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Las células precursoras de sangre periférica (CPSP) son utilizadas cada vez con mayor frecuencia para realizar autotrasplantes (como fuente alternativa a las células precursoras obtenidas de médula ósea)1 o para realizar trasplantes alogénicos, especialmente en los gemelos con dotación idéntica de antígenos de histocompatibilidad (HLA).2-5 Las CPSP contienen un mayor número de células mononucleares que la médula ósea, especialmente células CD34+, natural killer y linfocitos T.5-7 Se temía que el mayor número de células T causara una mayor patología de rechazo de trasplante (PRT) que la médula ósea, especialmente cuando se utilizaran CPSP de donantes no relacionados. En nuestra primera experiencia tomamos CPSP de un donante no relacionado, el cual era incapaz de permanecer acostado en la mesa de operaciones a causa de problemas lumbares. Por ello, las CPSP fueron movilizadas mediante estimulación con factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) y transferidas al receptor. Este último tuvo una rápida aceptación del injerto, fue dado de alta a los 13 días del trasplante y solo tuvo una leve PRT aguda.8 Estos resultados nos alentaron a utilizar también las CPSP de donantes no relacionados. En este artículo comentamos nuestra experiencia con CPSP de donantes no relacionados transferidas sinC manipulación previa o luego de la selección de células CD34+.Pacientes y métodosEl estudio incluyó a 63 pacientes provenientes de Alemania o Suecia, de los cuales 45 recibieron injertos no manipulados y 18 recibieron células CD34+ seleccionadas con esferas inmunomagnéticas. Cada paciente tratado con CPSP no manipuladas fue pareado según compatibilidad por HLA, diagnóstico, estadio de la enfermedad, edad y profilaxis de la PRT con otro del mismo centro que hubiera recibido trasplante de médula ósea. La edad de los pacientes tratados con CPSP varió entre 5 y 56 años (media 35 años), la de los enfermos que recibieron médula ósea osciló entre 9 y 55 años (media 34 $os) y la de los tratados con células CD34+ varió entre 7 y 56 años (media 37 años). El diagnóstico era leucemia mieloide aguda en 17 de los pacientes tratados con CPSP, en 17 del grupo tratado con médula ósea y en 4 de los enfermos que recibieron células CD34+. La patología de base era leucemia linfocítica aguda en 5, 6 y 3 pacientes, mientras que el número de los que tenían leucemia mieloide crónica ascendía a 21, 21 y 9, respectivamente. Uno de los pacientes tratados con CPSP padecía linfoma, y 1 tratado con CPSP y 1 de los que recibió médula ósea tenían aspartilglucosaminuria. Dos pacientes del grupo tratado con células CD34+ tenían síndrome mielodisplásico y 1 tenía anemia aplásica. Las proporciones de pacientes con enfermedad maligna y más allá de la primera remisión o la primera fase crónica eran 51%, 55% y 61% en los grupos tratados con CPSP, médula ósea y células CD34+, respectivamente. Todos los donantes eran compatibles por HLA-A, HLA-B y HLA-DRß1 con el receptor, salvo 2 discordancias mínimas en este último. La tipificación de HLA se realizó por serología para los antígenos de clase I y por reacción en cadena de la polimerasa para los de clase II. Los donantes de CPSP recibieron entre 9 y 15 µg/kg diarios de G-CSF durante 4 a 6 días. Se realizaron 1 leucoféresis en 29 casos y 2 leucoféresis en los restantes 16 casos. Los donantes manifestaron dolor esquelético a causa del tratamiento con G-CSF, pero no hubo otros efectos adversos. En 37 pacientes tratados con CPSP y en 40 tratados con médula ósea el condicionamiento consistió en tratamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total.7 Todos los pacientes tratados con células CD34+, 6 de los tratados con CPSP y 3 de los receptores de médula ósea fueron tratados con busulfán combinado con ciclofosfamida (16 mg/kg y 200 mg/kg, respectivamente). Se administró globulina antitimocito o anticuerpo monoclonal OKT3 a 19 pacientes tratados con CPSP, 17 receptores de médula ósea y 17 enfermos tratados con células CD34+. Casi todos recibieron inmunosupresión con ciclosporina, combinada con un ciclo corto de metotrexato con prednisolona o sin ella.9 En el grupo que recibió células CD34+, 8 pacientes fueron tratados con ciclosporina sola y 3 no recibieron inmunosupresión postrasplante. Los trasplantes se realizaron entre febrero de 1993 y septiembre de 1998.ResultadosEn el grupo tratado con CPSP el número de células nucleadas alcanzó una media de 8.5×108/kg (rango 2.7 a 54.1×108/kg), lo cual fue significativamente mayor que el valor medio de 3.1×108/kg (rango 0.2 a 6.1×108/kg) registrado en el grupo que recibió médula ósea y mayor que el valor medio de 0.04×108/kg (rango 0.02 a 8.7×108/kg) alcanzado por los receptores de células CD34+. El contenido de células CD34+ en los trasplantes fue de 6.3×106/kg (rango 2.4 a 16.7×106/kg), 3.2×106/kg (rango 1.3 a 10.4×106/kg) y 3.6×106/kg (rango 1.2 a 11.3×106/kg), respectivamente. Los valores correspondientes del contenido medio de células CD3+ fueron 314×106/kg, 25.4×106/kg y 0.18×106/kg, significativamente mayor en el grupo CPSP que en los otros dos y mayor en los tratados con médula ósea que en los receptores de células CD34+. El injerto fue aceptado en 43 de los 45 pacientes del grupo CPSP (95%), en todos los receptores de médula ósea y en 14 de los 18 (78%) que recibieron células CD34+. El tiempo transcurrido hasta alcanzar un recuento de neutrófilos superior a 0.5×109/l osciló entre 7 y 27 días (media 16 días), entre 11 y 29 días (media 20 días) y entre 11 y 37 días (media 16 días), respectivamente. El tiempo medio requerido para alcanzar un recuento plaquetario superior a 50×109/l fue mayor en el grupo tratado con médula ósea que en los pacientes que recibieron CPSP o los tratados con células CD34+ (29 días vs. 23 y 24 días, respectivamente). Los pacientes de este último grupo requirieron una media de 7 transfusiones (rango 3 a 39), lo cual fue significativamente menor que en el grupo tratado con médula ósea (entre 3 y 105, media 14). En el grupo que recibió CPSP, el número de transfusiones osciló entre 0 y 144, con una media de 9. En los 3 grupos, el tiempo medio transcurrido hasta el momento del alta fue de 38 días. La incidencia acumulada de PRT aguda de grado II a IV fue del 30% en los pacientes tratados con CPSP, del 20% en los receptores de médula ósea y del 18% en los enfermos tratados con células CD34+. La incidencia acumulada de PRT crónica fue del 59%, 85% y 0%, respectivamente. La tasa acumulada de muerte no debida a recaídas (mortalidad relacionada al trasplante) fue del 27%, el 21% y el 60%, respectivamente, mientras que los correspondientes valores de la incidencia acumulada de recaídas fueron del 34%, el 47% y el 48%. La supervivencia fue del 50% entre los pacientes tratados con CPSP, del 45% en los receptores de médula ósea y del 31% en los individuos tratados con células CD34+. La supervivencia libre de recaídas fue del 46%, 41% y 25%, respectivamente (figura 1).DiscusiónHemos hallado que las CPSP de donantes no relacionados con HLA compatible permiten una implantación más rápida de las plaquetas y los neutrófilos que el trasplante de médula ósea. Esto concuerda con los resultados obtenidos al usar CPSP en hermanos con HLA idéntico.5 La razón para el injerto más rápido con CPSP que con médula ósea probablemente sea que las primeras contienen mayor número de células nucleadas y células CD34+. En este estudio, los pacientes que recibieron células CD34+ seleccionadas a partir de CPSP también tuvieron un injerto más rápido que los receptores de médula ósea, especialmente en el caso de las plaquetas, a pesar de haber recibido una dosis igual de células CD34+ y una dosis menor de células nucleadas. La mayor velocidad de injerto en los pacientes que recibieron células CD34+ seleccionadas probablemente se deba a que estos pacientes reciben sólo raramente metotrexato, el cual prolonga el tiempo de implantación en comparación con la monoterapia con ciclosporina.10 Un estudio aleatorizado realizado en hermanos con HLA idéntico en el que se comparó el uso de CPSP con el uso de médula ósea no reveló diferencias en el tiempo transcurrido hasta un recuento de neutrófilos superior a 0.5×109/l y en la implantación de las plaquetas.4 Sin embargo, en ese estudio no había diferencias en el contenido de células CD34+ entre los injertos de CPSP y los de médula ósea. En el presente estudio no hubo diferencias entre los tratados con CPSP o con médula ósea en cuanto al fracaso del injerto. Sin embargo, el fracaso fue más frecuente en el grupos tratado con células CD34+ seleccionadas que en los otros 2 grupos, dado que existe una mayor pérdida celular con la selección por CD34 y estos injerto contienen un número globalmente menor de células nucleadas y células T. Es sabido que la depleción de células T incrementa el riesgo de rechazo dado que in vivo puede existir dominancia de las células T del receptor.11 Aunque el número de células T en los injertos de CPSP es más de 12 veces mayor que en los injertos de médula ósea, no hubo diferencias en la PRT aguda entre los pacientes que recibieron uno u otro trasplante. Esto concuerda con un estudio realizado en hermanos con HLA idéntico, en el cual no se halló correlación entre la dosis de células T en los injertos medulares no manipulados y el riesgo de sufrir PRT moderada o grave.12 En cambio, si se realiza depleción de células T en el injerto, la dosis de estas células es de imporatancia fundamenl para el desarrollo de PRT aguda. En los hermanos con HLA idéntico, se estima que la dosis límite de células CD3+ para el desarrollo de PRT aguda es de 5×105 células/kg. En este estudio, todos los pacientes tratados con células CD34+ recibieron una dosis de células CD3+ inferior a 3.5×105/kg, la cual es menor que la dosis límite estimada en hermanos con HLA idéntico. Sólo 2 de los 18 tratados con células CD34+ de donantes no relacionados desarrollaron PRT aguda moderada a grave. Ninguno en este grupo ha desarrollado PRT crónica, lo cual puede deberse a la estrecha relación entre ambos tipos de PRT.13 Los receptores de CPSP no manipuladas tuvieron una alta probabilidad de desarrollar PRT crónica (59%), la cual no difirió significativamente de la hallada en los controles tratados con médula ósea (85%). Algunos estudios sugieren que en los hermanos con HLA idéntico el riesgo de desarrollar PRT crónica es mayor en los tratados con CPSP que en los tratados con médula ósea, aunque este fenómeno no ha sido observado en todas las investigaciones.4,5,14 La supervivencia, las recaídas y la supervivencia libre de recaídas no difirieron significativamente entre los receptores de CPSP de donantes no relacionados y los receptores de médula ósea o de células CD34+. Hubo una tendencia a una mayor mortalidad por trasplante y a una menor supervivencia total y supervivencia libre de leucemia en los que recibieron este último tratamiento, lo cual podría deberse a que el grupo incluyó un 61% de pacientes en alto riesgo. En conclusión, los receptores de CPSP tuvieron una implantación más rápida de neutrófilos y plaquetas que los tratados con médula ósea. Sin embargo, las tasas de PRT, recaídas y supervivencia fueron similares en ambos grupos. Bibliografía1. Sheridan WP, Begley CG, Juttner CA, et al. Effect of peripheral blood progenitor cells mobilised by filgrastim (G-CSF) on platelet recovery after high-dose chemotherapy. Lancet 1992; 339:640-644.2. Dreger P, Suttorp M, Haferlach T, et al. Allogeneic granulocyte colony-stimulating factor-mobilised peripheral blood progenitor cells for treatment of engraftment failure after bone mar-row transplantation. Blood 1993; 81:1404-1407.3. Russell NH, Hunter A, Rogers S, et al. Peripheral blood stem cells as an altemative to marrow for allogeneic transplantation. Lancet 1993; 341:1482.4. Schmitz N, Bacigalupo A, Hasenclever D, et al. Allogeneic bone marrow transplantation vs. filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation in patients with early leukaeniia: first results of a randomised multicentre trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplantation 1998; 21:995-1003.5. Bensinger Wl, Clift R, Martin P, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation in patients with advanced haematologic malignancies: A retrospectiva comparison with marrow transplantation. Blood 1996; 88:2794-2800.6. Dreger P, Haferlach T, Eckstein V, et al. G-CSF-mobilized peripheral blood progenitor cells for allogeneic transplantation: safety, kinetics of mobilization, and composition of the graft. Br Haematol 1994; 87:609-13.7. Ringdén 0, Remberger M, Runde V, et al. Peripheral blood stem cell (PBSC) transplantation from unrelated donors: A comparison with marrow transplantation. Blood 1999; 94:455-64.8. Ringdén 0, Lónnqvist B, Hágglund H, et al. Transplantation with peripheral blood stem cells from unrelated donors without serious graft-versus-host disease. (Letter) Bone Marrow Transplantation 1995; 16:856-857.9. Storb R, Deeg HJ, Whitehead J, et al. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation for leukaemia. N Engl J Med 1986; 314(12):729-735.10. Ringdén 0, Báckman L, Lónnqvist B, et al. A randomized trial comparing the use of cyclosporin and methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis in bone marrow transplant recipients with haematologic malignancies. Bone Marrow Transplantation 1986; 1:41-51.11. Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukaemia. Blood 1990; 78:2120-2130.12. Ringdén 0, Nilsson B. Death by graft-versus-host disease associated with HLA mismatch, high recipient age, low marrow cell dose, and splenectomy. Transplantation 1985; 40:39-44.13. Storb R, Prentice RL, Sullivan KM, et al. Predictive factors in chronic graft-versushost disease in patients with aplastic anaemia treated by marrow transplantation from BLA-identical siblings. Ann Intem Med 1983; 98:461-466.14. Scott MA, Gandhi MK, Jestice HK, et al. A trend towards an increased incidente of chronic graft-versus-host disease following allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation: a case-controlled study. Bone Marrow Transplant 1998; 22:273-276.***********************************************************************Figura 1. Supervivencia libre de recaídas de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea (MO) o de células precursoras de sangre periférica no manipuladas (CPSP) o seleccionadas por la expresión de CD34, provenientes de donantes no relacionados con HLA-A, HLA-B y HLA-DR compatibles.************************************************************************