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Dificultades en la definición de trastorno de pánico refractarioLa ausencia de una definición operativa del trastorno de pánico refractario (TPR) a los tratamientos habituales es evidente (Coplan et al., 1993; Hollander & Cohen, 1994; Rosembaum, 1997a; Seguí et al., 1999). En un sentido amplio podríamos considerar que el auténtico TPR es aquel que responde de forma negativa a un tratamiento (psicofarmacológico, psicológico o de otro tipo) habitualmente adecuado (Seguí et al., 1999).La tasa de respuesta global de los trastornos de ansiedad es variable, ya que oscila entre 80% y 90% de casos en el trastorno de pánico (TP), 60% a 80% en la ansiedad generalizada y 50% a 60% en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) (Hollander & Cohen, 1994). Entre las causas de resistencia al tratamiento de los trastornos ansiosos se pueden citar la comorbilidad con depresión mayor, comorbilidad con otros trastornos ansiosos y con abuso de sustancias, presencia de trastornos de personalidad o enfermedades orgánicas graves (Hollander & Cohen, 1994). Respecto al TP hay algunas variables específicas que condicionan un peor pronóstico tales como la presencia de agorafobia, la mayor gravedad de los síntomas en las crisis de pánico y una mayor evolución clínica (Pollack & Otto, 1997; Seguí et al., 1999). El clínico debería descartar algunas circunstancias clínicas confusas antes de considerar que un TP es realmente resistente al tratamiento y que en un artículo previo denominamos el TP «pseudorrefractario», que incluiría al TP mal diagnosticado o tratatado de forma deficiente (Seguí et al., 1999). Entre otras, destacaríamos: a) Diagnóstico erróneo del TP, ya que las crisis de pánico pueden ser debidas a drogas o enfermedades médicas o aparecer de forma aislada en otros trastornos psiquiátricos (depresión mayor, fobia social o fobia específica) y no cumplir los criterios diagnósticos que se utilicen (DSM IV, ICD-10, RDC u otros) (Seguí et al, 1998). b) El incumplimiento del tratamiento (Hollander & Cohen, 1994; Rosembaum, 1997; Seguí et al., 1999). c) La frecuente intolerancia a los efectos secundarios de los psicofármacos, en especial de los antidepresivos, utilizados en el tratamiento del TP (Hollander & Cohen, 1994; Rosembaum, 199 Seguí et al., 1999). d) Efectuar un tratamiento psicofarmacológico inadecaudo, ya sea por prescribir dosis insuficientes o porque su duración es menor que la necesaria. En este sentido es muy útil seguir las directrices formuladas por un grupo de expertos reunidos en el «Consensus statement of panic disorder» donde se recomienda un periodo de tratamiento de 12 a 24 meses (Ballenger et al., 1998). La diferenciación entre respuesta y remisión del TP en este sentido sería muy importante. La respuesta es una mejoría clínica estable y significativa que ocurre en general a las 4 a 8 semanas de tratamiento, pero que no es total ya que aún perduran algunos síntomas mínimos (Ballenger et al., 1998). La remisión completa sería la resolución total de los síntomas del TP durante un período de 3 meses en las 5 áreas que lo configuran: crisis de pánico (donde se incluirían también las crisis de pánico limitadas), ansiedad anticipatoria, fobias relacionadas con el TP (agorafobia y fobias relacionadas con sensaciones corporales) e incapacitación en el trabajo, relaciones sociales y familiare (Ballenger et al., 1998).Un estudio clarificador acerca de la respuesta a la terapéutica en el TP en el medio natural es el de Cowley et al. (1997), quienes detectan que en 106 pacientes el 27% dejó el tratamiento por la intolerancia a los efectos secundarios y que el 24% fue resistente a los tratamientos habituales (estos eran más jóvenes y tenían una alta comorbilidad con depresión mayor).El «verdadero» trastorno de pánico refractario y sus limitadas opciones terapéuticasNo entendemos la definición de la resistencia en el TA sin haber intentado diversas estrategias psicofarmacológicas tales como las basadas en los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), toleradas sin problemas y utilizadas a dosis correctas durante un período de tiempo mínimo de 12 a 24 meses y complementadas de haber sido necesario con un tratamiento psicoterápico de tipo cognitivo-conductual (TCC) (Rosembaum, 1997).Por todo lo anterior podemos considerar que el TP tiene unas estrategias farmacológicas muy eficaces que pueden mejorar a cerca del 80% de los pacientes; el resto serían considerados casos resistentes (Hollander & Cohen, 1994).Estos tratamientos suelen limitarse a la utilización de otras medicaciones alternativas (el clonacepam o los nuevos fármacos antidepresivos como la venlafaxina o la nefazodona) o de combinaciones tales como la asociación de antidepresivos con benzodiacepinas o de ISRS con ATC (Rosembaum, 1997). Otros tratamientos asociados a las terapéuticas convencionales de tipo antidepresivo serían la buspirona, el ácido valproico, el moclobemide o la fenfluramina.Inhibidores de recaptación de serotoninaAlgunas de las primeras descripciones de la eficacia de los ISRS en el TP fue realizada en estudios abiertos con muestras pequeñas de pacientes que en muchas ocasiones habían sido refractarios a los tratamientos convencionales y con respuesta exitosa al ISRS (Gorman et al., 1997; Schenider et al., 1990; Solyom et al., 1991). Por ejemplo, Solyom et al. (1991) describió el caso de un paciente refractario a los ATC, alprazolam y TCC que había presentado buena respuesta a la fenelcina pero que por el incremento de peso dejó este tratamiento y recayó. Al dar al paciente fluoxetina 80 mg/día hubo una mejoría clínica importante sin incremento de peso asociado. Posteriormente a estas descripciones, se ha generalizado la utilización de los ISRS como primera opción terapéutica del TP; ello se debe a que son fármacos eficaces y con buena tolerancia por sus escasos efectos secundarios (Gorman, 1997; Feighner, 1999).Tratamientos antidepresivos que mejoran la respuesta antiangustia Asociación de ISRS y antidepresivos tricíclicos.Tal como se ha referido en la depresión refractaria, la asociación de los ISRS y de los ATC también es una de las primeras alternativas terapéuticas válidas y eficaces en el TPR (Schenier et al., 1990). Así, Tiffon et al. (1994) han descripto, en un estudio abierto, siete pacientes con TA que muestran una respuesta inadecuada a ATC (dosis medias de 75 mg/día) o fluoxetina (dosis variables de 20 a 40 mg/día) por separado pero que, al asociar estos dos fármacos, tuvieron una importante mejoría clínica en la mayoría de los casos. Recomendaban los autores utilizar dosis bajas de ATC debido a la posibilidad de aparición de efectos secundarios muy importantes con dosis superiores debido a la capacidad de la fluoxetina para incrementar los niveles plasmáticos de los ATC.Asociación de litio y antidepresivos tricíclicos. Tal como se ha comunicado en la depresión refractaria, la asociación con litio podría ser una estrategia útil. Así, Cournoyer (1986) refiere una mejoría espectacular al asociar 600 mg/día de carbonato de litio en una paciente que no había controlado el TP con 225 mg/día de clorimipramina.Asociación de ISRS y antidepresivos tricíclicos con IMAO reversibles. La asociación de moclobemide a dosis de 150 a 800 mg/día con otros ISRS como setralina (50-200 mg/día) o fluvoxamina (25-200 mg/día) (Joffé & Bakish, 1994) o con imipramina (Boerner, 1995) también podrían ser útiles en el TPR.El posible papel de otros fármacos antidepresivos con efecto mixto sobre el trastorno de pánicoSe está demostrando actualmente la eficacia de nuevos antidepresivos con efecto mixto en el TP, en algunos estudios abiertos o doble ciego (Feighner et al., 1999), por lo cual podrían ser de utilidad en el TPR.Venlafaxina. En un estudio abierto con cuatro pacientes, se aprecia una rápida mejoría del TA en tres de ellos con dosis bajas de velanfaxina (50 a 75 mg/día) (Geracioti et al., 1995). Posteriormente Papp et al. (1998), en otro estudio abierto, confirman la eficacia de la venlafaxina a dosis medias de 47 mg/día. La mejoría del TP con dosis más bajas que las utilizadas en la depresión ha sido comprobada en otros estudios con ISRS (Louie et al., 1993). La utilidad de la venlafaxina en el TP se confirmó por un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que se demuestra claramente su eficacia (Pollack et al., 1996). Nefazodona. De Martinis et al. (1996) demuestran que el 71% de 14 pacientes respondió al tratamiento a las ocho semanas con nefazodona a dosis variables de 200 a 600 mg/día. Buena parte de estos pacientes tenía trastornos depresivos mayores asociados. En otro estudio de 12 semanas en 10 pacientes con TP no comórbido con otras patologías psiquiátricas, y con dosis variables de 50 a 400 mg/día, se apreció una mejoría importante en el 90% y remisión completa en el 70% de los casos (Bystritsky et al., 1999).Mirtanzapina. Carpenter et al. (1999) utilizan la mirtanzapina en una serie de 10 pacientes con TP, apreciando una rápida respuesta en el 40% (entre las semanas 2 y 3 de tratamiento) y una respuesta en fase aguda en el 70% (entre las semanas 5 y 7) que, según los autores, se relacionó con el efecto ansiolítico de este antidepresivo. Un 60% mantiene la mejoría tras 16 semanas de seguimiento. Los efectos secundarios más frecuentes que aparecen en el 70% de pacientes fueron la hiperfagia y el aumento de peso. Benzodiacepinas de alta potencia: clonacepamEn los estudios iniciales, Tesar y Rosembaum ( 1986) demostraron que 7 de 10 pacientes con TP resistentes a tratamientos psicofarmacológicos habituales respondieron al clonacepam. En un posterior seguimiento de un año se confirmó la utilidad del clonacepam en una población de pacientes TP refractarios y sin depresión asociada (Pollack et al., 1986)Posteriormente, estos resultados son confirmados en un estudio doble ciego por Tesar et al. (1991), quienes comunican que en la fase inicial del tratamiento, en las 6 primeras semanas, el clonacepam (50% responden a dosis medias de 2,5 mg/día) es tan efectivo com el alprazolam (46% con dosis de 5,3 mg/día) y superior al placebo (14%).En un seguimiento de 1,5 años, se aprecia que la eficacia del alprazolam y el clonacepam es similar y se mantiene a lo largo de este tiempo. El 78% de pacientes seguía tomando dosis similares de medicación y dada su eficacia no requirieron ser incrementadas. Las variables con mala respuesta clínica fueron la duración del TA, la presencia de la agorafobia y la fobia social. Las posibles ventajas del clonacepam sobre el alprazolam son la mayor duración de acción y la menor producción de síntomas de abstinencia (Pollack et al., 1993).En otro estudio de Svebak et al. (1990) se aprecia una eficacia similar del clonacepam con la imipramina, en el TP, tanto en fase aguda como como al cabo de seis meses de tratamiento. Confirma otros estudios abiertos previos en que la respuesta clínica se obtiene con dosis de 50 mg/día imipramina 1,5 mg/día de clonacepam.Las dosis de 1 a 2 mg/día son las que ofrecen mejor relación entre beneficio terapéutico y tolerancia (Rosembaum et al., 1997). Se ha encontrado una estrecha correlación de las concentraciones plasmáticas de clonacepam con una disminución de la gravedad del TA, la frecuencia y la severidad de la crisis de pánico en los pacientes que con respuesta al fármaco (Beauclair et al., 1994 ).Asociaciones que potencian la respuesta antiangustia de las benzodiacepinasEn el estudio de Pollack et al. (1993) se afirma que un subgrupo de pacientes refractarios requiere un tratamiento psicofarmacológico más intensivo, ya sea a dosis mayores o en asociación con otros fármacos para potenciar la respuesta clínica de éstos.El clonacepam asociado a valproato sódico ha sido útil en una serie de 4 pacientes con TP resistentes a otros tratamientos convencionales; el mecanismo postulado ha sido una potenciación de las propiedades gabaérgicas de cada uno de estos fármacos (Ontiveros & Fontaine, 1992).La asociación de carbamapacepina y clonacepam se ha mostrado útil en un paciente que tenía un trastorno de pánico refractario y trastornos del sueño atípicos (Dantendorfer et al., 1996). Otras estrategias terapéuticas han sido la asociación de otras benzodiacepinas con fenfluramina (Hetem, 1996) y buspirona (Gastfriend & Rosembaum, 1989), cuya utilidad quedó demostrada en cortas series de pacientes con TA refractario.Los anticomiciales y su posible papel en el trastorno de pánico refractario Algunos estudios abiertos sugieren que el valproato sódico tiene efecto antipánico en dosis de 500 a 2250 mg/día (Primeau et al., 1990), con una reducción rápida de las crisis de pánico (Primeau et al., 1990; Woodman & Noyes, 1994), de la ansiedad anticipatoria (Primeau et al., 1990; Woodman & Noyes, 1994) y de la intensidad del TP medida a través del CGI (Primeau et al., 1990), que se mantuvo a lo largo de seis meses de seguimiento en una de las series (Woodman & Noyes, 1994). También se ha demostrado útil en pacientes con TP y esclerosis múltiple (Marazziti & Cassano, 1996) y en pacientes con alcoholismo comórbido con TP y trastornos afectivos (Brady et al., 1994). Así mismo se ha utilizado el valproato para el tratamiento del TP y del síndrome de abstinencia de benzodiacepinas (McElroy et al., 1991)Los datos de la eficacia del valproato sódico en el TP se han confirmado por la reducción de las crisis de pánico espontáneas y por el bloqueo de las crisis de pánico inducidas por lactato. Así, Keck et al. (1993) encontraron que el 71% de los 14 pacientes que completaron el estudio presentaron una reducción mayor del 50% en la frecuencia semanal de las crisis de pánico, mientras que el 43% presentó una completa remisión . Asimismo el valproato bloqueó el 83% de las crisis de pánico inducidas por lactato.Varias son los evidencias que sugieren que el valproato puede tener eficacia en el TP: 1) Incrementa la actividad del ácido gammaaminobutírico en el cerebro (Keck et al., 1993). 2) Tiene efecto ansiolítico en modelos animales de ansiedad (Keck et al., 1993). 3) Ha sido eficaz en algunos estudios abiertos previos, como hemos mostrado con anterioridad (Primeau et al., 1990; Keck et al., 1993; Woodman & Noyes, 1994).Algunas observaciones iniciales demostraron una relación entre el TP y las crisis comiciales, y por ello la utilización de anticomiciales en el tratamiento del TP refractarios a terapias convencionales (McNamara & Fogel, 1990; Dantendorfer et al., 1996). McNamara & Fogel (1990), basándose en una relación fenomenológica entre las crisis de pánico, postula que la distinción entre ambas entidades es dificultosa. Estos autores describen una serie de 5 pacientes con crisis de pánico recurrentes y alteraciones EEG a nivel del lóbulo temporal, que no tienen criterios clínicos de crisis comiciales pero que responden bien a tratamiento anticomicial. Estos casos sugieren que las descargas corticales pueden disparar crisis de pánico en algunos pacientes, en los que se puede dar según estos autores un diagnóstico erróneo de epilepsia. Posteriormente Dantendorfer et al. (1995) demostraron en cortas series de pacientes epilépticos, asintomáticos desde el punto de vista neurológico, que éstos desarrollaban TP. El incremento de la medicación anticomicial provocaba una completa y estable remisión del TP. Ambos autores recomendaban la utilización de anticomiciales en el caso de TP refractarios a otras terapias convencionales (McNamara & Fogel, 1990; Dantendorfer et al., 1995).Baetz & Bowen (1998) han demostrado la eficacia del valproato sódico en una serie de 13 pacientes con TP y humor inestable asociado y que no habían respondido ni a terapia cognitivo conductual ni a los tratamientos psicofarmacológicos habituales. Los 10 pacientes que completaron el estudio mostraron una significativa mejoría de las crisis de pánico y en las mediciones de calidad de vida y de depresión, ansiedad y humor inestable. Las dosis administradas fueron flexibles, con niveles plasmáticos que variaron entre 300 y 600 µmol/l (45 y 90 µg/ml).El valproato se ha introducido como un tratamiento de elección en TPR en algunos de los protocolos aceptados y comentados con anterioridad (Bennett et al., 1998; Ballenger et al., 1998; Scott et al. (1999).Por último, se ha referido la utilización de los nuevos anticomiciales como la gabapentina en el tratamiento del TP (Pollack et al., 1998), por lo cual también podría ser una alternativa interesante en el abordaje terapéutico de los casos resistentes.Otras alternativas terapéuticas en el trastorno por angustia refractarioLos inhibidores del calcio como el verapamil (Klein & Uhde, 1998), el diltiazem y la mimodipima han sido fármacos útiles en algunos casos de TA (Balon & Ramesh, 1996), y podrían ser usados en algunos casos de TP refractarios.Ingreso psiquiátrico: la alternativa finalEn pacientes que no responden a tratamientos convencionales de tipo biológico y psicoterápico puede se necesario hacer un ingreso hospitalario para efectuar una terapia intensiva. En un estudio de Pollard et al. (1997), de 25 pacientes que ingresaron por un período de tratamiento medio de 35 días, 19 presentaron una sustancial mejoría en el seguimiento.Terapia cognitivo-conductualLa psicoterapia de orientación cognitivo-conductual puede también ser considerada una alternativa en el tratamiento del trastorno de pánico refractario. Utilizada de forma exclusiva o complementaria a los tratamientos psicofarmacológicos, la TCC ha demostrado ampliamente su efectividad en el control del ciclo «miedo al miedo» característico de las crisis de pánico. Los principales elementos de la TCC incluyen información sobre los mecanismos de la ansiedad, entrenamiento en el control de los síntomas y re-estructuración cognitiva de las interpretaciones catastrofistas de éstos, exposición interoceptiva para eliminar el miedo a las sensaciones físicas de la ansiedad y exposición en vivo para superar las evitaciones fóbicas.En uno de los pocos estudios realizados en el tratamiento del pánico refractario mediante TCC, Pollack et al. (1994) aplicaron estas técnicas psicológicas a un grupo de 15 pacientes que habían presentado una respuesta incompleta al tratamiento farmacológico previo. Todos ellos habían mejorado significativamente al finalizar el proceso de TCC, y la frecuencia de las crisis era claramente inferior. Dicha mejoría se mantenía en los controles de seguimiento realizados a los 2 meses.Scott et al. (1999), en una encuesta efectuada a un amplio número de psiquiatras, muestran que una importante proporción de éstos aplican en los TP refractarios a ISRS, como una de las primeras alternativas terapéuticas, la TCC asociada a otros psicofármacos. Por ello estos autores comentan a la vista de estos resultados que la TCC se está generalizando como uno de los remedios más útiles en los TPR.En definitiva, la TCC constituye una alternativa terapéutica en el pánico refractario, ya que puede beneficiar a aquellos pacientes que siguen presentando síntomas después de un tratamiento farmacológico y puede potenciar el efecto de dicho tratamiento si se aplica de forma conjunta (Rosembaum, 1997).Algunos protocolos terapéuticos recomendados en pacientes con trastorno de pánico retardado a) Coplan et al. (1993) citan, como tratamiento del TP refractario a la imipramina, a las benzodiacepinas de alta potencia, los IMAO, los ISRS o las diversas combinaciones de éstos. b) Rosembaum (1997) recomienda iniciar el tratamiento con antidepresivos y seguir con benzodiacepinas de alta potencia tipo alprazolam o clonacepam. Si el paciente no ha mejorado, debe plantearse algunas alternativas típicas del TPR tales como la utilización de estrategias de combinación (un antidepresivo junto a una benzodiacepina, o un ISRS con un antidepresivo tricíclico). Otros tratamientos alternativos serían asociar buspirona o pasar al ácido valproico. La terapia cognitivo-conductual sería importante como tratamiento asociado. c) El «Consensus statement of panic disorder» (Ballenger et al., 1998) recomienda como tratamiento del TP, en el caso de pacientes que no responden a un ISRS a la máxima dosis tolerada (que para ellos es la primera opción terapéutica), administrar otros ISRS; si no mejora, asociar una benzodiacepina o un ATC. La tercera línea de tratamiento sería cambiar a un IMAO, y si no hay mejoría usar valproato.Cuadro 1. Opciones terapéuticas, en pacientes que no muestran respuesta a un ISRS, según el «Consensus statement of panic disorders» (Ballenger et al. 1998).--------------------------------------------------------------- I. Utilizar otro ISRS II. Si no mejora, asociar una benzodiacepina o un ATC III. Cambiar a un IMAO IV. En caso de no mejoría, podría usarse valproato.---------------------------------------------------------------- d) En un breve y reciente estudio Scott et al. (1999) entrevistan a 483 psiquiatras sobre los tratamientos que recomiendan a los pacientes que no responden a los ISRS; recomiendan como principales alternativas terpáuticas y por orden de frecuencia: a) añadir al ISRS terapia psicológica del tipo TCC; b) aumentar la dosis del ISRS; c) asociar una BZD de alta potencia. Nos sorprende en esta escuesta que los psiquiatras entrevistados no hacen referencia al uso de IMAO, fármaco de gran eficacia clínica en el tratamiento del TP, en especial en casos resistentes (Den Boer, 1998).ConclusionesEl «Consensus statement of panic disorder» apostilla que apenas hay estudios formales sobre las opciones terapéuticas para los pacientes con TP que no responden a un ISRS y que permitan desarrollar algoritmos de tratamiento del TP como el que recomiendan con anterioridad (Ballenger et al., 1998). En este sentido nosotros previamente señalamos algo parecido al aseverar que, en los pacientes que no hayan mejorado con los fármacos más utilizados (ISRS, ATC o IMAO), las estrategias farmacológicas que quedan son muy limitadas y escasamente referidas en la literatura (Seguí et al., 1999). La asociación de dos antidepresivos (un ISRS con un ATC) o de una BZD de alta potencia con los antidepresivos, o la introducción de clonacepam o un anticomicial como el valproico parecen las alternativas terapéuticas más razonables. El papel de los nuevos antidepresivos con efecto mixto podrían ser de interés futuro en el tratamiento del TP refractario.BibliografíaBaetz M, Bowen RC. Efficacy of divalproex sodium in patients with panic disorder and mood instability who have not responded to conventional therapy. Can J Psychiatry 1998; 43 (1): 73-77.Ballenger J.C., Burrow G.D., Dupont RLJ et al. Alprazolam in panic disorder: results from a multicenter trial, I: efficacy in short term treatment. Arch. 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