Artículo completo
IntroduƒËoA leucemia mielóide crŠnica (LMC) é doenƒa clonal de células -tronco, atingindo portanto todos os setores: eritróide, granulocítico, megacariocitário e linfocitário. Contudo, cursa caracteristicamente com um acúmulo preferencial no sangue periférico e na medula óssea de elementos granulocíticos em diversos estágios maturativos.1,2 Em 90-95% dos casos o clone neoplásico pode ser identificado do ponto de vista molecular pela presenƒa do cromossomo Philadelphia (Ph). resultado da translocaƒËo t(9:22) (q34:ql1) levando a justaposiƒËo dos genes bcr/abl com implicaƒões diagnósticas e evolutivas, uma vez que no seguimento de pacientes pós transplante, a sua pesquisa, através de citogenética ou técnicas moleculares, pode denunciar a persist„ncia do clone anormal. Cerca de 3% dos casos de LMC,. entretanto, sËo bcr/abl (+) na aus„ncia de cromossomo Ph (1,3) detectável por técnicas citogenéticas. É conhecido que paciente Ph(+) apresentam melhor prognóstico que aqueles bcr/abl(-), sendo que pacientes Ph(-), bcr/abl(+) apresentam prognóstico intermediário. Na experi„ncia do MD Anderson Cancer Center a sobrevida média respectivamente dos pacientes Ph(+), Ph(-) bcr/abl(+), Ph(-) bcr/abl (-) foi de 73x65x25 meses.4A LMC corresponde a 7-15% das leucemias em adultos, predomina no sexo masculino atingindo pessoas em todas as faixas etárias.1,5,6 Sua etiologia é desconhecida. sendo que a aus„ncia de agrupamentos familiares sugere que seja uma doenƒa adquirida.7Atualmente a cura da LMC só é possível através do transplante de medula óssea (TMO) alog„nico.8 Contudo, grandes avanƒos t„m sido alcanƒados com quimioterapia, imunoterapia com INF-Ó e com outras modalidades de TMO, proporcionando remissões duradouras e com potencialidade de prolongar a sobrevida de muitos portadores desta forma de leucemia.Aspectos diagnósticosNa maioria dos pacientes a LMC é uma doenƒa trifásica, com uma fase crŠnica com duraƒËo média entre 3 e 5 anos é qual se segue uma fase acelerada, marcada por dificuldade no controle da ­7É3 doenƒa, com curta duraƒËo e, por fim, uma fase blástica que se assemelha em muito a uma leucemia aguda, geralmente refratária e responsável pela maioria dos óbitos na LMC.Entre 20% e 30% dos pacientes evoluem para a fase blástica sem passar pela fase acelerada.9 A tabela 1 resume os critérios utilizados para definir as fases da LMC, assim como uma proposta de estadiamento («Syntesis Staging System for Chronic Myelogenous Leukemia»),10 de utilidade na estratificaƒËo de risco em estudos clínicos. Outra forma de prediƒËo de risco é a proposta de Sokal que leva em conta a idade do paciente, dimensËo do baƒo, contagem de plaquetas, proporƒËo de blastos e tempo de doenƒa para definir 3 categorias como baixo risco, risco intermediário e alto risco.11.A fase crŠnica geralmente é a de maior duraƒËo e na qual a maior parte dos diagnósticos é feita. A apresentaƒËo pode ser a de uma queixa vaga como perda ponderal, anorexia, enfraquecimento ou, eventualmente, pelo achado casual de uma neutrofilia (em geral > 20.000/mm3) com desvio para formas imaturas. Encontra-se frequentemente um paciente em bom estado geral, cujo exame físico apresenta hepatoesplenomegalia com aus„ncia de adenomegalias periféricas na maioria das vezes. A suspeita clínica é confirmada pelos achados laboratoriais de basofilia, eosinofilia, monocitose e trombocitose. A medula óssea é hipercelular com aumento da relaƒËo entre elementos granulocíticos e eritróides (10:1 até 30:1). Caracteristicamente a fosfatase alcalina leucocitária (FAL score) está próxima a zero (de grande valor na diferenciaƒËo com neutrofilias infecciosas) e ocorre elevaƒËo dos níveis séricos de cianocobalamina.1,9 A investigaƒËo é concluída com ensaio citogenético demonstrando a presenƒa do cromossomo Ph ou ensaio bio-molecular demonstrando a translocaƒËo bcr/abl.Durante a fase acelerada novas anormalidades citogenéticas podem sobrepŠr-se como a ocorr„ncia de um cromossomo Ph adicional, trissomia do cromossomo 8 e um isocromossomo 17q.12 No seguimento laboratorial ocorre progressiva piora dos par?metros hematimétricos sem piora de sintomas até a fase blástica, quando entËo sobrev„m os sintomas leucostáticos como torpor e dispnéia, intercorr„ncias infecciosas, hemorrágicas e infiltraƒËo extramedular. Há aumento de tamanho do baƒo, aumento da FAL, ácido úrico e DHL. Aproximadamente 50% das transformaƒões sËo para uma leucemia aguda de imunofenótipo mielóide, 25% linfóide e 25% indiferenciado. Espera-se para a fase blástica uma sobrevida entre 3 e 6 meses.13Pacientes Ph(-) costumam apresentar um curso diferente de doenƒa: monofásica e com pior resposta terap„utica. Ocorre no evoluir da doenƒa aumento progressivo da hepatoesplenomegalia, aumento da leucocitose sem aumento na proporƒËo de blastos, com piora gradativa de sintomas. Aspectos terap„uticos ää Par?metros de resposta terap„utica ­7É3 Na LMC utilizamos, além do par?metro clínico, um par?metro hematológico e um par?metro citogenético de resposta terap„utica (tabela 2).14 O controle hematológico é facilmente realizado com a análise do sangue periférico. Já o controle citogenético requer a colheita de células da medula óssea e observaƒËo da morfologia dos cromossomos durante a metáfase, relatando a proporƒËo de células Ph(+). É frequente a obtenƒËo de resposta hematológica sem respoista citogenética sendo o contrário incomum. Apesar de suficiente na maioria dos casos, o controle citogenético é insatisfatório quando> se objetiva erradicar o clone maligno em pacientes submetidos a transplante de medula óssea. Nestes casos, é necessário também procurar doenƒa residual mínima (DRM), o que tem sido feito pela técnica de PCR (polymerase chain reaction).15 Esta técnica extremamente sensível pode detectar uma célula leuc„mica entre 105 e 106lulas normais.16 Entretanto células bcr/abl (+) que nËo implicam em recidiva da doenƒa (por exemplo linfócitos T) podem resultar em falso positivo. Entre as alternativas há o PCR semi-quantitativo que pode detectar o aumento na quantidade de células bcr/abl (+) no seguimento de um paciente submetido a TMO, sugerindo persist„ncia e expansËo do clone maligno.17-18 Outro método de sensibilidade intermediária é a hibridizaƒËo in situ com fluoresc„ncia (FISH), consistindo no emprego de uma sonda complementar ao bcr/abl agregada a um marcador fluorescente e que identifica células bcr/abl(+) em proliferaƒËo através da microscopia óptica.19 Uma vantagem adicional do FISH é que, ao contrário das técnicas anteriores, nËo se limita a células em metáfase.Quimioterapia convencionalQuimioterapia é a modalidade terap„utica mais antiga e, conseqüentemente, a mais bem conhecida entre as atualmente empregadas na LMC em fase crŠnica. As drogas Busulfan e Hidroxiuréia sËo eficazes no controle hematológico da doenƒa em mais de 70% dos casos.1 Respostas citogenéticas nËo sËo esperadas e, se ocorrem, sËo incompletas e pouco duradouras.20A terapia com Busulfan é administrada diariamente, por via oral, na dose de 0,1 mg/Kg/dia até reduƒËo de 50% da contagem periférica de leucócitos, quando a dose é reduzida pela metade até leucócitos < 20.000/mm3. Neste ponto a droga é suspensa para só ser reiniciada se a contagem de leucócitos atingir 50.000/mm3. As principais manifestaƒões de toxicidade sËo fibrose pulmonar e cardíaca, mielofibrose e mielossupressËo prolongada. A Hidroxiuréia tem se firmado como a droga de escolha para pacientes em quimioterapia convencional em substituiƒËo ao Busulfan. Apresenta espectro de toxicidade mais favorável és custas de um controle hematológico menos duradouro e que, portanto, requer seguimento mais intenso a um custo mais elevado.21 Assim como o Busulfan, a droga é administrada por via oral, diariamente, iniciando com dose de 40 mg/Kg/dia, a ser reduzida pela metade quando a contagem de leucócitos atingir 20.000/mm3, após o que a dose diária é acertada até atingir uma ­7É3 contagem de leucócitos estável entre 5.000 e 10.000/mm3. Há uma tend„ncia atual, entretanto, em se manter tais pacientes com <5.000 leucócitos/mm3.Quando comparados o Busulfan e a Hidroxiuréia em um estudo clínico randomizado,22 verificou-se maior duraƒËo da fase crŠnica (47x37 meses, p=0,04) e maior sobrevida global (58x45 meses, p=0,008) em pacientes tratados com Hidroxiuréia.ImunoterapiaDesde meados da década de 80, o INF-Ó vem ocupando o lugar da quimioterapia convencional como terap„utica de primeira linha da LMC fase crŠnica em pacientes nËo elegíveis para TMO.23 Com o avanƒo em relaƒËo a quimioterapia, o INF-Ó oferece maior proporƒËo de respostas hematológicas assim como a possibilidade de respostas citogenéticas, diminuindo a proporƒËo de células Ph(+) na medula com impacto demonstrado na sobrevida.24,25 Um estudo randomizado multic„ntrico com 322 pacientes26 conduzido pelo «Italian Cooperative Group on Chronic Myeloid Leukemia» por 13 anos, comparou INF-Ó com quimioterapia convencional (Hidroxiuréia como primeira linha). O braƒo tratado com INF-Ó apresentou sobrevida média de 76 meses, superior a de pacientes tratados com quimioterapia que foi 52 meses (p=0,002). Da mesma forma a chance de estar vivo após 10 anos do diagnóstico foi superior no braƒo que recebeu INF-Ó (29% x 17% p=0,002). Outro estudo conduzido por Hehlmann e colaboradores mostrou sobrevida média de 5.5 anos para pacientes tratados com INF-Ó, 3.8 anos com Busulfan (p=0,008) e 4,7 anos com Hidroxiuréia (p=n.s.).27O intervalo médio entre início da terap„utica e remissËo hematológica completa é de 6-8 meses. Respostas citogenéticas parciais ocorrem após tempo médio de tratamento de 18 meses e completas após 22-24 meses.28 Devido a esta demora em se obter uma resposta citogenética, recomenda-se que o tratamento com INF-Ó seja tentado por pelo menos 6 a 9 meses antes que uma decisËo baseada em critérios de resposta citogenética seja tomada em paciente que está recebendo esta medicaƒËo com boa toler?ncia.Kartajiam e colaboradores24 reportaram os resultados do MD Anderson Cancer Center com 274 pacientes tratados com INF-Ó demonstrando 80% de respostas hematológicas completas (RHC), 40-60% de respostas citogenéticas e 38% de respostas citogenéticas maiores.Recomenda-se a maior dose tolerada individualmente até o limite de 5x106 U/m2 diariamente por via subcut?nea, havendo evid„ncias de que doses menores impliquem em resultados inferiores.29 Pode-se associar quimioterapia no princípio do tratamento visando resposta hematológica mais rápida. Resultados mais favoráveis sËo esperados em pacientes que iniciam o tratamento até um ano após o diagnóstico, possuem menos de 60 anos, pouco sintomáticos e menor proporƒËo de blastos circulantes.1A demonstraƒËo da atividade anti-leuc„mica do quimioterápico ­7É3 Cytarabina em pacientes com LMC30 motivou vários estudos utilizando associaƒËo de Cytarabina e INF-Ó com bons resultados.31-33 Recentemente «The French Chronic Myeloid Leukemia Study Group» publicou resultados de estudo multic„ntrico25 em que 745 pacientes foram randomizados para receber INF-Ó com Hidroxiuréia ou estas drogas associadas a Cytarabina na dose de 20 mg/m2 por via subcut?nea por 10 dias consecutivos mensalmente até a obtenƒËo de 2 cariótipos negativos ou toxicidade importante. O grupo tratado com INF-Ó + Hidroxiuréia + Cytarabina alcanƒou maior proporƒËo de respostas hematológicas completas (66%x55% p=0,003), maior taxa de respostas citogenéticas maiores (41%x24%, p<0,001). A sobrevida em 3 anos também foi maior no braƒo que recebeu Cytarabina (85.7%x79.1%, p=0,02)Toxicidade atribuível a Cytarabina foi observada em 85 pacientes, principalmente trombocitopenia, náusea, vŠmito, diarréia e mucosite além de erupƒËo cut?nea e irritaƒËo no local da injeƒËo. Em 97 pacientes observou-se toxicidade devida ao INF-Ó, principalmente mialgia, artralgia, astenia e perda de peso. Outros efeitos colaterais freqüentemente atribuídos ao INF-Ó sËo síndrome «flu-like», diarréia, estomatite, alopécia, neurotoxicidade e depressËo.1 ää Transplante alog„nico de medula ósseaAtualmente esta é a única terapia consagrada que proporciona cura a pacientes com LMC. O transplante alog„nico com doador relacionado é a modalidade de TMO universalmente aceita como primeira linha no tratamento dessa leucemia. A literatura reporta entre 30% e 70% de sobrevida livre de doenƒa a longo prazo quando o transplante é realizado na fase crŠnica.1 Os resultados sËo melhores em pacientes jovens1 devido a menor ocorr„ncia de complicaƒões e quando o transplante é realizado no primeiro ano do diagnóstico. Embora o tratamento prévio com INF-Ó aparentemente nËo altere os resultados obtidos,34,35 o mesmo nËo ocorre em pacientes previamente tratados com Busulfan.36Os esquemas de condicionamento propostos utilizavam inicialmente Ciclofosfamida e irradiaƒËo de corpo inteiro.37,38 A substituiƒËo da irradiaƒËo por Busulfan teve resultado semelhantes com menor toxicidade,39 contudo esta ainda é uma questËo em aberto. Tentativas de depletar de células T a medula óssea a ser infundida objetivando diminuiƒËo da doenƒa enxerto contra hospedeiro (DECH) foram tentadas. No entanto a diminuiƒËo da DECH se acompanhou de maior recidiva e falha do transplante. De forma semelhante, transplante entre g„meos id„nticos apresentou resultados piores, atribuídos a aus„ncia de DECH e do efeito enxerto versus leucemia (EVL).40 Uma alternativa proposta é a depleƒËo de células T da medula óssea a ser infundida, com menor risco de DECH, com posterior infusËo de leucócitos de doadores, objetivando desencadear efeito EVL quando da recidiva. Resultados publicados demonstram baixa ocorr„ncia de DECH graus II-IV (8%) e grande chance de resposta a infusËo de leucócitos de doadores quando da recidiva (10/14).41 ­7É3 Recentemente, resultados do «Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation»42 com 373 pacientes foram publicados. Transplante alog„nico HLA id„ntico de doador relacionado na fase crŠnica da LMC produziu sobrevida de 54% (IC 95%: 49%-59%) e sobrevida livre de doenƒa de 47% (IC 95%: 41%-52%) em 8 anos. Observou-se 47% de DECH (graus II-IV) em 100 dias e 52% de DECH crŠnica em 4 anos. Neste estudo, pacientes transplantados dentro do primeiro ano após o diagnóstico apresentaram menor mortalidade relacionada ao transplante (34%x45%, p=0.013) e maior sobrevida livre de doenƒa em 8 anos (52%x44%, p=0.03). Pacientes em remissËo hematológica foram testados para DRM pela técnica do RT-PCR para bcr/abl encontrando-se 91% de negatividade. Recente publicaƒËo comparando TMO doador relacionado com INF-Ó e Hidroxiuréia43 relatou 58% de sobrevida em 7 anos com TMO e 32% com INF-Ó e Hidroxiuréia. Entretanto a mortalidade nos primeiros 18 meses foi menor nos pacientes tratados com INF-Ó e Hidroxiuréia. Portanto, TMO cursou com maior mortalidade precoce, contudo maior sobrevida a longo prazo. ää Terapia na fase acelerada-blásticaO paciente diagnosticado com LMC fase crŠnica, para o qual nËo é possível TMO alog„nico caminha inexoravelmente para a aceleraƒËo da doenƒa e para a fase blástica. Contudo, nËo é incomum que a doenƒa permaneƒa assintomática em toda a fase crŠnica para somente ser diagnosticada na fase acelerada ou mesmo na fase blástica. Havendo doador disponível, o transplante alog„nico é a única perspectiva real de cura nessa fase. Os resultados sËo inferiores aos da fase crŠnica com sobrevida em 4 anos entre 20% e 40%.1 Para os demais pacientes utiliza-se quimioterapia convencional em abordagem semelhante a de leucemias agudas. Regime com daunorrubicina e Cytarabina em altas doses alcanƒa sobrevida média de 8-18 meses na fase acelerada e 3 meses na fase blástica com fenótipo mielóide ou indiferenciado.44 Quando o fenótipo é linfóide a utilizaƒËo do protocolo VAD (Vincristina + Adriamicina + Dexametasona) ou CVAD (VAD + Ciclofosfamida) conseguiu remissËo completa em 60% dos pacientes com sobrevida média de 9 meses.13 Alternativamente tem sido proposta a utilizaƒËo de transplante autólogo de medula óssea visando a uma segunda fase crŠnica. No entanto, quando esta foi obtida, os pacientes progrediram após um período médio de 8 meses.45Conclusões e novas perspectivasUm dos maiores desafios atuais no manejo da LMC é tentar estender a perspectiva de cura para pacientes que nËo possuem doador relacionado HLA-id„ntico. Uma alternativa de difícil aplicabilidade, mas demonstradamente custo-efetiva46 é utilizar medula óssea de doador nËo relacionado. As maiores dificuldades sËo a aus„ncia de bancos de medula óssea suficientemente abrangentes e o tempo gasto no procedimento. É notável e também previsível nessa modalidade de TMO a freqü„ncia e a gravidade da DECH.1,47,48 ­7É3 Recentemente foram publicados os resultados de 196 casos de TMO alog„nico de doador nËo-relacionado realizados durante a fase crŠnica da LMC.49 Observou-se DECH graus III e IV em 35% dos pacientes. A sobrevida geral em 5 anos foi de 57%. No entanto para um subgrupo de pacientes com idade inferior a 50 anos, transplantados no primeiro ano após o diagnóstico, a sobrevida foi de 74% em 5 anos, semelhante aos resultados obtidos com doador relacionado.Outro desafio frequente é conseguir proporcionar aumento da sobrevida para pacientes resistentes a terap„utica de primeira linha com INF-Ó ou quimioterapia convencional. Perspectiva recente, motivada pelo conhecimento da exist„ncia de linhagem bcr/abl (-) na medula óssea de pacientes com LMC, é o TMO autólogo. Células progenitoras periféricas sËo colhidas por leucaférese durante a recuperaƒËo medular após um ciclo de quimioterapia. Em seguida o material coletado pode ser submetido a um técnica de purificaƒËo de células do clone maligno (purging) visando a seleƒËo de células bcr/abl (-). Esse passo essencial parece ser o ponto de maior incerteza no aprimoramento dessa modalidade de TMO na LMC. Já se tentou purging com mafosfamida,50,51 INF-Ó52, oligodeoxinucleotídeo antisense para c-myb53 ou para bcr/abl,54,55 contudo, a melhor técnica ainda nËo foi definida.Alternativa incipiente no tratamento de pacientes resistentes ao tratamento padrFo é a Homoharringtonina (HHT).56 Essse quimioterápico promissor alcanƒou 95% de RHC e 24% de respostas citogenéticas maiores em pacientes em fase crŠnica precoce.57 Em uma série de pacientes em fase crŠnica tardia, sendo 2/3 resistentes a INF-Ó, HHT induziu 68% de RHC e 17% de remissões citogenéticas.58 Outra indicaƒËo recentemente proposta para a HHT, é sua administraƒËo por um período fixo (6 ciclos) na fase crŠnica da LMC, antecedendo a terapia prolongada com INF-Ó. Em série recentemee publicada alcanƒou-se 92% de resposta hematológica com 60% de respostas citogenéticas sendo 27% respostas maiores, resultados superiores aos de uma série histórica com INF-Ó. Observou-se ainda a necessidade de doses menores de INF-Ó para manutenƒËo da resposta obtida.59A terapia g„nica na LMC é uma das perspectivas de maior expectativa. Além das tentativas com oligodeoxinucleotídeos antisense aludidos acima,53-55 uma interessante alternativa é a inibiƒËo da atividade da proteína codificada pelo gene bcr/abl, uma tirosina quinase, através da subst?ncia CGP57148B, que inibe sua atividade enzimática, foi recentemente descrita. É possível que esta nova modalidade encontre um papel tanto na terapia in vivo como no purgingpré TMO.60,61 A figura 1 é uma sugestËo de conduta para pacientes na fase crŠnica da LMC. (INSERTAR CUADROS 1 Y 2, Y FIGURA 1) Refer„ncias Bibliográficas ­7É3 1. Cortes JE, Talpaz M, Kartajian H.:Chronic mielogenous leukemia: a review. Am J Med 1996; 100:555-5702. Fialkow PJ, Jacobson RJ, Papayannopoulou T:Chronic myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, eritrocyte, platelet and monocyte/macrophage. Am J Med 1977;63:125-1303. Bartram CR, deKlein A, HagemeijerA, et al: Translocation of c-abl oncogene correlates with the presence of Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia. Nature 1983;306:277-2804. Cortes J, Talpaz M, O\'Brien S, et al: Philadelphia chromosome negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region: long term follow-up results. Cancer 1995;75:464-4705. Brincker H: Population-based age and Sex-specific incidence rates in the 4 main types of leukemia. Scand J Haematol 1982;29:241-2496. Call TG, Norl P, Habermann TM, et al.: Incidence of leukemia in Olmsted County, Minesota, 1975 through 1989. Mayo Clin Proc 1994;69:315-3227. Lawer SD: The cytogenetics of chronic granulocytic leukemia. Clin Haematol 1977;6:55-758. Clift RA, Appelbaum FR, Thomas ED: Treatment of chronic myeloid leukemia by bone marrow transplantation. Blood 1993;82:1954-19569. Kartarjian HM, Deisseroth A, Kurzrock R, et al.: Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood 1993;82:691-70310. Kartarjian HM, Keating MJ, Smith TL, et al.: Proposal for a simple synthesis prognostic staging system in chronic myelogenous leukemia. Am J Med 1990;88:1-811. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.: Prognostic discrimination in "good risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-79912. Nakai H, Misawa S, Toguchida J, et al.: frequent p53 gene mutation in blast crisis of chronic myelogenous leukemia especially in myeloid crisis harboring loss of chromosome 17q. Cancer Res 1992;52:6588-659313. Derderian PM, Kartarjian HM,TalpazM, et al.: Chronic myelogenous leukemia in the lymphoid blastic phase: characteristics treatment response and prognosis. Am J Med 1993;94:69:7414. TalpazM, Kartarjian HM, Kurzrock R, et al.: Interferon-alpha ­7É3 produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991;114:532-53815. Lee MS, Kartarjian HM, TalpazM, et al.: Detection of minimal residual disease by polymerase chain reaction in Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia following interferon therapy. Blood 1992;79:1920-192316. Costello RT, Kirk J, Gabert J: Value of PCR analysis for long term survivors after allogenic bone marrow transplant for chronic myelogenous leukemia: a comparative study. Leuk Lymphoma 1996;20:239-24317. Lion T, Izrali S, Henn T, et al.: Monitoring of residual disease in chronic myelogenous leukemia by quantitative polymerase chain reaction. Leukemia 1992;6:495-49918. Malinge MC, Mahon FX, Defau MH, et al.: Quantitative determinationof the hybrid bcr-abl rnain patients with chronic myelogenous leukemia under interferon therapy. Br J Haematol. 1992;82:701-70719. Seong DC, Kartarjian HM, Ro JY, et al.: Hypermetaphase fluorescence in situ hybridization for quantitative monitoring of Philadelphia chromosome-positive cells in patients with chronic myelogenous leukemia during treatment. Blood 1995;86:2343-234920. Tanaka M, Yamazaki Y, Kondo E, et al.: Achievement of complete cytogenetic response with Hydroxyurea in a patient with chronic myelogenous leukemia. Leuk Res 1997;21:465-46821. Rushing D, Goldman A, Gibbs G, et al.: Hydroxyurea versus Busulfan in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Am J Clin Oncol. 1982;5:307-31322. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized comparison of Busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by Hydrosyurea. Blood 1993;83:398-40723. Talpaz M, Kartarjian HM, McCredie K, et al.: Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1986;314:1065:106924. Kartarjian HM, Smith TL, O\'Brien S, et al.: Prolonged survival following achievement of cytogenetic response with alpha interferon therapy in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1995;122:254-26125. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al.: Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-22926. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid ­7É3 Leukemia.: Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541-154827. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized comparison of interferon-Ó with Busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994;84:4064-407728. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia.: Interferon-Ó 2b compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 330:820-82529. Alimena G, Morra E, Lazzarino M, et al.: Interferon alpha-2b as therapy for Ph-positive chronic myelogenousleukemia:a study of 82 patients treated with intermittent or daily administration. Blood 1988;72:642-64730. Robertson MJ, Tantravahi R, Grifffin JD, et al.: Hematologic remission and cytogenetic improvement after treatment of stable phase chronic myelogenous leukemia with continuous infusion of low dose cytarabine. Am J Hematol 1993;43:95-10231. Arthur CK, Ma DDF: Combined interferon alfa-2b and cytosine arabinoside as first line treatment for chronic myeloid leukemia. Acta Haematol (Suppl 1) 1993;89:15-2132. Guilhot F, Abgrall JF, Harousseau JL, et al.:A multicenter randomized study of alfa 2b interferon and Hydroxyurea with or without cytosine-arabinoside in previously untreated patients with Ph+ chronic myelocytic leukemia: preliminary cytogenetic results. Leukemia Lymphoma 1993:11(Suppl 1):181-18333. Thaler J, Hilbe W: Comparative analysis of two consecutive phase II studies with IFN-alpha and IFN-alpha + ara-C in untreated chronic-phase CML patients. Austrian CML Study Group. Bone Marrow Transpl 1996;17(Suppl 3):S25-2834. Giralt AS, N Engl J Med 1997;337:223-229, Talpaz M, et al.: Effect of prior interferon therapy on the outcome of allogenic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1993;11:1055-106135. Hehlman R, Hochhaus A, Kolb HJ, et al.: Interferon-alpha before allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia does not affect outcome adversely, provided it is discontinued at last 90 days before the procedure. Blood 1999;94:3668-367736. Biggs JC, Szer J, Crilley P, et al.: Treatment of chronic myeloid leukemia with allogenic bone marrow transplantation after preparation with BuCy2. Blood 1992;80:1352-135737. Speck B, Bortin MM, Champlin T, et al.: Allogenic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Lancet ­7É3 1984;1:665-66838. Thomas ED, Clift RA, Fefer A, et al.: Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1986;104:155-16339. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al.: Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: a randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with Busulfan and cyclophosphamide. Blood 1994;84:2036-204340. Champlim R, McGlave P: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. In: Formann SJ, Blume KG, Thomas ED (eds):"Bone Marrow Transplantation". Boston: Blackwell Scientific Publications. 1984:595-60641. Drobyski WR, Hessner MJ, Klein JP, Kabler Babbitt C, et al.: T-cell depletion plus salvage immunotherapy with donor leukocyte infusions as a strategy to treat chronic phase chronic myelogenous leukemia patients undergoing HLA-identical sibling marrow transplantation. Blood 1999;94:434-44142. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, et al.: Long term results after allogenic bone marrow transplantation for chronic mielogenous leukemia in chronic phase: a report from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation versus Hidroxyurea of Interferon for chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood 1998;91:1810-181943. Gale RP, Hehlmann R, Zhang MJ, et al.: Survival with bone marrow transplantation versus Hydroxyurea or Interferon for chronic myelogenous leukemia. The German CML Study Group. Blood 1998;91:1810-181944. Kartarjian HM , Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Trement of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol. 1992;10:398-40545. Reiffers J, Trouette R, Marit G, et al.: Autologous blood stem cell transplantation for chronic granulocytic leukemia in transformation: a report of 47 cases. Br J Haematol 1991;77:339-34546. Lee SJ, Anasetti C, Kuntz KM, et al.: The costs and cost-effectiveness of unrelated donor bone marrow transplantation for chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 1998;92: 4047-405247. McGlave P, Bartsch G, Anasetti C, et al.: Unrelated donor marrow transplantation therapy for chronic myelogenous leukemia: initial experience of the National Marrow Donor Program. Blood 1993;81:543-550 ­7É3 48. Gamis AS, Haake R, McGlave P, et al.: Unrelated-donor bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in children. J Clin Oncol 1993;11:834-83849. Hansen Jœ, Gooley TA, Martin PJ, et al.: Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1998;338:962-96850. Carlo-Stekka C, Mangoni L, Piovani G, et al.: In vitro marrow purging in chronic myelogenous leukemia: effect of mafosfamide and recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Bone Marrow Transplant 1991;8:265-27351. Rizzoli V, Mangoni L, Piovani G, et al: Mafosfamide purged autografts for chronic myelogenous leukemia. Blood 1992;80(Supll 1):6652. McGlave P, Miller J, Miller W, et al.: Autologous marrow transplant therapy for CML using marrow treated ex vivo with human recombinant interferon gamma. Blood 1992;80(Suppl 1):53753. Raatajczak MZ, Hiiya N, Catani L, et al.: Acute and chronic phase chronic myelogenous leukemia colony-forming units are highly sensitive to the growth inhibitor effects of c-myb antisense oligodeoxynucleotides. Blood 1992;79:1956-196154. Szczykuj C, Skorski t, Nicolaides NC, et al.: Selective inhibition of leukemia cell proliferation by bcr-abl antisense oligodeoxynucleotides. Science 1991;253:562-56555. Martiat P, Lewalle P, Taj AS, et a;.: Retroviral transduced antisense sequences stably suppress p210 bcr/abl and inhibit the proliferation of bcr/abl containing cell lines. Blood 1993;81:502-50956-Kartarjian HM, Giles FJ, O\'Brien S, et al.: Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with Interferon-alpha and chemotherapy. Hematol Oncol Lin North Am. 1998;12:31-8057. O\'Brien S, Kartarjian HM, Beran M, et al.: Homoharringtonine produce high response rates in Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia. Blood 1991;78(Supll 1):17058. O\'Brien S, Kartarjian HM, Feldman E, et al.: Homoharringtonine produces high hematologic and cytogenetic response rates in Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia. Blood 1992;80(Supll 1):35859. O\'Brien S, Kartarjian H, Koller C, Feldman E, Beran M, Andreeff M, et al.. Sequential homoharringtonine and interferon-alpha in the treatment of early chronic phase chronic myelogenous leukemia. Blood 1999;93:4149-4153 ­7É3 60. Le Coutre P, Mologni L, Cleris L, et al.: In vivio eradication of bcr/abl positive leukemia cells with an abl kinase inhibbitor. J Natl Cancer Inst 1999;91:163-16861. Kasper B, Fruehauf S, Scieldlmeir B, et al.: Favorable therapeutic index of a p210 (BCR-ABL) specific tyrosine kinase inhibitor, activity on lineage committed and primitive chronic myelogenous leukemia progenitors. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44:433-438