Artículo completo
O valor de um fármaco antiarrítmico nËo pode hoje em dia ser aferido apenas pela sua capacidade em suprimir as arritmias; assim tem de se comprovar por estudos devidamente controlados que ele reduz a mortalidade arrítmica e que esse efeito tem repercussËo sobre a mortalidade total. Este tipo de ensaios tem sido conduzido em tr„s grupos de doentes considerados de elevado risco arrítmico:  Doentes com arritmias ventriculares malignas.  Sobreviventes de enfarte do miocárdio com indicadores de risco arrítmico.  Doentes com insufici„ncia cardíaca ou disfunƒËo ventricular esquerda significativa.Mostra-se no Quadro I os resultados dos estudos mais importantes de prevenƒËo primária com antiarrítmicos e no Quadro II os de prevenƒËo secundária, que na sua maioria compararam fármacos com cardioversor desfibrilhador implantável (CDI). (INSERTAR CUADROS 1 Y 2)Fármacos antiarrítmicos da classe IOs fármacos da classe I aumentaram a mortalidade em doentes com história de enfarte do miocárdio prévio e arritmias ventriculares (estudos CAST I e II)1,2, pelo que nËo t„m indicaƒËo neste tipo de doentes e provavelmente também em todos os portadores de cardiopatia org?nica.NËo foram realizados ensaios com esta classe de drogas em doentes com insufici„ncia cardíaca, dado o reconhecimento dos seus efeitos inotrópicos negativos.Em relaƒËo ao valor destes fármacos em doentes com arritmias malignas, parece hoje definido que eles nËo t„m indicaƒËo. Com efeito, a terap„utica guiada com antiarrítmicos da classe I mostrou-se inferior é amiodarona administrada de forma empírica (estudo CASCADE)3 ou ao dl-sotalol (estudo ESVEM)4 e no estudo alemËo CASH5, comparativo com o CDI, o braƒo em que foi usado um fármaco da classe I teve de ser interrompido por excesso de mortalidade em relaƒËo ao controlo.Admitindo-se que os fármacos da classe I induziam pró-arritmia, dado o seu efeito depressor da condutibilidade cardíaca, a atenƒËo dos investigadores virou-se para fármacos da classe III, que actuando por prolongamento do período refractário, nËo deveriam produzir esse tipo de efeito.O primeiro fármaco desta classe a ser ensaiado num estudo multic„ntrico foi o d-sotalol, dextro-isómero do sotalol praticamente desprovido de efeito betabloqueante. Este estudo (SWORD)6 conduzido em sobreviventes de enfarte do miocárdio com disfunƒËo ventricular esquerda, foi interrompido por excesso de mortalidade no grupo com terap„utica activa, atribuída uma vez mais a pró-arritmia. No entanto, outro estudo com um fármaco do mesmo grupo, o dofetilide7, nËo mostrou excesso de mortalidade, pelo que nËo se pode concluir existir um efeito de classe.Em relaƒËo ao dl-sotalol, que associa propriedades de classe III com efeitos betabloqueantes, sendo hoje largamente utilizado, nËo voltou a ser testado após o enfarte do miocárdio desde um estudo de 1982 em que era avaliado como betabloqueante, tendo-se verificado reduƒËo da mortalidade global que nËo atingiu contudo signific?ncia estatística8. Em doentes com insufici„ncia cardíaca este fármaco nËo foi testado dado o seu efeito depressor da contractilidade. Por fim, quanto ao seu uso em arritmias malignas, já foi referido atrás que no estudo ESVEM este fármaco se mostrou superior aos da classe I4, mas estudos recentes comprovaram que o CDI era mais eficaz que o dl-sotalol na reduƒËo da mortalidade.Dois grandes ensaios com amiodarona decorreram em populaƒões de rico após o enfarte do miocárdio - os estudos multic„ntricos EMIAT e CAMIAT cujos resultados foram sobreponíveis, tendo no primeiro sido usado como índice prognóstico a disfunƒËo ventricular esquerda e no segundo a presenƒa de arritmias ventriculares significativas9,10. Ambos mostraram reduƒËo significativa da morte súbita, sem repercussËo no entanto na mortalidade global. Em relaƒËo ao uso deste fármaco em doentes com insufici„ncia cardíaca nËo há explicaƒËo para as diferenƒas encontradas entre os resultados do estudo GESICA11, que mostrou reduƒËo da mortalidade global e os do estudo CHF-STAT12 que foram neutros em relaƒËo a este item, nËo se podendo assim estabelecer recomendaƒões sobre as indicaƒões da amiodarona nesta populaƒËo.Por fim, em relaƒËo és arritmias malignas, a amiodarona, se bem que superior aos fármacos da classe I (CASCADE)3, mostrou-se inferior aos CDI em diversos estudos, nËo parecendo haver argumentos para o seu uso isolado nestes doentes.Fármacos antiarrítmicos da classe IIOs betabloqueantes foram os únicos fármacos com acƒões antiarrítmicas que reduziram consistentemente a mortalidade após o enfarte do miocárdio, incluindo a mortalidade súbita. Em populaƒões com insufici„ncia cardíaca, o estudos CIBIS II com o bisoprolol13e MERIT-CHF com o metoprolol14, recentemente publicados, vieram comprovar reduƒËo da mortalidade súbita e global. Por fim em relaƒËo és arritmias maligna, o estudo CASH veio mostrar a superioridade do CDI em relaƒËo ao metoprolol. ConclusõesA primeira liƒËo a tirar dos grandes ensaios disponíveis com fármacos antiarrítmicos é a necessidade de uma escolha correcta dos objectivos - assim, a supressËo das arritmias ventriculares será inapropriada, pois por exemplo os fármacos da classe I aumentavam a mortalidade apesar de as suprimirem. A própria morte súbita nËo é um objectivo ideal, visto ser por vezes difícil de classificar, poder resultar de causas nËo taquiarrítmicas e nem sempre se traduzir numa diminuiƒËo da mortalidade global, que será assim o único objectivo correcto para um estudo destas drogas. A possibilidade de se conseguir comprovar eficácia desta terap„utica dependerá em grande parte da populaƒËo seleccionada, pois a morte arrítmica deverá representar uma elevada percentagem da mortalidade total. Na inclusËo dos doentes é importante a escolha de uma janela de tempo apropriada, pois o risco arrítmico vai diminuindo ao longo do tempo e os resultados negativos de alguns estudos poderËo ter que ver com a inclusËo tardia dos doentes.Dentro da ter„utica farmacológica das arritmias ventriculares nËo parece haver hoje lugar para os fármacos da classe I. Pelo contrário os betabloqueantes continuam a ser indiscutíveis, havendo evid„ncia de que o bloqueio beta é um componente essencial de qualquer esquema terap„utico e assim, desde que nËo haja contra-indicaƒões, eles deverËo ser usadosA amiodarona continua a ser o fármaco mais potente na supressËo das arritmias, sendo inquestionável o seu efeito sobre a mortalidrtalidade total. Na inclusËo dos doentes é importante a escolha de uma jade súbita. Caso haja indicaƒËo para terap„utica antiarrítmica por motivos sintomáticos será a droga de primeira escolha visto nËo ter aumentado a mortalidade nos grandes estudos. Nas arritmias malignas o CDI constitui a terap„utica de eleiƒËo, podendo os fármacos ser necessários apenas como terap„utica adjuvante.Os estudos com antiarrítmicos deverËo continuar, sendo desejável melhorar o seu design de modo a esclarecer as dúvidas que restam. A questËo fulcral será a escolha de uma populaƒËo apropriada, continuando-se a procurar marcadores de risco arrítmico superiores aos existentes. Por outro lado continuam a surgir novas drogas e vËo-se conhecendo melhor os mecanismos das arritmias, detectando-se novos alvos potenciais para a terap„utica. Há que ter consci„ncia que apesar dos CDI e outras técnicas de intervenƒËo a terap„utica farmacológica deverá manter um lugar central no manejo das perturbaƒões do ritmo cardíaco.Bibliografía1. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators. «Perliminary report:effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia supression after myocardial infarction», N Engl J Med, 321:406-12, 1999.2. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. «Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction»,N Engl J Med, 327:227-33, 1992.3. The CASCADE Investigators. «Randomized anti-arrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (The CASCADE study)», Am J Cardiol, 72:280-7, 1993. 4. Mason JW, for the ESVEM Investigators: A comparison of electrophysiologic testing with Holter monitoring to predict antiarrhythmic drug efficacy for ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med, 329:445-58, 1993.5. Kuck KH. «Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH)», American Congress of Cardiology 47th Scientific Session, ComunicaƒËo Pessoal, Marƒo 1999.6. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al for the SWORD investigators. «Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction», Lancet, 348:7-12, 1996.7. Moller M, for the DIAMOND Study Group. «DIAMOND antiarrhythmic trials»,Lancet, 348:1597-8, 1996.8. Julian DG, Jackson FS, Prescott RJ, Szekely P. «Control trial of sotalol for one year after myocardial infarction», Lancet, 1:1142-7, 1982.9. Julian DG, Camm AJ, Frangin G et al, for the European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. «Randomized trial of the effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfuction after myocardial infarction: EMIAT», Lancet, 349:667-74, 1997.10. Cairns J, Connolly S, Roberts R, Gent M for the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. «Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT», Lancet, 349:675-82, 1997.11. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, Perrone SV, Bortman GR, Curiel R for Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardíaca en Argentina (GESICA), Lancet, 344:493, 1994.12. Singh S, Fletcher R, Fisher, et al. for the Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure (STAT-CHF). «Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia», N Engl J Med, 333:77-82, 1995.13. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-1314. Hjalmarson A. «Metoprolol CR/XL randomized Intervention trial in Heart Faillure (MERIT CHF)», American Congress of Cardiology 47th Scientific Session, ComunicaƒËo Pessoal, Marƒo 1999.