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ResumenLa aparición y evolución de la obesidad se relaciona con factores genéticos y ambientales. Dentro de los primeros, el gen ADRB3 ha sido investigado en profundidad como posible responsable de la obesidad. Este gen codifica el receptor adrenérgico beta 3 (RAß3) que se expresa en el tejido adiposo. En algunas poblaciones un único polimorfismo localizado en el codón 64, que consiste en la presencia de arginina en vez de triptófano (W64R) se relaciona con obesidad, diabetes sacarina tipo 2, resistencia a la insulina, menor metabolismo basal, disminución de la liberación de insulina y menor eficacia de la glucosa. Sin embargo, no todos los trabajos que abordaron el tema han verificado la existencia de una asociación entre la variedad mencionada y la obesidad o la diabetes. Esta contradicción podría atribuirse a diferencias en los efectos de la edad, sexo, antecedentes raciales, factores ambientales o el diseño de las investigaciones. Es necesario continuar con los estudios para saber si en determinadas poblaciones el gen ADRB3 es un gen menor para la obesidad.IntroducciónLa obesidad es el resultado del balance entre la ingestión calórica y el gasto de energía. Esta patología, que afecta a un tercio de la población de varios países industrializados, aumenta el riesgo de trastornos metabólicos y cardiovasculares. Se ha demostrado que factores ambientales y genéticos influyen en su inicio y evolución.1 Posiblemente, los factores genéticos actuantes sobre el índice de masa corporal incluyan genes relacionados con la obesidad, resistencia a la insulina y disminución de la tolerancia a la glucosa. Debido a que desempeña un papel importante en el metabolismo energético, el abordaje genético para identificar los genes de la obesidad se ha centrado en los que se expresan en el tejido adiposo. Se sabe que el receptor adrenérgico beta 3 (RAß3) participa en la regulación de los procesos de lipólisis y termogénesis. Por ello, ha sido considerado el gen posiblemente responsable de la obesidad.Estructura del receptor adrenérgico beta 3En un primer momento se supuso la existencia del RAß3 debido a la presencia de respuestas atípicas a diversos antagonistas beta adrenérgicos que se diferenciaban de los efectos tradicionales mediados por los receptores beta 1 y beta 2. Más tarde, el gen ADRB3 fue identificado, clonado y caracterizado.2 Se ha podido comprobar la homología de hasta el 90% en la secuencia de aminoácidos del RAß3 en personas, vacas, perros, ratones, cobayos, ratas y hámsters. En los seres humanos el gen posee 2 exones y se localiza en el cromosoma 8p11-p12. El sitio de inicio de la transcripción se ubica en una región que se encuentra entre 150 y 200 nucleótidos 5\' del codón ATG de iniciación de la traducción. La proteína del RAß3 contiene 408 aminoácidos residuales y pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G de 7 dominios transmembrana. La región aminoterminal extracelular se glucosila, mientras que el dominio carboxiterminal contiene sitios de fosforilación. La comparación de las secuencias de los subtipos de receptores adrenérgicos tipo beta muestra que los residuos que se conservan a través de las especies se ubican en los 7 segmentos transmembrana y en las regiones proximales a la membrana de los loops intracelulares. Cuatro de los dominios transmembrana parecen ser esenciales para la unión de ligandos. Es probable que el sitio de interacción de las proteínas G se ubique en las regiones proximales de la membrana en los loops intracelulares y en el dominio carboxi terminal.1Función y distribución tisularEl RAß3 se expresa primariamente en el tejido adiposo, tanto en la grasa blanca como en la parda. Los adipocitos blancos poseen una única gran gota lipídica y su función principal es el almacenamiento de grasas. El tejido adiposo blanco, que en las personas incluye el tejido celular subcutáneo y el tejido adiposo visceral, es mucho más abundante que la grasa parda. El RAß3 es importante en la mediación de la estimulación de la lipólisis causada por las catecolaminas en las células adiposas blancas. En los seres humanos la grasa parda se distribuye en los grandes vasos del tórax y abdomen. Los adipocitos pardos presentan múltiples gotas de grasa y abundantes mitocondrias. Si se compara el RAß3 con los receptores adrenérgicos beta 1 y beta 2 el primero presenta menor afinidad por las catecolaminas y resiste la desensibilización.Su papel en la obesidad y en la resistencia a la insulinaLa estimulación del RAß3 con agonistas beta adrenérgicos favorece la lipólisis y la termogénesis. Teóricamente, la disminución de la actividad del RAß3 facilita la aparición de obesidad a través de la reducción de la termogénesis en la grasa parda o del enlentecimiento de la lipólisis en el tejido adiposo blanco. El resultado final sería la retención de lípidos en los adipocitos.3 La disminución de la lipólisis en el tejido adiposo blanco podría llevar al incremento de la obesidad visceral y a los consiguientes riesgos de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, diabetes y problemas cardiovasculares. Probablemente el aumento de los depósitos de grasa abdominal provocaría resistencia a la insulina a nivel muscular mediante la disponibilidad de ácidos grasos libres para la síntesis hepática de lipoproteínas de baja densidad. Por lo tanto, el proceso podría dar como resultado cambios en la composición de los ácidos grasos de la membrana del músculo esquelético como acumulación de triglicéridos en el tejido muscular. Los ratones a los que se les ha provocado la deleción del gendel RAß3 luego de la estimulación beta adrenérgica muestran disminución de la lipólisis y leve aumento de las reservas. Este hecho sugiere que la pérdida de mutaciones no silenciosas podría asociarse con la aparición de obesidad 4. Por esta razón, la supresión fenotípica del RAß3 en los ratones proporciona evidencias de la participación del RAß3 en favor del desencadenamiento de la obesidad.Polimorfismo del receptor adrenérgico beta 3Se han realizado estudios sistemáticos de muestras de ADN obtenidas de los indios pima, un grupo racial con alta prevalencia de obesidad y diabetes sacarina no insulinodependiente (DSNID). Dichas investigaciones han identificado un punto de mutación de T a C a nivel del nucleótido 190, sitio donde se supone ocurre la mutación que da lugar al W64R. En los indígenas del grupo pima el polimorfismo W64R se asocia con aparición más precoz de DSNID y menor tasa de metabolismo basal.5 En Finlandia, Japón y Francia se realizaron estudios que también mostraron la asociación entre esta variedad y la obesidad.6 Entre los finlandeses, el alelo W64R del RAß3 se asoció con obesidad abdominal y resistencia a la insulina. Estos resultados fueron confirmados por un análisis de parejas de hermanos.7 Los finlandeses obesos heterocigotas para esta variedad presentaron menores tasas de metabolismo basal. El análisis de asociación cuantitativa de 10 familias mexicanas y estadounidenses arrojó que tanto el RAß3 como un gen vecino al cromosoma 8 ejercen influencias sobre la predisposición a la obesidad.8Por otro lado, en mujeres obesas posmenopáusicas heterocigotas para el W64R se encontró mayor resistencia a la insulina según la técnica del calmpeo de la glucosa. Un estudio reciente que utilizó la prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa demostró que las personas homocigotas para el polimorfismo W64R presentan disminución de la liberación de insulina y menor eficacia de la glucosa.9 En las biopsias del tejido adiposo epiploico de sujetos obesos con la variedad W64R, la sensibilidad de los adipocitos viscerales para un agonista selectivo del receptor beta 3 fue 10 veces menor. Este hecho se interpreta como un indicador de reducción de la función del receptor.10 Algunos estudios in vitro han demostrado que la variedad W64R del RAß3 presenta disminución de la capacidad para estimular la adenilciclasa.11,12 De esta manera, los sujetos portadores de la variedad W64R tendrían la función de su receptor deteriorada y la lipólisis estimulada por las catecolaminas disminuida. En consecuencia, mermaría la movilización desde los depósitos de grasa, la termogénesis se reduciría u ocurrirían ambas situaciones. Estos hallazgos explicarían el inicio más precoz de la DSNID en algunas poblaciones.Contrariamente a lo expuesto, otros estudios han arribado a la conclusión de que el polimorfismo W64R no ejerce un efecto de importancia sobre la diabetes o la obesidad. No se encontraron diferencias de las frecuencias de los alelos o asociaciones con la DSNID en finlandeses y japoneses.13,14,15 En un estudio de cohorte basado en una gran población alemana no se registraron asociaciones significativas entre el alelo W64R y los trastornos del metabolismo.16 Entre los finlandeses la frecuencia del alelo W64R resultó similar en los pacientes con DSNID y enfermedad coronaria, en los que no eran diabéticos pero sufrían enfermedad coronaria y en quienes no padecían ninguna de las dos patologías mencionadas. Por lo tanto, no se verificó asociación alguna entre el polimorfismo W64R y la presencia de factores de riesgo cardiovascular en las personas con enfermedad coronaria.17 A pesar de que las concentraciones plasmáticas de leptina se correlacionan con el índice de masa corporal, el carácter homocigota o heterocigota para el W64R no influye en los niveles plasmáticos de leptina.18,19Para resolver la controversia encontrada se llevó a cabo un metaanálisis en el que se emplearon 48 subgrupos e información de 9 236 sujetos que sugería que el polimorfismo W64R desempeña un pequeño papel en la predisposición genética a la obesidad.20 El análisis de parejas de hermanos que presentaban el locus para la predisposición a la obesidad grave en el cromosoma 2 proporcionó evidencia adicional a favor de la relación de la variedad W64R con la obesidad. El alelo W64R se asocia con mayores índices de masa corporal, masa adiposa mayor y mayores circunferencias de cintura en la población mexicana y estadounidense evaluada.21 Sin embargo, otro metaanálisis que tomó 36 subgrupos y 7 399 sujetos dio como resultado que la variedad W64R no ejerce un efecto significativo sobre el índice de masa corporal.22 Los contradictorios resultados mencionados pueden estar relacionados con diferencias en los efectos provocados por el género, edad, antecedentes raciales, factores ambientales o tipo de diseño experimental. Por ende, son necesarios mayores estudios para poder afirmar la relación exacta entre la variedad W64R y la obesidad.Las mujeres que padecen poliquistosis ovárica presentan aumento del riesgo para obesidad y disminución de la tolerancia a la glucosa 23. Aparentemente, en algunas mujeres la pubarca precoz precede a la aparición del síndrome de los ovarios poliquísticos. Por lo tanto, en ellas, el carácter de heterocigota para el W64R podría predecir el riesgo de poliquistosis ovárica. Para determinar si la variedad W64R podría erigirse como un marcador genético útil que indica la predisposición a la poliquistosis ovárica, nuestro equipo ha analizado la frecuencia del alelo W64R en 63 niños (55 niñas y 8 niños) con pubarca precoz, 33 adolescentes mujeres con hiperandrogenismo y 67 adultos sanos como controles.25 Como el índice de masa corporal aumenta con el transcurso de la edad nuestros sujetos se clasificaron en 3 grupos de acuerdo con la edad. La frecuencia del alelo W64R fue 7.4% en nuestras pacientes con hiperandrogenismo y alcanzó el 8.2% en los controles. De esta manera, la frecuencia del alelo W64R en la población estudiada fue comparable con la observada en otros trabajos.26,27 En nuestra población los valores promedio de índice de masa corporal no fueron diferentes entre los portadores y los no portadores en cada grupo de edad. La variedad W64R no se segregó junto con la obesidad. No obstante, el 80% de las personas de mayor edad (entre 12 y 19 años) portadoras del alelo eran obesas. A pesar de que la variedad W64R no parece desempeñar ningún papel en la obesidad infantil no podemos excluir la posibilidad de que ejerza un verdadero efecto sobre el índice de masa corporal aunque de pequeña magnitud. Debe tomarse en consideración que la pequeña población estudiada podría carecer de la capacidad para detectar un efecto de escasas dimensiones.Como el estudio del genotipo en varios loci ha sido muy útil en el análisis de factores de riesgo genético asociados con la enfermedad arterial coronaria,28 nuestro equipo ha formulado la hipótesis de que el síndrome de los ovarios poliquísticos y la obesidad son dos trastornos genéticos complejos asociados con múltiples genes responsables de la predisposición, influencias epigenéticas y factores ambientales.29 De acuerdo con nuestra hipótesis, para la poliquistosis ovárica es probable que la presencia de algunas variedades genéticas, interacciones entre varios productos genéticos, factores ambientales o ambos contribuyan al desarrollo de obesidad. La variedad W64R del RAß3 sería uno de los factores genéticos de menor trascendencia.Mientras la importancia del W64R aislado como gen responsable de la obesidad permance en discusión, la combinación de variedades en algunos loci podría ejercer influencia sobre el riesgo para la obesidad y la resistencia a la insulina. Por ejemplo, en mujeres alemanas obesas, participantes de un programa formal de reducción del peso corporal, el carácter heterocigota para la variedad W64R del gen RAß3 y la variedad G972R del gen del sustrato 1 del receptor de insulina se asoció con menor pérdida de peso y mayor frecuencia de diabetes tipo 2.30 El gen del sustrato 1 del receptor de insulina codifica una proteína que actúa inmediatamente después del receptor de insulina para traducir la señal de la insulina. Otro estudio demostró que la existencia simultánea del polimorfismo W64R del gen ADRB3 y el polimorfismo A hacia G en el nucleótido -3826 en la vecina región 5\' del gen de la proteína desacopladora se asocia con una tasa más baja de metabolimo basal que la sola presencia de la variedad W64R.31 En los obesos franceses y finlandeses se verificaron efectos sinérgicos de las variantes de los genes ADRB3 y de la proteína desacopladora 1 sobre el aumento y la pérdida de peso.32,33 Las proteínas desacopladoras están relacionadas con la termogénesis, la oxidación de los ácidos grasos libres hasta dióxido de carbono y agua como con la disipación del calor. La mencionada proteína desacopla la fosforilación oxidativa a través de la conversión del potencial electroquímico de la mitocondria en calor en lugar de ATP.Nuevas perspectivasA pesar de los reportes que refieren que las mutaciones genéticas aisladas provocan obesidad en los seres humanos, la mayoría de los casos de obesidad reflejan la coexistencia de múltiples factores genéticos y ambientales.34-39 Con frecuencia se señala como posibles responsables de la obesidad a los genes que influyen en la sensibilidad a la insulina, homeostasis energética, metabolismo de lípidos, proteínas y secreción de insulina.40 Varios estudios de familias han identificado como genes de la obesidad loci en los cromosomas 2, 10, 11 y 20. La obesidad es un rasgo genético complejo con genes individuales que provocan diversos efectos dependientes de la edad, género y ambiente. El reciente hallazgo de la disminución de la secreción de insulina y de la reducción de la efectividad de la glucosa en quienes son homocigotas para el W64R sugiere que la variedad W64R podría influir en el inicio de la diabetes sacarina tipo 2.9 Para saber si la variedad W64R del gen ADRB3 constituye un factor menor en determinadas poblaciones se necesitan análisis funcionales además de los estudios de asociación. Bibliografía1. Arner P. Obesity - a genetic disease of adipose tissue Br J Nutr 2000; 83(Suppl 1):S9-S16. 2. Strosberg AD. Structure and function of the 3-adrenergic receptor. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997, 37:421-450.3. Arner P. The 3-adrenergic receptor - a cause and cure of obesity The New Engl J Med 1995; 333:382-83.4. Susulic VS, Frederich RC, Lawitts J, Tozzo E et al. Targeted disruption of the 3-adrenergic receptor gene. J Biol Chem 1995; 270:29483-92.5. Walston J, Silver K, Bogardus C et al. 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