Artículo completo
Situación del problemaEn la posmenopausia la disminución de los estrógenos está íntimamente relacionada con la osteoporosis (OP), enfermedad silente que tiene una amplia repercusión económica y social, pues afecta a cuatro mujeres por cada una con cáncer de mama. Aproximadamente una de cada dos mujeres y uno de cada diez hombres tendrá una fractura ósea a lo largo de su vida, principalmente en sus últimos años, siendo una causa significativa de morbilidad. La fractura de cadera está asociada con una elevada mortalidad, mientras que sólo una tercera parte de las fracturas vertebrales detectadas radiológicamente provocan síntomas.1 El diagnóstico de la OP se fundamenta en la clínica, la imagen y el laboratorio. Es necesario hacer un diagnóstico clínico identificando los factores de riesgo que nos alerten sobre una posible OP.2 Aquellos no indican necesariamente la presencia de la patología, existiendo dos caminos que nos llevan a plantear su diagnóstico por imagen. El primero es la fragilidad del esqueleto. Se manifiesta con la presencia de fracturas óseas espontáneas y ante impactos o traumatismos ligeros, pasando un alto porcentaje clínicamente inadvertidas.1 La fragilidad ósea es debida en el 95% de los casos a la OP. Otras causas son la osteomalacia, el mieloma, el cáncer y sus metástasis, las enfermedades del colágeno, las infecciones óseas como la tuberculosis y la enfermedad de Paget. El diagnóstico diferencial se basa en la radiografía, la bioquímica y la electroforesis.El segundo camino a seguir para llegar al diagnóstico de la OP, ante la ausencia de fracturas o cuando se deben a un fuerte traumatismo, se basa en la densitometría. Los ultrasonidos no sirven en este momento para hacer un seguimiento de la masa ósea, pero tienen un valor predictivo en el desarrollo del proceso osteoporótico. Con la técnica DEXA se hacen determinaciones de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y en la columna lumbar. Las vértebras colapsadas tienen mayor densidad que las normales, por ello y para excluir calcificación vascular y artrosis, es necesario el estudio radiológico. Por densitometría, el diagnóstico de OP en mujeres es dado por un valor de la DMO igual o por debajo de -2.5 DE de la media de DMO en mujeres adultas jóvenes3Para diagnosticar la OP, al menos hay que hacer una medida de la DMO, para lo que se dispone de varias técnicas.4 Una masa ósea baja es un buen predictor de fractura.5 Una densitometría en una localización es mejor que ninguna. Dos incrementan la sensibildad de la técnica. Tres incrementan la sensibilidad pero hay que valorar los costes. Para valorar con DEXA la respuesta al tratamiento antes de los 65 años se usan las determinaciones en la columna y en el antebrazo. A partir de los 65 se hacen en la columna y cadera, para prevenir el solapamiento de las calcificaciones vasculares y osteofitos de la columna. La DEXA ofrece frente a la tomografía axial computarizada menor radiación, mejor precisión y mayor exactitud.4 La tomografía axial computarizada evita la superposición de la densidad de las calcificaciones anómalas. La densitometría es necesario repetirla entre los 6 a 12 meses para evaluar la eficacia del tratatmiento.La resorción ósea puede ser normal o estar aumentada tanto en la OP como en la osteopenia y en la DMO normal, aspecto que se puede corroborar en el laboratorio. El control de remodelado óseo se hace con los marcadores bioquímicos.6 Sirven para valorar el porcentaje de pérdida o cambio óseo, para monitorizar la respuesta al tratamiento y para ayudar a su cumplimiento. Su variabilidad biológica es muy elevada. Al inicio de la evaluación de la mujer se realizará una densitometría y análisis de marcadores bioquímicos basales. La fosfatasa alcalina nos informa sobre la formación ósea y la desoxipiridinolina sobre la resorción. Cada tres meses se evalúan los marcadores. Estos tendrán mayor importancia en un futuro, pero se necesitan realizar más investigaciones.En la OP, además, es necesario saber si la absorción intestinal de Ca es normal o si está disminuida y si su excreción urinaria es normal o si está aumentada; es decir, es preciso conocer el metabolismo del Ca. Cuando no trabaja la 1,25(OH)₂D₃ disminuye la absorción intestinal de fosfato (PO₄) y Ca.7 El calcio descendido en sangre actúa aumentando el nivel de la hormona paratiroidea (HPT); se produce en el hueso un aumento de la resorción y de la formación ósea, y en el riñón un incremento en la reabsorción tubular del Ca y una disminución de la reabsorción tubular del PO₄, con lo que va a descender más el PO₄ sérico causando una osteomalacia. La osteomalacia oncogénica es inducida por tumores que suelen ser de estirpe mesenquimal. Un factor procedente del tumor va a impedir el paso, mediado por la 1-alfa-hidroxilasa, de la 25(OH)D₃ a 1,25(OH)₂D₃. El tiempo promedio desde el diagnóstico de la osteomalacia hasta el hallazgo del tumor es de aproximadamente unos cinco años.8Vitamina D y absorción intestinal normal del calcio en la mujerEl Ca de la dieta se absorbe en la luz intestinal tanto por difusión pasiva como por transporte celular activo dependiente de la vitamina D, siendo el último responsable del transporte más eficiente del Ca durante su ingesta más baja. La absorción es incompleta y se correlaciona inversamente con su aporte alimentario en ambos casos. La mayor eficiencia de absorción se da durante los aportes menores, mientras que en las concentraciones altas intraluminales es menos eficiente.En consecuencia, las deficiencias de vitamina D serán más evidentes cuando los niveles de concentración de Ca sean menores en la luz intestinal.Su acción se produce por la unión con el receptor de la vitamina D.9 La 1,25(OH)₂D₃ (calcitriol) es la forma hormonal de la vitamina D. Suficientes cantidades tienen que ser sintetizadas para una óptima estimulación del proceso del transporte activo del Ca, como durante el aporte bajo del mineral. La síntesis del túbulo proximal renal de 1,25(OH)₂D₃ está estrechamente regulada por los requerimientos óseos, estando aumentada la actividad de la enzima 1Ó-hidroxilasa (1-OHasa) en el crecimiento, embarazo, lactancia y cuando los aportes alimentarios son bajos o inadecuados para satisfacer las necesidades corporales. Los estrógenos pueden regular la actividad de la 1-OHasa por mecanismos directos o indirectos.Vitamina D y absorción intestinal de calcio en la mujer posmenopáusicaLa proporción de la absorción intestinal de Ca varía ampliamente en consonancia con las oscilaciones séricas de la 1,25(OH)₂D₃ en la población. También, la absorción puede oscilar con independencia del aporte del Ca en la dieta. Con el envejecimiento se produce una disminución de los niveles séricos de 1,25(OH)₂D₃, que es más evidente a partir de los 65 años,10 comenzando alrededor de 10 años después de la menopausia. El status estrogénico puede influir sobre el nivel sérico de la proteína ligadora de vitamina D.Varios estudios han explorado el mecanismo de disminución sérica de la 1,25(OH)₂D₃, apoyando una disminución de los niveles basales relacionados con la edad. Algunas de las diferencias entre los diferentes estudios pueden estar en la dosis de PTH usada o en la duración de la infusión, sugiriendo que el envejecimiento con o sin OP puede estar asociado con una peor estimulación de la 1-OHasa por la PTH. Después de la menopausia la absorción intestinal de Ca también disminuye, aunque en este aspecto existen divergencias.11Pérdida de adaptación intestinal a la deficiencia del aporte de calcio en la posmenopausiaComo las mujeres de todas las edades tienden a ingerir dietas pobres en Ca y como en estas situaciones es cuando es más importante la absorción dependiente de la vitamina D, tiene mayor importancia esta vía en la posmenopausia. Existe evidencia de que la adaptación del transporte activo del Ca a la ingesta escasa del mineral está disminuida o perdida en la mujer posmenopáusica. La falta de adaptación intestinal, que puede presentarse entre los 50 y 60 años, ocurre a pesar del desarrollo de un balance de Ca negativo y de la pérdida ósea. Así, con el envejecimiento parece darse una pérdida de la señal que estimula la síntesis renal de 1,25(OH)₂D₃ en presencia de una dieta baja en Ca, PTH alta y balance de Ca negativo. Ello argumenta en contra de la idea que la 1,25(OH)₂D₃ y la absorción de Ca son menores en la mujer posmenopáusica porque requiere menos Ca y apoya la resistencia intestinal a la 1,25(OH)₂D₃ que puede contribuir a la reducción en la absorción del Ca. Así, en la posmenopausia hay una disminución de la 1,25(OH)₂D₃ y de la respuesta tisular.En la mujer, a partir de los 70 años, si el Ca, PO₄, fosfatasa alcalina y la función renal determinada por la medición de urea y creatinina séricas son normales, y si lo es la excreción renal de Ca en orina de 24 horas, la absorción intestinal de Ca también es normal. Cuando se quiera aclarar si la malabsorción es la causa de la OP se estudia el hemograma con la hemoglobina, el volumen corpuscular medio, evaluándose los folatos y la B₁₂, e indirectamente la capacidad de absorción intestinal. También se puede determinar el nivel basal de Ca en orina de 24 horas y compararlo con su excreción, tras una ingesta de una sobrecarga de un gramo de Ca al día durante cinco días.En la orina de 24 horas el Ca puede ser normal o bajo. La malabsorción de Ca como causa de OP es muy rara entre los 45 y los 60 años. Es más común a partir de los 70, debido a problemas del tubo digestivo, a falta de respuesta del mismo a la vitamina D, a bajos niveles de esta vitamina; también en la disfunción renal, en la dieta pobre y por falta de exposición solar en ancianos confinados en su domicilio. El Ca y la vitamina D reducen la pérdida de masa y la incidencia de fracturas no vertebrales,12,13 y vertebrales en mujeres con fracturas vertebrales previas.14 Por último, las tiacidas incrementan la reabsorción tubular de Ca en el túbulo renal distal.15Tratamiento de la osteoporosisHecho el diagnóstico se plantea el tratamiento, ya sea preventivo o curativo. En la mujer el mejor tratamiento, en muchos casos, es la terapia hormonal sustitutiva (THS), que tiene beneficios y riesgos.16 Una mujer en la posmenopausia puede tener una DMO normal o disminuida. En el último supuesto puede existir osteopenia o tener OP. En cualquiera de los supuestos previos pueden hallarse trastornos vasomotores (TV) o no. Con DMO normal y TV, el tratamiento a plantear es la THS.17 Con DMO normal y sin TV, no se requiere tratamiento. Si se tiene OP con o sin TV, se puede indicar la THS. En la osteopenia sin TV, si los marcadores de reabsorción ósea están elevados en sangre es adecuada la THS. Si tiene osteopenia con TV se debe dar THS.Esteroides sexuales femeninos y su acciónLa preocupación por el cáncer de mama con el empleo de estrógenos surge porque la administración de éstos a varias especies de mamíferos se acompaña de la aparición de neoplasias en diferentes tejidos.18 La etinerona, un progestágeno muy potente, tiene una gran capacidad oncogénica para el cáncer de mama en el perro. Se ha comunicado que el riesgo de tener cáncer de mama es más alto en mujeres que utilizan la THS.19 También se dice que la mortalidad por este cáncer es menor en usuarias actuales a corto plazo en comparación con las no usuarias,20 aunque incrementándose con el uso a largo plazo.21 Es necesario, sin embargo, tener en cuenta que los estrógenos no constituyen una hormona única sino un grupo de sustancias que producen el celo en los animales de experimentación. Su acción no se limita sólo al aparato genital sino que tiene importantes efectos sistémicos. Lo mismo sucede con los gestágenos, cuya misión fundamental es favorecer el desarrollo del embarazo. Estos esteroides varían en cuanto al origen, la estructura química, las acciones farmacológicas, la potencia y la vía de administración. Las contradicciones que se detectan20 pudieran ser no sólo por el sesgo en la selección de los casos,22 sino también por no considerar la acción de los distintos estrógenos y progestágenos.Así, los anticonceptivos hormonales orales producen cambios en el metabolismo lipídico, según la dosis y composición empleada. La acción de los estrógenos sintéticos sobre los lípidos es distinta de la de los estrógenos naturales. Estos últimos mantienen un equilibrio de las lipoproteínas sin elevar los triglicéridos ni el colesterol, como se evidencia con la caída de estrógenos en la menopausia. Los gestágenos derivados de la 19-nortestosterona tienen un grado variable de acción androgénica e inducen cambios en el sistema de lípidos que favorecen la ateroslerosis; se diferencian en ello de la progesterona, que induce una mejora en el perfil del riesgo vascular,23 en lo que supera también a la medroxiprogesterona. La comparación de su potencia biológica se realizó fundamentalmente en animales, cuyos resultados no siempre son extrapolables al hombre.Por otra parte, los fitoestrógenos tienen una estructura similar a los estrógenos y se asocian con una reducción en el riesgo de cáncer de mama.24 A su vez, no se ha demostrado una asociación entre el empleo de anticonceptivos hormonales orales y el cáncer de mama,25,26 aunque en ellos se utilizan dosis más altas que las empleadas en la THS.Utilidad de la densitometría en el uso de THSLa OP en la posmenopausia está íntimamente relacionada con la disminución de los estrógenos. Como decimos antes, el diagnóstico de la OP se fundamenta en la clínica, el laboratorio y la imagen. La medición de la DMO está indicada en:  Mujeres menopáusicas en las que la decisión de tomar THS a largo plazo estaría modificada por los resultados de la densitometría. No se incluyen a todas las mujeres menopáusicas porque algunas no se plantearían la THS y otras lo harían por otros motivos. La THS previene la pérdida ósea después de la menopausia y reduce el riesgo de fracturas en aproximadamente un 50%. Las mediciones de DMO pueden motivar a las mujeres a continuar con este tratamiento.  Sospecha de osteopenia en base a una radiografía de columna. Las mediciones de la DMO deberían hacerse siempre para confirmarla.  Uso de corticoides a largo plazo, con más de 5 mg al día de prednisolona o su equivalente.  Historia de fracturas de costillas, vértebras, muñeca o tobillo.  Enfermedades conocidas como causa de osteoporosis: hipertiroidismo, hipogonadismo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, mieloma múltiple, leucemia, malabsorción, enfermedad hepática crónica  Menopausia precoz natural o quirúrgica, amenorrea prolongada, historia familiar de OP.Otras ventajas de la THSSe encontró una asociación inversa entre el uso actual de hormonas y la muerte por cualquier etiología, sobre todo la causada por las enfermedades cardiovasculares. Este beneficio desaparece después de cinco años sin THS y por otra parte la supervivencia disminuyó entre las usuarias de hormonas durante diez o más años. Esta disminución en la supervivencia se atribuyó a un incremento del 43% en las muertes debidas al cáncer de mama.20Puesto que la causa de muerte en las edades de 50 a 94 años se ha calculado que es del 31% por las enfermedades cardiovasculares, 2.8% por el cáncer de mama y 2.8% por las fracturas de cadera, los beneficios por el uso de estrógenos sobrepasan con mucho a los daños,21 pero unos y otros varían dependiendo de si existen factores de riesgo y de la duración del uso de hormonas, y tienen que ser cuidadosamente valorados en cada mujer a la vista de su susceptibilidad génica.27,28 En mujeres con bajo riesgo para la enfermedad cardiovascular pero con alto riesgo para el cáncer de mama, los beneficios de la THS puede que no sobrepasen los daños.29También se vislumbra la utilidad de la THS en la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de gran repercusión social.Momento del inicio de la THSLos efectos beneficiosos de la THS dependientes de su empleo reciente plantean dudas sobre cuando iniciar su uso. Es alentador saber que el uso de la THS iniciada más tardíamente confiere casi igual efecto protector sobre la DMO que la utilización iniciada más precozmente,30 lo que puede ser de utilidad en la mujer con riesgo de cáncer de mama. Por otro lado, existen otros medios de reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares y OP, tales como la actividad física, la disminución del consumo de tabaco, el raloxifeno,31 entre otros, si bien no son tan eficaces como la THS. Otra alternativa hormonal sería la tibolona, sobre la que no están resueltas todas las cuestiones que se le plantean al cáncer de mama.Por otra parte el riesgo del cáncer de endometrio, puede persistir a pesar de combinarse el uso del estrógeno con una progestina.32La THS tiene ventajas e inconvenientes que se deben valorar y comentar con la paciente antes de su utilización, existiendo otros condicionantes de la OP y teniendo la densitometría una destacada importancia en la toma de decisiones. Es necesario, para responder a los interrogantes surgidos en relación con el cáncer de mama y la THS empleada para prevenir o tratar la OP en la mujer posmenopáusica, un estudio randomizado para cada uno de los distintos esteroides femeninos usados en la THS, centrándose fundamentalmente en los esteroides sexuales naturales de origen humano, ya que gran parte de los estudios hallados en la bibliografía se han realizado con esteroides no humanos. No obstante, hay que tener en cuenta que se dan casos, que no responden en principio a la THS y su DMO sigue disminuyendo a pesar del tratamiento.Eficacia de la vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis en la menopausiaLa vitamina D en dosis fisiológicas y farmacológicas se ha usado para corregir su depleción y prevenir su deficiencia. Múltiples ensayos clínicos de la vitamina D2, D3 1,25(OH)₂D₃ y de su análogo 1Ó(OH)D₃ (alfacalcidol) se han llevado a cabo en mujeres menopáusicas, mujeres ancianas y mujeres con osteoporosis. Desde finales de los setenta, más de 50 estudios se realizaron usando vitamina D o sus metabolitos como tratamiento para la OP. Con 800 UI de vitamina D y 500 mg de Ca de redujeron de forma significativa las fracturas de cadera,13 pero estos resultados seguramente sólo se pueden aplicar a mujeres posmenopáusicas con niveles marginales de vitamina D. No hay ningún ensayo clínico aleatorizado en el que la 1,25(OH)₂D₃ y su análogo el alfacalcidol hayan sido valorados en cuanto a su eficacia en la reducción de la fractura de cadera.Respecto de las fracturas vertebrales, seis ensayos aleatorizados controlados han comparado la 1,25(OH)₂D₃ y la 1Ó(OH)D₃ con suplemento de Ca o placebo en mujeres con OP. Las diferencias en los resultados puede estar relacionada con las dosis de vitamina D usadas.Estudios básicos adicionales sobre el envejecimiento de la célula ósea y los efectos de la 1,25(OH)₂D₃ son necesarios junto con otros ensayos clínicos para determinar si la vitamina D es útil en la prevención de las fracturas en la posmenopausia.Algunas cosideraciones y alternativasLa excreción urinaria elevada de Ca se corrige con hidroclorotiacida15 asociada a amilorida para evitar una excesiva depleción de potasio. Los trastornos en la absorción del Ca se tratan con vitamina D (colecalciferol) y Ca.10 A los 2-3 meses se repite el Ca en orina de 24 horas que puede ser normal o no, pasándose a calcitriol o alfacalcidol si sigue bajo. Una alternativa a la THS en la masa ósea disminuida es el flúor y el Ca. No estando el problema solucionado se buscan alternativas con los bisfosfonatos,33,34 calcitonina, hormona paratiroidea, moduladores selectivos de los receptores estrogénicos35 y fitoestrógenos.36 Con los bisfosfonatos, también se dan casos en que la DMO continúa disminuyendo a pesar del tratamiento. Por ello pensamos que éste debe ser precedido de un adecuado diagnóstico, valorándose en meses sucesivos. La solución a la OP pasa seguramente por la combinación de varios agentes y, para el control integral de la mujer, es aconsejable que exista una estrecha colaboración del especialista con el médico de cabecera, al que se informa del proceso de cada paciente. Igualmente se informará a la población general con unos folletos divulgativos, para poner a su alcance los conocimientos sobre el tema mediante un lenguaje fácilmente asequible y realizar una labor formadora y preventiva de esta enfermedad desde la infancia, mediante una correcta alimentación.Bibliografía1. Cooper C, Melton LJ. Vertebral fractures: how large is the silent epidemic. BMJ 1992; 304:793-794.2. Lindsay R. The effect of od sex steroid on the skeleton in premenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1993-1998.3. Kanis JA. Osteoporosis y sus consecuencias. En John A. Kanis, ed. Osteoporosis. Ed Esp. Oxford: Blackwuell Science Ltd, 1996: 130-168.4. Kanis JA. Evaluación de la masa ósea y la osteoporosis. En John A. Kanis, editor. Osteoporosis. Ed Esp. Oxford: Blackwuell Science Ltd, 1996: 130-168.5. Melton LJ III, Atkinson EJ, O_Fallon WM, Wahner HW, Riggs BL. Long-term fracture prediction by bone mineral density assessed at different skeletal sites. J Bone Miner Res 1993;8:1227-1233. 6. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover. J Bone Miner Res 1993; 8(Sup 2):S549-S555.7. De Luca. Osteoporosis and metabolites of vitamin D. Metabolism 1990; 4(suppl. 1): 3-9.8. Drezner MK. Tumor-induced rickets and osteomalacia. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: 319-325.9. Pike JW The vitamin D receptor and its gene. In Vitamin D.Feldman FH, Glorieux, and Pike JW, eds. Academic Press, San Diego, 1997:pp.105-125.10. Fujisawa Y, Kida K, Matsuda H.Role of change in vitamin D metabolism with age in calcium and phosphorus metabolism in normal human subjets. J Clin Endocrinol Metab 1998;29:719-726.11. Heaney RP, Recker RR, Stegman MR and Moy AJ. Calcium absorption in women: Relations to calcium intake, estrogen status and age. J Bone Miner Res 1989;4:469-475.12. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D suplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337:670-676.13. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992; 327:1637-1642.14. Recker RR, Hinders S, Davies KM et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spin fractures in elderly women. J Bone Miner Res 1996; 11:1961-1966.15. Breslau NA: Calcium, magnesium and phosphorus: Renal handling urinary excretion. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: 49-56.16. Grondstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336:1769-1775.17. Jacobs HS, Loeffler FE. Postmenopausal hormone replacement therapy. BMJ 1992; 305: 1403-1408.18. Lacassagne A. Tumeurs malignes apparus au cours d`un traitement hormonal combiné, chez des souris appartenant é des lignées réfractaires au cancer spontané. C R Soc Biol (Paris) 1936: 121:607-609.19. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 401 women without breast cancer. Lancet 1997; 350:1047-105920. Grondstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997; 336:1769-1775.21. Brinton LA, Schairer C. Postmenopausal hormone-replacement therapy. Time for a reappraisal. N Engl J Med 1997; 336: 1821-1822.22. Whooley MA, Grady D, Cummings SR. Postmenopausal Hormone Therapy and Mortality. N Engl J Med 1997; 337:1589-139023. Saarikoski F, Ylikoski M, Penttilä I. Administrtion séquentielle de noréthistérone et de progestérone naturelle orale au cours de troubles du cycle menstruel en préménopause. Rev Fr Gynécol Obstét 1991; 86(6):475-480.24. Ingran D, Sanders K, Kolibaba M, Lopez D. Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet 1997; 350:990-994.25. Tomasson H, Tomasson K. Oral contraceptives and risk of breast cancer. A historical prospective case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:157-161.26. Diez CollarMC, Ortega Molina P, Villanueva Orbaiz R. Características epidemiológicas relacionadas con el cáncer de mama en mujeres pre y postmenopáusicas. Med Clin (Barc). 2000:115(8): 281-286. 27. Rahman N, Stratton MR. The genetics of breast cancer susceptibillity. Annu Rev Genet 1998;32:95-121.28. Gomez-Navarro J, Curiel DT, Douglas JT. Gene therapy for cancer. Eur J Cancer 1999;35(6):867-885.29. Col NF, Eckman NH, Karas RH, et al. Patient-specific decisions about hormone replacement therapy in postmenopausal women. JAMA 1997; 277: 1140-1147.30. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal estrogen for optimal bone mineral density: the Rancho Bernardo Study. JAMA 1997: 277:543-547.31. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomised clinical trial. JAMA 1999;282(7):637-645.32. Beresford SA, Weiss NS, Woigt LF, McNight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997;349:458-461.33. Hosking D, Clair ED, Chilvers ED et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. N Engl J Med 1998; 338:485-492.34. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437-1443.35. Brian WW, Lewis HK, Robert AW et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA;279:1445-145136. Ingran D, Sanders K, Kolibaba M, Lopez D. Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet 1997; 350:990-994.