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La insuficiencia cardíaca resultante de una disfunción sistólica ventricular severa se asocia con importante morbilidad y mortalidad, por lo cual ante un mayor grado de severidad clínica la insuficiencia cardíaca conlleva un peor pronóstico para los pacientes. Los conceptos fisiopatológicos de la insuficiencia cardíaca eran muy diferentes dos décadas atrás, considerada primariamente como un problema de índole puramente hemodinámico en el cual los esfuerzos que se realizaban para compensar la falla de bomba resultaban en un mayor deterioro hemodinámico. En base a estos conceptos, su tratamiento se focalizaba en la utilización de drogas vasodilatadoras e inotrópicas, a fin de disminuir la poscarga e incrementar la contractilidad, y de esta manera mejorar la hemodinamia. Si bien el empleo de estos agentes farmacológicos era determinante de cambios agudos asociados con mejorías en los síntomas, en la hemodinamia y en la función ventricular, generalmente afectaba en forma adversa la morbilidad y mortalidad. Muchos de estos agentes farmacológicos actuaban indirectamente favoreciendo los efectos deletéros de la activación neuroendocrina sobre la biología cardíaca. Debemos recordar que, previamente a la introducción de los vasodilatadores y de los inhibidores de la enzima convertidora, la mortalidad anual observada bajo tratamiento convencional era del 50% en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave.Hoy día, es un hecho claramente definido que en la insuficiencia cardíaca crónica existe una activación permanente del sistema adrenérgico y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La principal alteración en la insuficiencia cardíaca crónica se basa en un trastorno en la estructura del ventrículo izquierdo, denominado remodelamiento ventricular. Investigaciones recientes han subrayado el importante papel de la activación de los sistemas neurohormonales en dicho proceso de remodelamiento y, por ende, en la progresión de la insuficiencia cardíaca.Los grandes ensayos clínicos no sólo permitieron demostrar la eficacia del tratamiento médico, sino que también contribuyeron al mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardíaca. Tratamiento médico actual -modelo cardio-neuro-endocrinoHiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosteronaEl Veterans Administrations Cooperative Study, V-HeFT I,1 fue el primer ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, placebo/control, que aportó datos convincentes sobre la sobrevida con el empleo de vasodilatadores en insuficiencia cardíaca.Fue diseñado para establecer si las drogas vasodilatadoras podrían modificar favorablemente la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca leve-moderada (grados II-III de la New York Heart Association, NYHA), ya previamente tratados con digital y diuréticos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo, a tratamiento vasodilatador con hidralazina (75 mg cuatro veces/día) más dinitrato de isosorbide (40 mg cuatro veces/día), y a prazosín (5 mg cuatro veces/día). En este estudio, la combinación de hidralazina más dinitrato de isosorbide se asoció con una significativa disminución en la mortalidad comparativamente al placebo y al prazosín. Este efecto sobre la mortalidad fue más prominente entre el segundo y el tercer año luego de la aleatorización.A partir de pequeños estudios previos, que sugerían que los inhibidores de la enzima convertidora podían mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca, fue diseñado el estudio cooperativo escandinavo Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study -CONSENSUS-2 para evaluar la sobrevida con el empleo del enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa, grado IV de la NYHA. Fue un estudio aleaorizado, doble ciego, placebo/control y paralelo, donde un grupo recibió placebo y el otro enalapril (2.5 a 40 mg/día). El tiempo medio de seguimiento fue de 6 meses. La mortalidad total a los seis meses fue del 44% en el grupo placebo, del 26% en el grupo enalapril, con una significativa reducción en la mortalidad del 40% (p=0.002). Nuevamente la terapia con enalapril demostró que la reducción de la mortalidad al año fue del 36%, y al final del estudio del 27% (p=0.003). El estudio CONSENSUS evidenció pues que el tratamiento aditivo de enalapril a la terapia convencional (digital y diuréticos) en pacientes con insuficiencia cardíaca severa se asociaba con una reducción en la mortalidad y mejoría en los síntomas. El efecto beneficioso sobre la reducción en la mortalidad se atribuye a una disminución en las muertes por progresión de la insuficiencia cardíaca o fallo de bomba.Para evaluar los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora a largo plazo fueron diseñados otros dos grandes estudios, el V-HeFT II3 y el estudio SOLVD.4,5 El estudio V-HeFT II fue un trabajo aleatorio, doble ciego, diseñado con el objeto de comparar la eficacia del enalapril frente a la asociación de hidralazina más dinitrato de isosorbide en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica leve-moderada (grados I-III de la NYHA). No se incluyeron pacientes en un grupo placebo, ya que se consideraba no ético privar a los pacientes de un tratamiento vasodilatador. El tiempo medio de seguimiento fue de 2.5 años. Al realizarse el análisis de mortalidad a los dos años se demostró una reducción significativa (p=0.01) del 28% en el grupo que recibía enalapril respecto del que recibía vasodilatadores. La menor mortalidad en el grupo enalapril se debió a una menor incidencia de muerte súbita cardíaca (37% en el grupo enalapril frente al 46% en el grupo vasodilatador), sin evidencias de diferencias respecto de la mortalidad por progresión de la insuficiencia cardíaca o fallo de bomba. En un reciente análisis retrospectivo de datos resultantes de los estudios V-HeFT I y V-HeFT II, Carson y colaboradores6 indican que existen diferencias significativas en la respuesta al tratamiento entre las poblaciones de pacientes con insuficiencia cardíaca de raza blanca y negra; y que el factor racial impacta notablemente sobre la capacidad de reducir la mortalidad observada con inhibidores de la enzima convertidora y vasodilatadores. La mortalidad total y las spitalizaciones por insuficiencia cardíaca no difirieron entre pacientes blancos y negros en el grupo placebo del V-HeFT I. Sin embargo, se observó que la mortalidad en pacientes negros que habían recibido la combinación de hidralazina más dinitrato de isosorbide fue reducida (p=0.04) en el V-HeFT I; mientras que los pacientes blancos no mostraron diferencias comparados con el grupo placebo. En el estudio VeHFT II, sólo en los pacientes blancos hubo una reducción en la mortalidad con enalapril comparado con la combinación de hidralazina más dinitrato de isosorbide (p=0.02). Cabe destacar que cuando el análisis tuvo en cuenta una estratificación a partir de la historia previa de hipertensión arterial el VHeFT II sólo en los blancos con historia de hipertensión arterial (que habían mostrado mayores niveles de renina) hubo una significativa reducción en la mortalidad con enalapril, en comparación con hidralazina más dinitrato de isosorbide. Por lo tanto, los autores concluyen que la combinación de hidralazina más dinitrato de isosorbide parece ser particularmente efectiva para prolongar la sobrevida en la población de pacientes negros y es tan efectiva como el enalapril en este grupo. En contraste, el enalapril se muestra particularmente más efectivo en la población de pacientes blancos.Los estudios Studies of Left Ventricular Dysfunction, SOLVD, incluyen dos ensayos aleatorizados y doble ciego dirigidos a evaluar los efectos del enalapril sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección igual o menor que el 35%.El ensayo de Tratamiento del SOLVD4 fue diseñado como un estudio doble ciego, con asignación aleatoria a un grupo placebo y a otro con enalapril (2.5 a 20 mg/día), en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y disfunción sistólica ventricular izquierda severa, en clase funcional II-III de la NYHA. El seguimiento promedio fue de 41.1 meses. Al finalizar el seguimiento del estudio, la mortalidad fue del 39.7% en el grupo placebo y del 35.2% en el grupo enalapril, con una reducción significativa del riesgo de mortalidad en el grupo enalapril del 22% (p=0.0036). La diferencia de mortalidad fue más manifiesta en los primeros dos años, siendo a posteriori similar en ambos grupos. El mayor impacto en la reducción de la mortalidad se observó en las muertes por insuficiencia cardíaca progresiva, con una reducción del riesgo del 22%. Este estudio demostró una reducción significativa en la mortalidad y morbilidad (reducción en el número de internaciones por insuficiencia cardíaca) en los pacientes sintomáticos con disfunción sistólica que recibían enalapril en forma aditiva a la terapia convencional (reducción del riesgo del 27% en el punto final combinado de mortalidad y hospitalización). En el ensayo de Prevención del SOLVD5 que incluyó pacientes sin tratamiento médico para insuficiencia cardíaca, con una fracción de eyección igual o menor que el 35%, asintomáticos o en clase funcional I de la NYHA, la reducción observada en la mortalidad total (8%) y en la mortalidad cardiovascular (14%) luego del tratamiento con enalapril no fue significativa. Sin embargo, en el grupo enalapril se observó un 37% de reducción en el desarrollo de insuficiencia cardíaca y un 36% de disminución en las internaciones por insuficiencia cardíaca. Sobre la base de estos resultados, los pacientes asintomáticos con disfunción sistólica severa, debido a una miocardiopatía dilatada de etiología coronaria o no coronaria, deberían recibir un inhibidor de la enzima convertidora a fin de prevenir la progresión de la enfermedad y las internaciones relacionadas.Debemos puntualizar que su uso sigue siendo considerado subóptimo en la población general de los pacientes afectados y, cuando es empleado, las dosis prescriptas son habitualmente menores que las alcanzadas por los grandes ensayos clínicos. Partiendo de la hipótesis de que los inhibidores de la enzima convertidora a bajas dosis demuestran tener beneficios hemodinámicos, y que las mayores dosis empleadas en los grandes ensayos aportan beneficios en términos de reducción de la morbilidad y mortalidad por insuficiencia cardíaca, se ha planteado el estudio ATLAS (7). Este estudio -ATLAS, Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival- se desarrolló desde el mes de octubre de 1992 hasta septiembre de 1997 a fin de comparar la eficacia y seguridad de dosis bajas versus dosis altas de lisinopril en el riesgo de muerte y hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardíaca. El ensayo incluyó pacientes en clase funcional NYHA II/III/IV asociada con disfunción sistólica severa (fracción de eyección menor o igual al 30%). El diseño del estudio fue aleatorizado, doble ciego, grupo paralelo, no controlado. El trabajo consistió en una fase inicial abierta de 4 semanas, a fin de evaluar la tolerancia al lisinopril, que incluyó a 3 793 pacientes, y una segunda etapa de aleatorización en la cual permanecieron 3 164 pacientes, asignados al esquema de doble terapia: 1 596 a bajas dosis y 1 568 a altas dosis. La dosis promedio en el grupo baja dosis fue de 4.5 ± 1.1 mg/día de lisinopril, y de 33.3 ± 5.4 mg/día de lisinopril en el grupo de altas dosis. El tiempo promedio de seguimiento fue de 45.7 meses. El punto final primario era mortalidad global, mientras que los puntos finales secundarios evaluaban la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones cardiovasculares, el punto combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones cardiovasculares, y finalmente el punto combinado de mortalidad global y hospitalizaciones cardiovasculares. Sus resultados no establecieron diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento con respecto a la mortalidad global. Este estudio reportó cerca de 1 400 muertes y más de 8 200 hospitalizaciones durante el período de 5 años de tratamiento. Sin embargo, el riesgo combinado de mortalidad y morbilidad fue significativamente más bajo con el empleo de altas dosis de lisinopril. Si bien ambas dosis fueron bien toleradas, el número de efectos adversos (mareos, hipotensión, hiperkalemia, disfunción renal) fue mayor en el grupo de altas dosis, pudiendo ser clínicamente manejadas con cambios en la dosis del lisinopril o de las medicaciones concomitantes. El haber observado que altas dosis de un inhibidor de la enzima convertidora fueron más eficaces que bajas dosis en la reducción de la mortalidad y hospitalizaciones no permite predecir lo que hubiera ocurrido si las bajas dosis hubieran sido comparadas contra placebo o, de igual manera, si las altas dosis hubiesen sido comparadas con dosis intermedias. Los autores sugieren en sus conclusiones que los pacientes con insuficiencia cardíaca no deberían ser mantenidos en regímenes de bajas dosis de un inhibidor de la enzima convertidora a menos que fuera ésta la máxima dosis tolerada. También señalan, sobre la base de las observaciones, que las bajas dosis de un inhibidor de la enzima convertidora representaría la mitad de los beneficios alcanzados con el empleo de altas dosis, y no enfatizan el hecho de que los pacientes debieran ser titulados a las altas dosis alcanzadas en este estudio. Los resultados del estudio ATLAS, no obstante, debieran interpretarse cuidadosamente. Por lo tanto, surge preguntarse cuál es la dosis más efectiva de una droga «que demostró ser ya efectiva» en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La mayoría de los grandes ensayos clínicos testearon una única dosis diana. En una reciente revisión, Nicklas y colaboradores8 consideran que los beneficios a partir de las altas dosis de lisinopril del estudio ATLAS son pequeños comparados con los resultados de otros grandes estudios. En el ATLAS, 33.3 ± 5.4 mg/día redujeron en un 8% la mortalidad comparado con 4.5 ± 1.1 mg/día de lisinopril. Pero en el estudio SOLVD Treatment Trial, 20 mg/día de enalapril redujeron un 16% la mortalidad comparada con placebo. Igualmente, el beneficio reportado en cuanto a la morbilidad en el estudio ATLAS fue también menor que los beneficios reportados en el SOLVD Treatment Trial. Inteligentemente los autores proponen dos tipos de hipótesis. Hipótesis A) si en las conclusiones del ATLAS las bajas dosis no afectarían la mortalidad, entonces las altas dosis del ATLAS podrían ser un 8% mejores que las bajas dosis, pero un 8% peores que las dosis ya comprobadas por los grandes ensayos.Hipótesis B) si las dosis bajas fueran subóptimas en cuanto a su eficacia, las altas dosis del ATLAS deberían ser un 8% más beneficiosas que las bajas dosis pero no mejores que las dosis ya comprobadas. Si nos basamos en la dosis media alcanzada en el SOLVD Treatment Trial (de 16.6 mg/día de enalapril) y en el CONSENSUS (de 18.4 mg/día) observamos que, comparando con las dosis comprobadas como efectivas en estos estudios placebo-contolados, en el ATLAS la dosis media\ administrada en el grupo de alta dosis (33.3 ± 5.4 mg/día) representaría el doble, mientras que en el grupo de baja dosis (4.5 ± 1.1 mg/día) ello representaría la cuarta parte de las dosis reportadas en los citados estudios clínicos. Los mismos autores consideran que, al ser el ATLAS un estudio no controlado y ante la ausencia de un grupo control con una dosis de comprobada efectividad -p. ej. 20 mg/día de enalapril- no se puede concluir slas dosis altas del ATLAS, o aun las bajas dosis, son más beneficiosas que las ya demostradas en otros ensayos clínicos. Jorde y colaboradores9 sugieren a partir de un pequeño estudio que las dosis habitualmente recomendadas de inhibidores de la enzima convertidora (captopril 150 mg/día) no inhiben completamente su actividad; que dicha inhibición no está en relación con la duración del tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora; y que puede lograrse una mayor inhibición de la actividad enzimática duplicando las dosis ya recomendadas.Por lo tanto, considerando lo ya expuesto, podríamos concluir que la dosis empleada de un inhibidor de la enzima convertidora en insuficiencia cardíaca es muy importante; y ante la falta de un grupo control activo no podríamos recomendar las altas dosis alcanzadas en el ATLAS, sino aquellas que ya han reportado beneficios en los grandes ensayos placebo-controlados, como ser enalapril 20 mg/día, lisinopril 10 mg/día o captopril 150 mg/día.El éxito del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora enfatiza la importancia en la modulación de la respuesta fisiológica secundaria a la activación del sistema renina-angiotensina. Asimismo, el beneficio de estas drogas no podría explicarse únicamente por un efecto hemodinámico y cardioprotector. Han sido reportadas importantes acciones de los inhibidores de la enzima convertidora a nivel celular y molecular, siendo reconocido que el efecto cardioprotector está basado en su capacidad para alterar el curso del remodelamiento ventricular que conduce al desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca. En cuanto a su aplicabilidad clínica, la administración de un inhibidor de la enzima convertidora se asocia a una mejoría en la tolerancia al ejercicio y en los síntomas en todos los grados de insuficiencia cardíaca, a una significativa reducción en la progresión y la tasa de hospitalizaciones por la enfermedad y, finalmente, a un incremento en la sobrevida. Pareciera que los inhibidores de la ECA otorgan una escasa protección contra la muerte súbita cardíaca.Disfunción miocárdica contráctilConsiderando el papel central que tiene la disfunción contráctil del miocardio en la insuficiencia cardíaca, no dejan de ser sorprendentes los grandes esfuerzos realizados para descubrir agentes inotrópicos orales eficaces y seguros. El Estudio Prospectivo Aleatorizado de Insuficiencia Cardíaca y Eficacia de la Digoxina -PROVED-10 y el Estudio Aleatorizado Digoxina-Inhibidores de la Enzima Convertidora -RADIANCE-11 demostraron la importancia de la digoxina en la reducción de los síntomas de la insuficiencia cardíaca congestiva. Es más, la comparación de RADIANCE (que estudiaba la digoxina en combinación con diurético e inhibidor de la enzima convertidora) con PROVED (que estudiaba la combinación de digoxina y diurético únicamente) sugirió que el tratamiento triple (diurético, inhibidor de la enzima convertidora y digoxina) probablemente fuera la modalidad terapéutica óptima. Sin embargo, estos estudios clínicos eran de retirada de la medicación según su diseño y no se habían marcado objetivos respecto de la mortalidad. El estudio del Grupo de Investigadores de la Digoxina -DIG trial-12 que incluyó 7 788 pacientes, seguidos durante 5 años, y que había sido realizado bajo un triple esquema de tratamiento (diurético, inhibidor de la enzima convertidora y digoxina), indicó que la digoxina no tuvo ningún efecto (ni mejor ni peor) sobre la mortalidad, pero sí en la disminución del número de internaciones por insuficiencia cardíaca. Cabe destacar que el beneficio del empleo de la digoxina implica un efecto neuromodulador, al mejorar la sensibilidad de los barorreceptores y al favorecer el tonismo parasimpático, más que el inherente a su efecto inotrópico positivo.El estudio Vesnarinone Trial, VesT,13 brindó la oportunidad de evaluar los efectos de una droga inotrópica oral, vesnarinona -inhibidor de la fosfodiesterasa-, en una importante población de pacientes con insuficiencia cardíaca. El VesT asignó aleatoriamente a 3 833 pacientes a recibir 30 mg y 60 mg de vesnarinona, o placebo, y fue completado cuando el Comité de Seguridad determinó que se había alcanzado el número de muertes estipuladas en el grupo de tratamiento con placebo. Cuando se efectuó el análisis preliminar, se demostró un significativo incremento de la mortalidad en los pacientes que recibían 60 mg/día, por lo cual los pacientes fueron instruidos para discontinuarlo. Soran y colaboradores14 recientemente han publicado un interesante reporte de un subestudio del estudio VesT. De los 2 638 pacientes sobrevivientes al momento de completar el trabajo, 1 410 fueron seguidos en 109 centros participantes durante 6 meses a fin de valorar la morbilidad y mortalidad una vez discontinuada la terapia con vesnarinona y placebo (490 pacientes con placebo, 473 pacientes con vesnarinona 30 mg/día y 447 pacientes con vesnarinona 60 mg/día). Estudios previos sugerían que la suspensión de la droga se asociaba con agravamiento de los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca, en cierta manera, similar a lo ocurrido luego del retiro de la digoxina en el estudio RADIANCE. La hipótesis de Soran y colaboradores consistía en que su discontinuación resultaría en agravamiento de la insuficiencia cardíaca y muerte de los pacientes. Sorprendentemente, la interrupción de la vesnarinona no tuvo ningún efecto sobre la morbilidad y mortalidad en comparación con el grupo placebo, quienes también lo habían discontinuado. Esta conclusión no debe, por el momento, extenderse a otros agentes inotrópicos, los cuales difieren en sus mecanismos de acción y en otras propiedades farmacológicas. Es un hecho hoy bastante frecuente en la práctica clínica diaria que en pacientes mejorados con los actuales esquemas de tratamiento sea necesario muchas veces evaluar su interrupción, ya sea porque el paciente ha mejorado sustancialmente su capacidad funcional o porque de alguna manera interfiere en la correcta titulación de otras drogas que han demostrado mejorar la morbilidad y mortalidad -como ser los ß bloqueantes-, o en el caso de ser necesario asociar un agente antiarrítmico como la amiodarona.Por lo tanto, habiendo la digoxina demostrado su eficacia al mejorar los síntomas y en la disminución de la morbilidad, pero sin ejercer ningún beneficio sobre la mortalidad, actualmente es la única droga inotrópica oral considerada eficaz y segura para el tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca. Hiperactividad neuroadrenérgicaHace más de veinte años Waagstein y colaboradores15 reportaron por primera vez los beneficios clínicos y hemodinámicos asociados con el tratamiento de drogas con propiedades ß bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología no coronaria. Estos investigadores demostraron que el tratamiento con un ß bloqueante, el metoprolol, resultaba en una mejoría en la función y en la contractilidad ventricular, asociada con disminución en las presiones de fin de diástole ventricular y una mejoría en el estado clínico de los pacientes tratados. Las observaciones que refieren que los niveles de norepinefrina se hallan aumentados en los pacientes con insuficiencia cardíaca, y que dichos niveles se relacionan con la severidad de la disfunción ventricular y en forma inversa con la sobrevida,16,17 llevaron a postular que modular la respuesta fisiológica a los elevados niveles de norepinefrina podría modificar el curso de la enfermedad.18,19El Estudio del Metoprolol en Miocardiopatía Dilatada -MDC trial-20 fue el primer estudio que examinó el punto final combinado de muerte y necesidad de trasplante. Un total de 383 pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática fueron aleatorizados a metoprolol o placebo. Los resultados demostraron una reducción del 34% (IC 95%, -6% a 62%; p=0.058) en el punto final combinado en el grupo metoprolol. Este efecto fue atribuido a la capacidad del metoprolol para reducir la necesidad de trasplante cardíaco (19 vs. 2 pacientes), sugiriendo que el fármaco podría prevenir la progresión de la falla de bomba. Además, comparado con placebo, el metoprolol mejoró la capacidad al ejercicio, la calidad de vida y la fracción de eyección.Siguiendo a éste, fueron realizados dos grandes estudios con otro ß bloqueante lipofílico: el carvedilol. Los programas de carvedilol en US Carvedilol Program y Australia-Nueva Zelanda (ANZ) estudiaron sus efectos sobre la capacidad al ejercicio, en el desarrollo de eventos clínicos y su seguridad en pacientes con diversos grados de insuficiencia cardíaca. El estudio US Carvedilol estuvo compuesto por cuatro ensayos. El primero de ellos21 incluyó 366 pacientes con insuficiencia cardíaca leve (fracción de eyección igual o menor que el 35%) con mínima incapacidad funcional (definida, en el test de la marcha, como la capacidad de caminar 450-550 metros en 6 minutos). El punto final primario fue la progresión clínica, definida como muerte por insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, o un importante incremento en las dosis de las medicaciones convencionales para su tratamiento. La progresión clínica de la insuficiencia cardíaca ocurrió en el 21% del grupo placebo y en un 11% del grupo carvedilol, observándose un 48% de reducción en el punto final primario (RR=0.52; IC 95%, 0.32-0.85; p=0.008).El programa US Carvedilol incluyó, además, dos estudios adicionales en insuficiencia cardíaca leve-moderada: el Estudio Prospectivo Aleatorizado del Carvedilol sobre Síntomas y Ejercicio -PRECISE-22 y el estudio Multicéntrico de Carvedilol Oral en Insuficiencia Cardíaca -MOCHA-.23 En el MOCHA los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a dosis bajas, moderadas o altas de carvedilol. Un pequeño cuarto estudio fue efectuado en pacientes en clase funcional IV de la NYHA. Los puntos finales primarios de estos estudios fueron la tolerancia al ejercicio (test de la caminata en 6 minutos y 9 minutos en treadmill). Aunque ninguno de estos ensayos confirmó un incremento en la tolerancia al ejercicio, el carvedilol demostró una mejoría en los síntomas y en la fracción de eyección dosis dependiente.Combinando los cuatro estudios,24 fueron incluidos un total de 1 094 pacientes con insuficiencia cardíaca leve, moderada y severa. Un Comité de Seguridad que los seguía determinó su finalización anticipada cuando se confirmó que en el grupo carvedilol se redujo el punto final combinado de muerte u hospitalización por causas cardiovasculares en un 38% (RR=0.62; IC 95%, 0.47-0.82; p<0.001) y la mortalidad total en un 65% (RR=0.35; IC 95%, 0.20-0.61; p= 0.001). La finalización ocurrió luego de un número total de 53 muertes, durante un corto período de seguimiento (promedio 6.5 meses).21El estudio ANZ25 incluyó 415 pacientes con cardiopatía isquémica (84% en clase funcional I-II, 16% en clase funcional III de la NYHA) seguidos durante 19 meses. Luego de 6 meses de tratamiento, la fracción de eyección aumentó en un 5.2% y los volúmenes ventriculares disminuyeron; sin embargo, no se registraron cambios en la tolerancia al ejercicio. Después de 19 meses, la frecuencia de episodios de agravamiento por insuficiencia cardíaca fue similar en el grupo carvedilol y placebo (82 vs. 75; RR=1.12; IC 95%, 0.82-1.53), pero la frecuencia de muerte o admisiones hospitalarias por cualquier razón fue un 26% menor en el grupo carvedilol (104 vs. 131; RR=0.74; IC 95%, 0.57-0.95; p=0.02).El primer estudio del Bisoprolol en Insuficiencia Cardíaca, CIBIS-I,26 aleatorizó a 641 pacientes con insuficiencia cardíaca a placebo o bisoprolol. Se reportó una no significativa reducción del 20% en la mortalidad (RR=0.80; IC 95%, 0.56-1.15; p=0.22). Careció de poder estadístico y muchos de los pacientes no alcanzaron las dosis adecuadas de bisoprolol. Un importante subestudio del CIBIS-I fue la evaluación de la fracción de eyección a los 5 meses. En aquellos pacientes que demostraron mejoría con bisoprolol se observó un efecto cardioprotector de la droga sobre la mortalidad. Sin embargo, en un pequeño subgrupo de pacientes, en los cuales la fracción de eyección disminuyó luego de la administración del bisoprolol, la mortalidad fue mayor que en el grupo placebo, indicando un efecto adverso en la sobrevida.El estudio CIBIS-II27 incorporó 2 647 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca en clase funcional III-IV de la NYHA; el 59% de ellos presentaba etiología coronaria, con una fracción de eyección ventricular izquierda igual o menor que el 35%, y la mayoría eran tratados con inhibidores de la ECA, diuréticos y digital. El bisoprolol redujo la mortalidad total en un 32% (p=0.00006). Gran parte de la reducción en la mortalidad se debió a un 45% de reducción por muerte súbita cardíaca (p=0.001), lo cual confirmó los resultados de estudios anteriores que señalaban que la administración de ß bloqueantes en pacientes luego de un infarto agudo de miocardio dismiynuía significativamente la mortalidad total, principalmente a expensas de una reducción en las cifras de muerte súbita cardíaca.El más grande estudio que consideró la administración de un ß bloqueante en pacientes con insuficiencia cardíaca fue el MERIT-HF.28 Este incorporó 3 991 pacientes con edad promedio de 64 años, quienes habían sido distribuidos aleatoriamente entre placebo (n=1990) y metoproloXL (liberación prolongada) (n=2001); el 41% se hallaba en clase funcional II, el 55% en clase III y el 3.5% en clase IV de la NYHA, siendo la fracción de eyección promedio del 28%. La etiología fue coronaria en el 65% de los pacientes. Se alcanzó una dosis final promedio de 159 mg/día y una excelente tolerancia a ésta. Se observó, a un año, una significativa reducción del 34% en el riesgo relativo para mortalidad total, 7.2% en el grupo metoprolol-XL vs. 11.0% en placebo (p=0.0062); asimismo, se observó una reducción del 38% en la mortalidad cardiovascular, del 41% en la muerte súbita cardíaca y del 49% en la mortalidad por progresión de la insuficiencia cardíaca.La mayoría de los grandes ensayos clínicos que han demostrado la eficacia y seguridad de los ß bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca, se han caracterizado por incorporar un reducido número de pacientes en clase funcional NYHA IV. Así, por ejemplo, el Programa US Carvedilol incorporó un 3%, el MERIT-HF un 4%, el CIBIS II un 16% y finalmente el BEST un 8%. Al analizar los resultados, tanto en el estudio MERITH-HF como CIBIS II, se puede observar una tendencia que favorecería el empleo de los ß bloqueantes en los pacientes considerados en clase funcional NYHA IV. Un aspecto crucial en la actualidad es plantear su empleo en aquellos pacientes con mayor grado de severidad clínica y determinar su eficacia y seguridad. El estudio Beta-blocker Evaluation Survival Trial, BEST,29 realizado a doble ciego, controlado con placebo, evaluaba como punto final primario el agregado de bucindolol al tratamiento estándar en la reducción de la mortalidad total en pacientes con insuficiencia cardíaca severa, NYHA III-IV y una fracción de eyección ventricular izquierda de reposo igual o menor que el 35%. Sus puntos finales secundarios incluían: mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones, muerte o trasplante cardíaco, cambios en la fracción de eyección del VI a 3 y 12 meses de iniciado el tratamiento, infarto de miocardio, calidad de vida y cambios en la terapia concomitante. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a bucindolol o placebo, 1:1, de acuerdo con la fracción de eyección, sexo y raza. Se utilizó un ß bloqueante no cardioselectivo con moderada acción vasodilatadora. Sus resultados fueron reportados en la reunión anual del American Heart Association en noviembre de 1999. El estudio fue interrumpido precozmente debido a que un análisis interno del Comité de Seguridad señaló la ausencia de una significativa reducción en la mortalidad, a la luz de los resultados publicados por los ensayos CIBIS II y MERIT-HF. En el BEST se incluyeron 2 708 pacientes, el 60% de los cuales eran coronarios, el 23% afroamericanos, un 22% mujeres, un 92% se hallaban en clase funcional III con sólo un 8% en clase funcional NYHA IV. El bucindolol demostró que reducía significativamente la actividad simpática (p=0.0001) e incrementaba la fracción de eyección ventricular (p=0.0001), al 3er. y 12mo. mes. La reducción de la mortalidad total fue de un 10% y no resultó significativa. En el grupo bucindolol la mortalidad cardiovascular se redujo significativamente en un 12.5% (sin que hubiera diferencias en los distintos modos, ya sea por insuficiencia cardíaca, muerte súbita cardíaca o infarto de miocardio). Las hospitalizaciones por cualquier causa disminuyeron pero no significativamente (64% placebo vs. 61% bucindolol), y el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca se redujo significativamente en un 16.7% (42% placebo vs. 35% bucindolol; p=0.001). En tanto, el punto final combinado de muerte/trasplante cardíaco disminuyó no significativamente en un 10.3% (35% placebo vs. 31.6 bucindolol). En el estudio BEST los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, quienes se habían beneficiado con el bucindolol, tenían una clase funcional NYHA III y eran de raza blanca. En este estudio los pacientes blancos exhibieron una significativa reducción de la mortalidad, comparable a la resultante en los estudios CIBIS II y MERIT-HF. En el análisis por subgrupos se evidenció que los pacientes en clase funcional NYHA III con una fracción de eyección > 20% mejoraban la sobrevida (de manera similar a los pacientes del MERIT-HF), mientras que aquellos en clase funcional NYHA IV o una fracción de eyección < 20% no mostraban beneficios con la administración de bucindolol. Los resultados no variaban según la afección de los pacientes fuera o no de etiología coronaria. Significativo beneficio se observó en la sobrevida en el subgrupo de pacientes no afroamericanos; los pacientes afroamericanos tuvieron un 17% de exceso de mortalidad, lo cual sugiere que el fármaco no les otorgaría beneficios además de tener un posible efecto perjudicial. Se evidenciaron mayores beneficios en los hombres en relación a las mujeres. Los investigadores buscan posibles explicaciones para tales resultados. Posibles razones incluyen diferencias en el tipo de ß bloqueante y diferencias en la inclusión de pacientes con diversos grados de insuficiencia cardíaca. En el BEST, la fracción de eyección promedio fue del 23% y un 92% de los pacientes se encontraban en clase funcional NYHA III; en tanto, en el CIBIS II, la fracción de eyección promedio fue del 27% y el 83% se encontraba en clase funcional NYHA III. Finalmente, en el MERIT-HF, la fracción de eyección fue del 28%, y el 56% de los enfermos se encontraba en clase funcional NYHA III. Otros sugieren que la adhesión al tratamiento por parte de los pacientes no beneficiados fue menor que la del resto de los pacientes. –La alta proporción de pacientes de raza negra probablemente subestimó el beneficioso efecto en el resto de la población estudiada Mientras que el BEST enroló 600 pacientes negros, en el MERIT-HF con 207 pacientes negros no se encontraron diferencias raciales. En el US Carvedilol Program, con 217 pacientes negros, no hubo interacción entre el carvedilol y origen racial de los pacientes; de hecho, en el punto final combinado de mortalidad total y hospitalaria, los pacientes de raza negra con carvedilol se beneficiaron de igual grado que los de raza blanca. Así surge una serie de preguntas: –si el ensayo hubiera sido conducido en pacientes predominantemente caucásicos en clase funcional NYHA II-III, como lo fueron los estudios CIBIS II y MERIT-HF, se hubiera alcanzado el punto final primario La pregunta en cuanto a la diferencia racial en la respuesta al ß bloqueante es importante.Finalmente, otros autores proponen que la falta de beneficios estaría dada por tratar pacientes mucho más enfermos.30-32 Son necesarias mayores investigaciones para determinar fehacientemente el papel de los ß bloqueantes en el manejo de la insuficiencia cardíaca severa en todos los pacientes cualquiera sea su sexo, edad y origen racial.El COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial, es un ensayo clínico aún no publicado, que fue suspendido prematuramente por decisión del Comité de Seguridad del estudio el 14 de marzo del 2000. Sus características metodológicas fueron: multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo, y de evaluación sobre el efecto del carvedilol sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada NYHA III-IV. Disponemos hoy de datos preliminares, presentados en distintas publicaciones importantes y en reuniones científicas llevadas a cabo durante el año 2000: 49th Annual Scientific Session of American College of Cardiology, XXII Annual Congress of the European Society of Cardiology y 4th Annual Scientific Session Heart Failure Society of America, y 73rd Scientific Sessions of American Heart Association. Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca crónica de etiología coronaria y no coronaria; con síntomas en reposo NYHA IV o ante mínimos esfuerzos NYHA III por un lapso de tiempo igual o mayor a 2 meses; con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo < 25%. Los pacientes debían estar bajo tratamiento con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora por un tiempo igual o mayor a 2 meses (± digoxina, ± amiodarona); en ausencia o con mínima evidencia de retención hídrica. Se excluyeron aquellos pacientes que se hallaban internados en áreas de cuidados intensivos. Los pacientes medicados con diuréticos por vía intravenosa fueron admitidos, salvo que hubieran recibido vasodilatadores o inotrópicos intravenosos dentro de los 4 días previos a la aleatorización. Los diuréticos se titulaban hasta que los pacientes alcanzaran un estado de euvolemia; en cambio, aquellos con marcados signos de sobrecarga de volumen no eran incorporados. El número total de pacientes asignados fue 2 289, 1:1 (carvedilol-placebo); se administraron al inicio 3.125 mg 2 veces día, con duplicación de la dosis cada 2 semanas hasta alcanzar los 25 mg 2 veces día o la dosis máxima tolerada.Su punto final primario era la mortalidad total, mientras que los puntos finales secundarios fueron mortalidad total + internaciones por insuficiencia cardíaca, mortalidad total + internaciones cardiovasculares, mortalidad total + internaciones por cualquier causa y, finalmente, la evaluación global del paciente. El Comité de Seguridad consideró la terminación precoz del estudio al demostrarse una reducción significativa en la mortalidad total en el grupo carvedilol, siendo además los eventos adversos más comunes en el grupo placebo. La mortalidad anual en el grupo placebo fue de 19.7% y en grupo carvedilol 12.8%. Durante un período de seguimiento medio de 29 meses, en el grupo carvedilol se objetivó una reducción significativa de la mortalidad total (RR=35%; IC, 19-48; p<0.00014). Sus resultados demostraron una significativa disminución de la mortalidad en distintos subgrupos; p. ej., menores o mayores de 65 años, hombres o mujeres, coronarios y no coronarios, pacientes con una fracción de eyección menor, igual o mayor de 20%. Los beneficios del carvedilol sobre la mortalidad fueron muy evidentes en los subgrupos de mayor riesgo, tales como aquellos con una fracción de eyección del VI menor del 15% y/o con el antecedente de múltiples internaciones (más de 1) por insuficiencia cardíaca previa al ingreso al estudio. Cabe destacar que la discontinuación de la medicación durante el seguimiento fue mayor en el grupo con placebo. Se observaron las siguientes reducciones en los puntos finales combinados: mortalidad total + internaciones por cualquier causa, 24%; mortalidad total + internaciones cardiovasculares, 27%; y mortalidad total + hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, 31%.Algunos autores sugieren que la reducción de la mortalidad por efecto del carvedilol en el COPERNICUS es más pequeña que la correspondiente al efecto del carvedilol en el US Carvedilol Program, «nuevamente resaltando la posibilidad de que los resultados con ß bloqueantes en pacientes con mayores grados de severidad de insuficiencia cardíaca no sean tan robustos como en aquellas poblaciones con grados menos severos». Del análisis detallado de los criterios de inclusión se infiere que la mayoría de los pacientes estaba en clase funcional IIIb más que en la IV; los pacientes debían estar euvolémicos a pesar de una severísima depresión de la fracción de eyección ventricular. Esto nos lleva a la conclusión de que todavía hoy debería definirse más estrictamente por criterios clínicos y hemodinámicos a los pacientes en clase fucional NYHA IV. Una conclusión probable a partir de este estudio consiste en que se podrían extender los beneficios de los ß bloqueantes hacia pacientes con grados de mayor severidad clínica, siendo el COPERNICUS el estudio que hasta el momento ha reclutado la población de pacientes más numerosa con insuficiencia cardíaca muy severa, comparativamente con los grandes estudios anteriores con ß bloqueantes. Desde el punto de vista de la práctica clínica, uno podría hoy considerar que los pacientes con grados de mayor severidad clínica que han sido internados por insuficiencia cardíaca descompensada e inmediatamente estabilizados (por diversos esquemas, ej. diuréticos, vasodilatadores o inotrópicos) son potenciales candidatos a la titulación de drogas ß bloqueantes. Por lo tanto, hoy vemos ampliado el espectro de indicaciones y reducido el tiempo establecido en las recomendaciones previas para iniciar su titulación.No obstante, la pregunta acerca de si los ß bloqueantes debieran ser administrados a pacientes muy graves sigue abierta al debate. Estos representan claramente un grupo con altísimo riesgo de efectos adversos al momento de iniciar la titulación de los ß bloqueantes; en efecto, los pacientes muy avanzados y descompensados tienen o requieren un sostén adrenérgico muy importante, razón por la cual su interrupción o bloqueo puede determinar un mayor agravamiento clínico-hemodinámico del síndrome. Sin embargo, pueden ser ellos también los que más lograran beneficiarse al mostrarse tolerantes al empleo de estas drogas. De igual modo, podríamos considerar que hasta la publicación del estudio y de los restados finales, el empleo de los ß bloqueantes en pacientes en clase funcional NYHA IV solamente debería realizarse por cardiólogos experimentados en el empleo de los ß bloqueantes en insuficiencia cardíaca.En conclusión, al momento actual más de 13 000 pacientes han sido evaluados en ensayos clínicos controlados con placebo, demostrándose la significativa mejoría en la función ventricular y en el estado clínico. La mortalidad total se redujo en un 30% a 35% (p<0.0001), mientras que el riesgo combinado de internación y muerte lo hizo en un 25% a 30% (p<0.0001). El porcentaje de reducción en la mortalidad luego de 12 meses de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora es del 16%; para los grandes ensayos con ß bloqueantes el porcentaje de reducción es mayor, alrededor del 36%, teniendo en cuenta que los pacientes recibían tratamiento previo con un inhibidor de la enzima convertidora. Finalmente, combinando ambos tratamientos aditivos, observamos que el porcentaje de reducción es del 46%, lo cual se considera uno de los mayores progresos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.33 Al presente, no está aún definido si hay diferencias de efecto sobre la mortalidad entre los ß bloqueantes selectivos y los no cardioselectivos. También ya algunos investigadoeres sostienen un efecto de clase asociado con ciertas diferencias en sus propiedades farmacológicas.Fenómeno de escape del sistema renina-angiotensina-aldosteronaEscape de la aldosteronaConociendo el importante papel de la aldosterona en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, se desarrolló el estudio RALES, Efecto de la Espironolactona sobre la Morbilidad y Mortalidad en Insuficiencia Cardíaca Severa.34 Este estudio fue suspendido prematuramente luego de un seguimiento promedio de 24 meses, debido a que un análisis interno del estudio demostró la eficacia de la espironolactona en relación al placebo. La hipótesis fue que la espironolactona podría reducir significativamente la mortalidad total en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca severa. Se incluyeron 822 pacientes tratrados con 25 mg/día de espironolactona y 841 asignados a recibir placebo. El 69% se hallaba en clase funcional III y el 31% en clase funcional IV de la NYHA; la fracción de eyección ventricular izquierda promedio fue del 25.2%, y el 54% de los pacientes era de etiología coronaria. El 100% recibía diuréticos de asa; el 95%, inhibidores de la enzima convertidora; el 72%, digital, y el 10%, ß bloqueantes. Se registraron muertes en el 46% del grupo placebo y en el 35% en el grupo espironolactona (RR de muerte = 0.70; IC 95%, 0.60-0.82; p<0.001). La reducción del 30% en la mortalidad del grupo espironolactona fue atribuida tanto a la reducción de las muertes por progresión de la insuficiencia cardíaca como por muerte súbita cardíaca. La frecuencia de hospitalizaciones por agravamiento de la insuficiencia cardíaca fue un 35% menor en el grupo espironolactona versus grupo placebo (RR de hospitalización = 0.65; IC 95%, 0.54-0.77; p<0.001). El tratamiento con espironolactona a dosis promedio de 26 mg/día se asoció con reducción en el riesgo de mortalidad total, muerte cardíaca, hospitalizaciones por causas cardíacas y del punto final combinado de muerte y hospitalizaciones cardíacas. Se encontró, además, una significativa mejoría en los síntomas de insuficiencia cardíaca y una mínima incidencia de hiperkalemia en ambos grupos de pacientes.Escape del sistema renina-angiotensinaLa existencia de vías alternativas no dependientes de la actividad de la enzima convertidora (vías de las kimasas) indica que la angiotensina II puede ser generada a partir de la angiotensina I aun en presencia de drogas inhibidoras de la enzima convertidora. Por este motivo, niveles de angiotensina II tienden a alcanzar los niveles elevados pretratamiento luego de una terapia sostenida con inhibidores de la enzima convertidora. Por lo tanto, aunque los inhibidores de la enzima convertidora han demostrado ser clínicamente beneficiosos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, las crecientes evidencias del denominado «fenómeno de escape» del sistema renina-angiotensina- aldosterona, y su probable asociación con la progresión de la enfermedad, pueden llevar entonces a sostener la hipótesis de que sus beneficios puedan ser considerados parciales a largo plazo. Los antagonistas de la angiotensina II específicamente bloquean los efectos deletéreos de la angiotensina II a nivel de los receptores órgano-tisulares AT1, siendo efectivos independientemente de la vía de generación de la angiotensina II. Aún más, la estimulación de los receptores AT2 puede incrementar los efectos registrados luego del bloqueo de los receptores AT1, debido a que la activación de receptores AT2 antagoniza los efectos de los receptores AT1 activados.35-39 Por ello, el empleo de drogas que bloquean selectivamente los receptores AT1 confiere teóricas ventajas hacia un más completo bloqueo ante la acción de la angiotensina II.40-42La pregunta sobre si un agente que bloquea los receptores AT1 induce menos compromiso renal fue determinada en el estudio ELITE,43 donde se comparó la eficacia y seguridad del captopril contra el losartán. Se incluyeron un total de 772 pacientes que debían recibir una dosis de 50 mg/día de losartán o bien 150 mg/día de captopril. Este estudio demostró un similar efecto a nivel de la función renal (incremento en los niveles de creatinina: 10% en ambos grupos); se puso en evidencia una reducción en el número de pacientes que debieron abandonar el losartán por efectos adversos (12.2% en comparación con el 20%; p=0.002), finalmente sugiriendo que la mortalidad total fue menor en el grupo losartán comparado con el de captopril. No obstante, debemos tener en cuenta que en dicho estudio el número de eventos fue bajo y la mortalidad no fue un objetivo primario. Un reciente subestudio del ELITE44 reporta que no se encontraron sustanciales diferencias entre el losartán y el captopril en relación con parámetros hemodinámicos, perfil neurohormonal y en la capacidad al ejercicio en pacientes añosos con insuficiencia cardíaca.El estudio piloto RESOLVD, Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction,45 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, paralelo, placebo-control, diseñado a fin de comparar los efectos del candesartán, el enalapril y la combinación de ambos durante un período de 43 semanas, realizado en una cohorte de 768 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, clase funcional NYHA II-IV y severa disfunción sistólica ventricular. La fracción de eyección promedio entre los grupos fue de 27 ± 10%, y la gran mayoría de los pacientes en clase funcional NYHA II (63%). Los objetivos fueron evaluar cambios ocurridos en el tiempo de marcha de 6 minutos, en los volúmenes ventriculares, niveles neurohormonales, calidad de vida, clase funcional de la NYHA y tolerancia. Este estudio carecía de un diseño para evaluar morbilidad y mortalidad. Si bien el estudio fue terminado seis semanas antes de lo establecido, por una decisión del Comité de Monitoreo y Seguridad, los resultados no fueron del todo concluyentes. El principal hallazgo fue la ausencia de cualquier diferencia apreciable entre las distintas modalidades de tratamiento con respecto a la tolerancia al ejercicio, clase funcional NYHA y calidad de vida. Hubo una tendencia hacia un mayor número de eventos en el grupo candesartán y candesartán combinado con enalapril comparado con el grupo enalapril solo. La combinación candesartán más enalapril previno el incremento de los volúmenes ventriculares, tanto sistólicos como diastólicos, mientras que incrementos en dichos volúmenes ocurrieron con ambas drogas por separado. Esto podría sugerir que la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora con un bloqueador de los receptores de la angiotensina II, en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda severa, resultaría en un mayor efecto beneficioso sobre el remodelado ventricular.46 El estudio ELITE II47 fue multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, diseñado especialmente para evaluar la hipótesis referida a si el losartán era superior al captopril en la reducción del punto final primario de mortalidad total. Fueron incluidos 3 152 pacientes (1 574 recibieron captopril y 1 578 losartán), en clase funcional NYHA II/IV con una fracción de eyección inferior al 40% y mayores de 60 años de edad. No se evidenciaron diferencias significativas en la mortalidad, siendo la tasa de efectos adversos similar con ambas drogas. Es necesario señalar que el estudio ELITE II incluyó pacientes con moderado riesgo, con una tasa anual de mortalidad de aproximadamente 10%, habiendo incluido mayormente pacientes en clase funcional NYHA II (51%) - III (44%). El ensayo Val-HeFT, Valsartan in Heart Failure,48,49 cuyos datos preliminares fueron presentados recientemente en 73rd Scientific Sessions of American Heart Association, tenía por objeto evaluar el efecto del agregado de antagonistas de los receptores de la angiotensina II a los inhibidores de la enzima convertidora en la progresión de la insuficiencia cardíaca.Sus objetivos primarios eran investigar el efecto del valsartán comparado con placebo en la morbilidad y mortalidad, signos y síntomas y calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían inhibidores de la enzima convertidora con o sin tratamiento previo con ß bloqueantes. Fueron evaluados 5 010 pacientes mayores de 18 años, en clase funcional II-IV, fracción de eyección inferior al 40% y un diámetro diastólico ventricular izquierdo mayor de 2.9 cm/m2. Los pacientes fueron estratificados a partir del antecedente de estar bajo tratamiento previo con ß bloqueantes. De esta manera fueron aleatorizados a recibir valsartán, con una dosis inicial de 40 mg 2 veces al día durante dos semanas, posteriormente incrementada hasta alcanzar los 160 mg/2 veces al día, o placebo. Los puntos finales primarios fueron mortalidad total y la combinación de mortalidad total más morbilidad (paro cardíaco resucitado, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, requerimiento de vasodilatadores e inotrópicos intravenosos). Los pacientes estudiados tuvieron una edad promedio de 62.7 años, el 80% fueron hombres, con una fracción de eyección ventricular media de 26.6% y diámetro diastólico medio de 3.65 cm/m2. En clase funcional NYHA II se encontraban el 61.7%, en NYHA III 36.2% y en NYHA IV el 1.9%; el 93% de los pacientes recibía inhibidores de la enzima convertidora, el 35% ß bloqueantes y el 2.4% espironolactona. Luego de 2 años de seguimiento no se observaron diferencias significativas en la mortalidad total entre ambos grupos (19.7% versus 19.4%; RR=1.02; p=0.8). No obstante, en aquellos pacientes tratados con valsartán se observó una significativa reducción en el punto final combinado de mortalidad total más morbilidad, respecto del grupo placebo (28.8% versus 32.1%; RR=13%; p=0.009), siendo este beneficio debido principalmente a una significativa reducción en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes del grupo valsartán (13% versus 18.5%; RR=27.5%; p=0.00001). A su vez, mejoró en forma significativa la clase funcional y la calidad de vida. En el análisis por subgrupos, se evidenció que los pacientes que no estaban bajo tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora al inicio del ensayo (7%), así como aquellos que no recibían previamente ß bloqueantes (65%), tuvieron un mayor beneficio en el punto final combinado. En cambio, en aquellos que ya se hallaban bajo tratamiento con ambas drogas, el agregado de valsartán demostró una tendencia desfavorable en dicho punto final combinado. De este estudio se concluye que el valsartán demostró tener un efecto neutro sobre la mortalidad total, pero un significativo beneficio sobre el punto final combinado de morbilidad y mortalidad. Del análisis de subgrupos se confirma el beneficio del valsartán en los pacientes que no recibían ninguna droga con capacidad de bloqueo neurohormonal y en aquellos que recibían inhibidores de la enzima convertidora o ß bloqueantes. Aunque los datos sugieren la posibilidad de que la terapia combinada de valsartán junto con un inhibidor de la enzima convertidora más un ß bloqueante pueda producir un efecto desfavorable, esta observación requiere mayores investigaciones.Finalmente, el ensayo Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity, CHARM,50 está diseñado a fin de investigar la utilidad clínica del candesartán cilexetil en un amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca. Las características principales de sus criterios de inclusión se basan en tres subestudios: a) pacientes con fracción de eyección menor o igual al 40% y no tratados con inhibidores de la enzima convertidora por intolerancia o contraindicaciones; b) pacientes con fracción de eyección menor o igual al 40% y tratados con inhibidores de la enzima convertidora; c) pacientes con fracción de eyección mayor del 40% y no tratados con inhibidores de la enzima convertidora. El punto final primario de cada subgrupo es evaluar si el candesartán comparado con placebo reducirá el punto final de mortalidad u hospitalización cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el año 2003 los resultados del CHARM nos reponderán si el candesartán es capaz de reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en (1) pacientes con insuficiencia cardíaca que sean intolerantes a los inhibidores de la enzima convertidora, (2) en aquellos habitualmente tratados con inhibidores de la enzima convertidora y (3) en los pacientes con función sistólica conservada.La determinación acerca de si este modo de inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona es comparable con, mejor que, peor que, o aditivo a un inhibidor de la enzima convertidora todavía no está resuelta. Si bien hay datos a favor de su seguridad y tolerancia, también se encuentran aquellos que señalan que los beneficios no serían tan significativos como los que surgen de los datos preliminares del Val-HeFT y del RESOLVD, por lo cual, hasta el momento, no hay evidencias concluyentes que sugieran que su uso sea equivalente o superior a los inhibidores de la enzima convertidora. Podríamos concluir que su aplicación clínica queda hoy recomendada para aquellos pacientes con demostrada intolerancia (tos intratable y angioedema) a los inhibidores de la enzima convertidora.ConclusiónLa Insuficiencia Cardíaca es una fascinante área de investigación y un importante problema de la salud pública. Los grandes ensayos clínicos aleatorizados y controlados representan hoy un método válido para determinar las estrategias de tratamiento de utilidad clínica y las que no lo son. Las evidencias surgidas de dichos estudios nos permiten formular normas para el tratamiento médico óptimo; de esta manera, contribuyen a la toma de decisiones terapéuticas durante la práctica diaria y constituyen además una fuente genuina de hipótesis para la investigación clínica. Debemos tener en cuenta que aun estudios algo más pequeños con drogas cuyo mecanismo de acción es conocido, y que se hallen dirigidos a modificar variables fisiopatológicas que han demostrado participar en la progresión de la insuficiencia cardíaca, nos permitirán también modificar el pobre pronóstico que aún hoy esta enfermedad implica. Es importante tener en cuenta que el mundo real de pacientes con insuficiencia cardíaca está conformado también por los pacientes «no seleccionados» en los grandes ensayos clínicos. Por lo tanto, un adecuado análisis de los diferentes subgrupos de pacientes tratados, con una correcta interpretación clínica-fisiopatológica de sus resultados y conclusiones se hace necesario hoy a la luz de la creciente polifarmacia para el tratamiento de la enfermedad.Bibliografía1. 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