofrer degradaƒËo nunca foi conclusivamente demonstrado.1,4Um determinado estímulo provoca alteraƒões na concentraƒËo e/ou estrutura primária de uma proteína sérica (proteínas precursoras). Estas subst?ncias sËo catabolizadas, entretanto, se o estímulo for intenso e persistente, as concentraƒões séricas dos precursores tornam-se elevadas e o organismo nËo consegue catabolizá-los totalmente. Desta forma, esta proteína sofre uma clivagem proteolítica anŠmala, levando é sua polimerizaƒËo. Este polímero, de forma fibrilar, pode se depositar no tecido extracelular dos diversos órgËos.1,4VI. Amiloidose primáriaDenomina-se amiloidose primária porque os depósitos surgem sem que se identifique clínica ou laboratorialmente uma doenƒa associadaA característica química da proteína amilóide neste grupo é semelhante équela encontrada nos depósitos amilóides do mieloma múltiplo. A proteína amilóide é denominada de AL e apresenta seqü„ncia de aminoácidos relacionada com imunoglobulinas. 1. EpidemiologiaAmiloidose primária é mais freqüente no sexo masculino (66%) que no feminino; a ade média é 65 anos, semelhante équela de mieloma múltiplo, sendo que 90% dos pacientes apresentam idade igual ou superior a 40 anos. Entretanto, t„m sido descritos casos raros de amiloidose primária em crianƒas. 2. Manifestaƒões clínicasOs sintomas iniciais mais comuns sËo fraqueza, fadiga e perda de peso. O emagrecimento pode ser intenso.5-8 A dor é relatada principalmente em amiloidose primária associada ao mieloma múltiplo. Quando presente em pacientes sem mieloma, geralmente é devido é neuropatia periférica ou dor abdominal de origem desconhecida. Púrpuras e hemorragias podem ser relatadas; em pacientes com comprometimento cardíaco e/ou renal as queixas mais comuns sËo edema e dispnéia. Parestesias e síncopes sËo notadas em pacientes com neuropatia periférica e neuropatia autonŠmica e também em pacientes com insufici„ncia cardíaca congestiva (ICC) com baixo débito.5-8Os principais achados físicos observados em pacientes com amiloidose primária sËo hepatomegalia, esplenomegalia, macroglossia e adenomegalia. Embora o fígado seja comumente palpável, raramente o é abaixo de 5 cm do rebordo costal. A esplenomegalia é detectada em menos de 5% dos pacientes, sendo rara abaixo de 5 cm do rebordo costal. A macroglossia pode ser exuberante e ocasionalmente a língua pode ser grande, muito vascularizada e causar problemas hemorrágicos. Púrpura é achado freqüente e habitualmente envolve pescoƒo e face, particularmente a pálpebra. O edema é comum e conseqü„ncia de ICC ou síndrome nefrótico. A linfadenopatia generalizada é infreqüente, mas pode ser manifestaƒËo inicial de amiloidose primária.5-8Os órgËos mais comumente envolvidos sËo rins e coraƒËo, isoladamente ou simultaneamente. O sistema nervoso central nËo é afetado, porém é comum observar comprometimento do sistema nervoso periférico. História de síndrome do túnel do carpo pode ocorrer isoladamente e preceder por um ou mais anos o diagnóstico da amiloidose. A disfunƒËo do sistema nervoso periférico pode ser severa a ponto de provocar hipotensËo arterial postural, impot„ncia e distúrbios na motilidade gastrintestinal. Na amiloidose primária associada a mieloma múltiplo, o comprometimento renal e cardíaco e a hipotensËo ortostática sËo achados menos freqüentes. 2.1. Envolvimento cardíaco5-8A insufici„ncia cardíaca congestiva geralmente é de início abrupto e progressivo. As características clínicas de insufici„ncia cardíaca sËo predominantemente sinais de IC direita (elevaƒËo da pressËo venosa jugular, presenƒa de terceira bulha, edema periférico e hepatomegalia). Anormalidades no eletrocardiograma incluem defeitos de conduƒËo, desvio de eixo, padrËo de infarto ?ntero-septal e prolongamento do intervalo QT. Ecocardiograma pode revelar espessamento conc„ntrico de ventrículo esquerdo (e freqüentemente direito) com uma c?mara normal ou diminuída e fraƒËo de ejeƒËo que varia de normal para ligeiramente reduzida. Ecocardiografia com Doppler mostra evid„ncia de alta pressËo de enchimento do ventrículo esquerdo (um padrËo de enchimento restritivo). Em casos severos, pode ocorrer formaƒËo de trombo atrial, mesmo em pacientes que apresentam ritmo sinusal ou fase inicial de fibrilaƒËo atrial, existindo alto risco de tromboembolia. 2.2. Envolvimento renal5-8O comprometimento renal é caracterizado inicialmente pelo aparecimento de proteinúria, observada em torno de 80% dos pacientes com amiloidose primária e insufici„ncia renal em mais 50%. A insufici„ncia renal severa é manifestaƒËo tardia da amiloidose. Envolvimento renal é extremamente comum em pacientes com amiloidose e constitui um dos principais problemas clínicos. As características clínicas e laboratoriais sËo semelhantes na amiloidose primária e seicundária. As fibrilas amilóides depositam-se nos glomérulos, inicialmente na regiËo mesangial e, é medida que progride, afeta a membrana basal e todo o par„nquima renal.O grau de proteinúria nËo se correlaciona com a extensËo dos depósitos de amilóides nos rins e sim com a presenƒa das espículas e destruiƒËo dos podócitos, portanto, a maior perda protéica ocorre em eas em que a membrana basal glomerular é infiltrada pelos depósitos de amilóide e desnuda de suas células epiteliais.A principal característica da amiloidose que as diferenciam das outras glomerulopatias é a persist„ncia da síndrome nefrótica, durante a progressËo da insufici„ncia renal, provavelmente devido é reduzida capacidade de reabsorƒËo tubular, podendo os rins manter o tamanho dentro da normalidade.VII. Amiloidose secundáriaA proteína responsável pela composiƒËo fibrilar que caracteriza a amiloidose secundária é a proteína AA, que possui componente sérico antigenicamente relacionado proteína sérica amilóide.1 1. EtiologiaAmiloidose secundária ocorre associada a doenƒas neoplásicas, infecciosas e inflamatórias crŠnicas. Além destas, pode-se encontrar amiloidose secundária associada a doenƒas hereditárias, como a febre do Mediterr?neo, que é caracterizada por febre e polisserosite recorrente.1,9-11As infecƒões mais comumente associadas com amiloidose sËo tuberculose,1,9 hanseníase,1,12-17 osteomielite e bronquiectasia.1 Na India,9 a tuberculose constitui a principal causa de amiloidose secundária. A sífilis terciária constituiu no passado importante doenƒa associada com amiloidose, porém atualmente é causa rara. Amiloidose tem sido descrita como complicaƒËo de Síndrome de Reiter e doenƒa de Whipple, doenƒas em que agentes infecciosos específicos nËo t„m sido provada, porém existe grande suspeita de estarem associada é infecƒËo. Doenƒas inflamatórias crŠnicas t„m sido associadas com amiloidose, principalmente artrite reumatóide.1,10 Embora menos freqüentemente notado, taém pode ocorrer como complicaƒËo de doenƒa cardíaca reumática crŠnica, dermatomiosite, esclerodermia e lupus eritematoso sist„mico. Além da sua associaƒËo com doenƒa infecciosa e inflamatória crŠnica, amiloidose é bastante conhecida como complicaƒËo de doenƒas neoplásicas. A associaƒËo é particularmente bem documentada para doenƒa de Hodgkin. Outras neoplasias menos comumente associadas com amiloidose sËo hipernefroma e carcinoma medular da tireóide.1 2. Amiloidose secundária é hanseníaseA preval„ncia da amiloidose na hanseníase varia amplamente em diferentes áreas do mundo; é alta nos Estados Unidos da América18 e Argentina19 e baixa na India,13 Panamá,12 Malásia14 e México.18 No Brasil,16 em estudo retrospectivo de autópsias de 199 pacientes portadores de hanseníase, realizadas no "Instituto Lauro de Souza Lima", em Bauru, Estado de SËo Paulo, a preval„ncia de amiloidose foi de 30%, ocorrendo principalmente na forma virchoviana (96%); somente dois casos de hanseníase nËo virchoviana desenvolveram amiloidose. Discute-se muito sobre fatores que influenciam o desenvolvimento da amiloidose. Neste estudo houve associaƒËo entre reaƒËo hans„nica recorrente e ocorr„ncia de amiloidose. A recorr„ncia de úlcera trófica também se mostrou importante no desenvolvimento desta complicaƒËo.No "Instituto Lauro de Souza Lima", de Bauru (SP), observa-se nos últimos anos diminuiƒËo na ocorr„ncia de amiloidose renal nos pacientes portadores de hanseníase. Provavelmente, o tratamento mais eficaz da hanseníase e de suas complicaƒões seja responsável por esta queda, mesmo porque nËo houve mudanƒas étnicas, dietéticas e regionais. Neste estudo,16 nËo foram observados depósitos no sistema nervoso central e periférico, pele e músculo e, muito raramente, medula óssea (3,3%), pulmoes (3,3%) e coraƒËo (14,8%), testículos (16,4%). Os órgËos mais freqüentemente afetados foram rins (100%), baƒo (83,6%), adrenais (83,6%), fígado (80,3%), p?ncreas (70,5%), tireóide (70,5%) e trato gastrointestinal (60,7%). Esta distribuiƒËo é semelhante a amiloidose secundária a tuberculose, e difere da amiloidose primária, porque nesta, observa-se depósitos no coraƒËo e sistema nervoso periférico com muita freqü„ncia.Apesar da exist„ncia de extensa deposiƒËo das fibrilas amilóides nestes órgËos, somente amiloidose renal associou-se com disfunƒËo clinicamente observada (proteinúria maciƒa, insufici„ncia renal). NËo se observam manifestaƒões clínicas decorrentes de comprometimento das outras vísceras afetadas. Entretanto, nËo significa que depósitos em outros órgËos nËo possam provocar disfunƒËo subclínica, mesmo porque nËo foram submetidos aos exames específicos). A principal causa de óbito na amiloidose secundária é insufici„ncia renal,16 e na primária é insufici„ncia cardíaca.7,8 3. Manifestaƒões clínicasA suspeita clínica de amiloidose secundária se faz diante de pacientes que apresentam doenƒa inflamatória, infecciosa crŠnica ou neoplásica e que durante a evoluƒËo apresentam manifestaƒões clínicas decorrentes de envolvimento de algum órgËo acometido pelo depósito de amilóide. O acometimento renal na amiloidose secundária, assim como hepatoesplenomegalia e púrpura, sËo semelhantes em freqü„ncia e características és observadas na amiloide primária. A insufici„ncia cardíaca, macroglossia e síndrome do túnel do carpo sËo achados raros.1,10VIII. Diagnóstico1,5-7O diagnóstico de amiloidose é baseado na suspeita clínica e estabelecido pela biópsia tecidual. Geralmente, a biópsia de um órgËo envolvido confirmará o diagnóstico. A amiloidose primária é suspeitada em paciente acima de 40 anos de idade, com queixas iniciais de fraqueza, anorexia, emagrecimento e caquexia, acompanhadas de síndrome associada é amiloidose, ou seja, como insufici„ncia cardíaca de início abrupto e progressivo; proteinúria e/ou insufici„ncia renal; neuropatia periférica de etiologia desconhecida; hipotensËo arterial e/ou síncope; diarréia ou síndrome do túnel do carpo. Por outro lado, a amiloidose secundária ocorre nos pacientes que apresentam doenƒas inflamatórias ou infecciosas crŠnicas ou neoplásica e que durante a evoluƒËo desenvolvem proteinúria.A confirmaƒËo do diagnóstico baseia-se na identificaƒËo dos depósitos amilóides nos tecidos através da coloraƒËo pela técnica de vermelho congo e examinados na microscopia de luz polarizada.As principais técnicas utilizadas para determinaƒËo da amiloidose sËo: biópsia retal; gengival ou salivar; hepática e renal. Mais recentemente tem sido utilizada aspiraƒËo de gordura abdominal para identificaƒËo da amiloidose.Biópsias renal e hepática apresentam boa sensibilidade (em torno de 90%), entretanto, devido aos problemas hemorrágicos tornam-se procedimentos de alto risco. Os distúrbios hemorrágicos observados nestes pacientes podem ser justificados devido é deposiƒËo de amilóide nas paredes dos vasos, que se tornam menos elásticos.AspiraƒËo de gordura é tËo útil quanto a biópsia retal no diagnóstico de amiloidose, com vantagens de ser mais segura mesmo em pacientes com distúrbios de coagulaƒËo, causando mínimo desconforto e podendo dar rápido diagnóstico. A principal desvantagem é a alta taxa de falso negativo, variando de 12 a 43%.Uma vez confirmado o diagnóstico de amiloidose primária, há necessidade de se investigar uma possível associaƒËo com mieloma múltiplo.IX. PrognósticoO prognóstico da amiloidose é variável, sendo que a primária apresenta pior prognóstico, com mediana de sobrevida de 1 a 2 anos. Pacientes com amiloidose familiar podem sobreviver acima de 15 anos e, os com amiloidose secundária, em depend„ncia da evoluƒËo da doenƒa de base.A sobrevida de amiloidose primária varia conforme o tipo de órgËos afetados. Os pacientes com envolvimento cardíaco apresentam sobrevida em torno de 4-6 meses.6,8,20,21 Igualmente, os pacientes com amiloidose primária associada a mieloma múltiplo t„m uma mediana de sobrevida menor que 6 meses. Aqueles com amiloidose renal sobrevivem em média 1,5 ano e os melhores prognósticos sËo os que apresentam neuropatia periférica isolada, com mediana de sobrevida em torno de 5 anos.6,8,20,21Em análise multivariável, realizada por Rajkumar e col.8 em 1998, a albumina sérica foi único variável prognóstico da amiloidose. A sobrevida dos pacientes com nível sérico de albumina maior de 3 mg/dl (mediana = 31 meses) foi melhor que aqueles com albumina sérica menor de 3,0 mg/dl (mediana = 18 meses, p < 0,01). Em outro estudo, Kyle e cols.,22 em 1999, compararam 599 pacientes portadores de amiloidose primária com sobrevida menor de 10 anos com 30 que sobreviveram por mais de 10 anos. Os fatores de pior prognóstico foram idade avanƒada, presenƒa de insufici„ncia cardíaca, insufici„ncia renal (creatinina > 2,0 mg/dl), presenƒa de mais de 20% de células plasmática na medula óssea, plaquetopenia e presenƒa de neuropatia periférica.A evoluƒËo da amiloidose secundária a hanseníase é melhor quando comparada aos pacientes com amiloidose sist„mica primária. A mediana de sobrevida da amiloidose secundária é aproximadamente 24 meses,6,22,23 enquanto que a secundária, em torno de 88 meses9,10,16 havendo pacientes com sobrevida de 170 meses.16X. TratamentoOs principais objetivos de tratamento de pacientes portadores de amiloidose sist„mica sËo: tratamento sintomático da doenƒa; suporte é eventual insufici„ncia do órgËo afetado; tratamento de doenƒas associadas e remoƒËo dos depósitos amilóides já existentes.Os medicamentos utilizados no tratamento específico da amiloidose sist„mica sËo: melfalan, colchicina, dimetilsulfóxido (DMSO) e corticosteróides.O melfalan é agente alquilante do grupo das mostardas nitrogenadas e age principalmente sobre as células que estËo se reproduzindo. Deste modo, espera-se que haja reduƒËo das células linfóides da medula óssea, que estËo sintetizando as cadeias leves monoclonais que levariam é formaƒËo de fibrilas AL. Um possível efeito sobre a formaƒËo ou na mobilizaƒËo das fibrilas ainda nËo foi confirmado.A colchicina apresenta aƒËo antiinflamatória, provavelmente devido é inibiƒËo da migraƒËo de granulócitos para a área inflamada. Nos pacientes com febre familiar do Mediterr?neo tem sido utilizada para controlar as crises agudas de dor abdominal e febre, podendo diminuir a proteinúria. Em modelo experimental, foi demonstrado que seu uso bloqueia ou retarda o desenvolvimento de AA.O dimetilsulfóxido (DMSO) é um solvente org?nico que possui propriedades antiinflamatórias, cujo modo de aƒËo inclui a estabilizaƒËo das membranas lisossomais. O DMSO poderia também reduzir o estímulo para produƒËo de SAA ou ainda solubilizar ou tornar possível a digestËo proteolítica dos depósitos já existentes. Schenberg e col.24 utilizaram DMSO em pacientes com amiloidose secundária é hanseníase, com benefício aos pacientes em estágios iniciais do envolvimento renal. Experimentalmente, demonstrou-se que o DMSO pode levar é reabsorƒËo das fibrilas amilóidesO corticóide tem sido usado associado com imunossupressores. Experimentalmente, aumenta depósitos de amilóide.Existem poucos estudos prospectivos randomizados com grande número de pacientes a respeito de esquemas terap„uticos. Skinner e cols.,21 em 1996, estudaram tratamento de 100 pacientes com amiloidose primária, com melfalan/prednisona/colchicina (MPC) versus colchicina (C). No início do tratamento nËo houve diferenƒas estatísticas entre os grupos, entretanto, após o 5• m„s, os pacientes tratados com MPC tiveram melhor sobrevida.Kyle e cols.,20 em 1997, estudaram o efeito de tratamento em 220 pacientes randomizados. Os pacientes receberam os seguintes esquemas de tratamento: colchicina (C); melfalan/prednisona (MP) e melfalan/prednisona/colchicina (MPC). Os pacientes do grupo C tiveram pior prognóstico (mediana de sobrevida de 8 meses) que os dos grupos MP (18 meses) e MPC (17 meses). Porém, os pacientes com comprometimento renal nËo apresentaram qualquer benefício com nenhum tipo de esquema terap„utico.Gertz e cols.,25 em 1999, em estudo randomizado, compararam dois esquemas terap„uticos para amiloidose primária. Cinqüenta e dois pacientes receberam melfalan e prednisona enquanto que outros 59 foram tratados com vincristina, carmustina, melfalan, ciclofosfamida e prednisona. A mediana da sobrevida actuarial foi de 29 meses, com nenhuma diferenƒa estatisticamente significante entre os grupos.O transplante de órgËos e tecidos tem sido utilizado de diferentes maneiras no tratamento da amiloidose e de suas complicaƒões.Na amiloidose primária (AL) nos últimos 5 anos tem sido proposto tratamento com altas doses de melfalan seguido do transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas. Este tipo de tratamento apesar de promissor, ainda apresenta alta mortalidade devido a fal„ncia dos diferentes órgËos que apresentam deposiƒËo da subst?ncia amilóide. Assim tem sido recomendado que o mesmo seja utilizado apenas naqueles pacientes sem insufici„ncia renal e/ou cardíaca. A polyneuropatia amiloidótica familial é decorr„ncia da secreƒËo pelo fígado de uma variante amiloidog„nica da transtiretina . Nesses casos o transplante de fígado tem sido proposto como possível tratamento etiológico. Finalmente naqueles pacientes em que a amiloidose levou a uremia o transplante renal tem sido realizado, apesar da alta taxa de recidiva da doenƒa. Refer„ncias bibliográficas1. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses [see comments]. N Engl J Med 1997; 337(13):898-909.2. Cohen AS. Amyloidosis. N Engl J Med 1967; 277(10):522-530.3. Cohen AS. Amyloidosis. N Engl J Med 1967; 277(11):574-583.4. Cohen AS, Connors LH. The pathogenesis and biochemistry of amyloidosis. J Pathol 1987; 151(1):1-10.5. Kyle RA, Bayrd ED. Amyloidosis: review of 236 cases. Medicine (Baltimore) 1975; 54(4):271-299.6. Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). 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