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El folato (ácido fólico) es una vitamina B hidrosoluble que no se sintetiza en el organismo, por lo que hay que ingerirla con la dieta. Está presente en el hígado y vegetales de hojas verdes, la naranja y guisantes y entre otros alimentos. El folato tiene varias funciones en el organismo, entre las que cabe destacar la síntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos. Además, juega un papel fundamental en la remetilación de la homocisteína a metionina (hay que recordar que la homocisteína es un aminoácido formado durante el metabolismo de la metionina) a través del N5 metiltetrahidrofolato, que será el dador de metilos en esta reacción. El enzima metilentetrahidrofolato reductasa funciona como catalizador del proceso de remetilación. Esta serie de pasos metabólicos tiene interés por el potencial del ácido fólico para disminuir los niveles de homocisteína de la sangre.En los últimos años se ha demostrado que estos elementos juegan un papel importante en una serie de patologías orgánicas, entre las que destacan: Las enfermedades cardiovasculares, ya que se ha demostrado el papel de niveles elevados de homocisteína en el desarrollo de arteriosclerosis y aterotrombosis, y su asociación con un aumento en la incidencia de enfermedades coronarias. Las evidencias de los defectos del tubo neural en relación con el metabolismo de la homocisteína son cada vez mayores. Una ingesta elevada de ácido fólico durante la gestación puede reducir este riesgo, quizás compensando un defecto genético, mediante un aumento en la metilación de la homocisteína. De hecho, en sujetos con un defecto hereditario relativamente leve, los niveles plasmáticos de homocisteína son elevados cuando los niveles de folato están en un rango bajo. Además, las deficiencias alimentarias durante la gestación se han asociado tanto a defectos del tubo neural como a un riesgo incrementado de padecer esquizofrenia,1 lo cual ha impulsado el estudio de alteraciones en el metabolismo de la homocisteína en pacientes con esa enfermedad.La asociación del folato y la homocisteína en éstas y otras patologías ha llevado a que el tema de la suplementación con folato (por ejemplo, la suplementación en las harinas comerciales) se haya convertido en un importante problema de debate público.2En el estudio publicado recientemente por nuestro grupo3 se estudiaron 53 pacientes con esquizofrenia y 24 con episodio depresivo (DSM IV), y se compararon con otros tantos sujetos sanos controlados por edad y sexo. Encontramos que tanto los pacientes depresivos como los esquizofrénicos tenían niveles más bajos de folato sérico que los controles sanos (5.0 ng/ml vs. 6.7 ng/ml y 4.7 ng/ml vs. 6.5 ng/ml, U-Mann-Whitney test p=0.01 y p=0.0 respectivamente). Por otra parte, y aún más importante, en los pacientes con esquizofrenia los niveles de folato mostraban una relación inversa con la impresión clínica global y con la puntuación total en la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) (Spearman test p=0.00 y p=0.02 respectivamente). Otras variables (como el tratamiento antipsicótico) no mostraban una asociación estadísticamente significativa con los niveles de folato sérico. Estos hallazgos pueden estar relacionados con procesos patogénicos de la esquizofrenia o pueden ser un reflejo de los cambios en los hábitos de aquellos pacientes con clínica más grave (tales como factores nutricionales, etc.).En la misma muestra de pacientes esquizofrénicos se realizó otro trabajo para analizar los niveles de homocisteína sérica con respecto a controles sanos.4 Los niveles medios de homocisteína sérica en pacientes con esquizofrenia fueron 10.11 mol/l, y en los controles sanos 9.17 mol/l, sin alcanzar las diferencias entre los dos grupos significación estadística (U-Mann-Whitney p=0.09). Sin embargo, al seleccionar sólo los casos con nivel bajo de folato (definido como una concentración de 2 desvíos estándar por debajo de la media de los valores de los controles), resultaron 12 pacientes y 5 controles sanos. En este caso, los niveles mayores de homocisteína en los pacientes sí resultaron significativos (U-Mann-Whitney p=0.02). Estos resultados de niveles elevados de homocisteína en pacientes con esquizofrenia, en particular en el grupo con niveles más bajos de folato sérico, son compatibles con la hipótesis de un defecto en el metabolismo de la homocisteína dependiente del folato como hipótesis etiopatogénica en esta enfermedad, y pueden contribuir a explicar la elevada mortalidad cardiovascular en estos pacientes5.Estos hallazgos han impulsado el análisis del tema en mayor profundidad, y se han comenzado a estudiar recientemente los aspectos genéticos y moleculares subyacentes a estas alteraciones. Por ejemplo, se sabe que un defecto en la metilentetrahidrofolato reductasa puede conducir a una deficiencia del metilentetrahidrofolato, con una reducción subsiguiente de la remetilación de la homocisteína a metionina, lo cual puede explicar concentraciones elevadas de homocisteína. Una variante común (presente en más del 5% de la población general) del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa, C₆₇₇T (sustitución alanina por valina), es responsable de una forma termolábil de este enzima, con una actividad de menos del 30% de la forma original.6,7 Se ha estudiado la prevalencia de esta variante en pacientes con esquizofrenia, y mientras el genotipo homocigoto para el alelo T677 tuvo una frecuencia estadísticamente aumentada en pacientes japoneses con esquizofrenia,8 dos trabajos recientes en pacientes japoneses9 y españoles10 no han encontrado diferencias entre esquizofrénicos y controles sanos. Nuestro grupo se encuentra realizando un estudio genético en este sentido, en un intento de analizar la posible implicación de la variante genética en los hallazgos producidos en el folato y la homocisteína en pacientes esquizofrénicos.Una vez que más trabajos confirmen estos resultados, y que se aumenten los conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a estas alteraciones, será el momento de plantearse intervenciones terapéuticas y evaluar su eficacia. El tratamiento con suplementos de folato en fases tempranas del embarazo tendría como objetivo el disminuir la aparición de nuevos casos de esquizofrenia, mientras que el tratamiento en pacientes con la enfermedad pretendería reducir los riesgos asociados con niveles elevados de homocisteína sérica, fundamentalmente el riesgo cardiovascular. Sin duda estos abordajes, que en el momento actual son teóricos, constituirán en el futuro importantes temas de investigación en los pacientes con esquizofrenia.Bibliografía1. Susser E, Neugebauer R, Hoek HW, et al. Schizophrenia after prenatal famine. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 25-31.2. Gonzalez MJ, Schmitz KJ, Matos MI, Lopez D, Rodriguez JR, Gorrin JJ. Folate supplementation and neural tube defects: a review of a public health issue. P R Health Sci J 1997; 16: 387-3933. Herran A, Garcia-Unzueta MT, Amado JA, Lopez-Cordovilla JJ, Diez-Manrique JF, Vazquez-Barquero JL. Folate levels in psychiatric outpatients. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 531-534.4. Fernández MD, García-Unzueta MT, Herrán A, Amado JA, Vázquez-Barquero JL, Alvarez C. Hiperhomocisteinemia en pacientes con esquizofrenia. VIII Congreso Nacional del Laboratorio Clínico. Sevilla, España, 3-5 Junio de 1999.5. Simpson JS, Tsuang MT. Mortality among patients with schizophrenia. Schizophr Bull 1996; 22: 485-499.6. Kang SS, Wong P, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inhereted risk factor for coronary artery disease. Am J Hum Genet 1991; 48: 536-545.7. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJH, den Heijer M, Kluitjtmans LAJ, van den Huevel LP, Rozen R. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genet 1995; 10: 111-113.8. Arinami T, Yamada N, Yamakawa-Kobayashi K, Hamaguchi H, Toru M. Methylenetetrahydrofolate reductase variant and schizophrenia/depression. Am J Med Genet 1997; 74: 526-528.9. Kunugi H, Fukuda R, Hattori M, Kato T, Tatsumi M, Sakai T, Hirose T, Nanko S. C677T polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase gene and psychoses. Mol Psychiatry 1998; 3: 435-437.10. Virgos C, Martorell L, Simo JM, Valero J, Figuera L, Joven J, Labad A, Vilella E. Plasma homocysteine and the methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene variant: lack of association with schizophrenia. Neuroreport 1999; 10: 2035-2038.