Artículo completo
IntroducciónEl cáncer colorrectal es una enfermedad bastante común en el mundo occidental y la recidiva local o generalizada, luego de una resección considerada curativa, es todavía uno de los mayores problemas asistenciales actuales.1,2,4,6,7,10,11,16,21,22,25,27,30,39Las vías aceptadas hasta ahora para la producción de recidivas o metástasis son: contigüidad, linfática, hematógena.9,20,21,33 Ultimamente se ha mencionado a las micrometástasis como causa de recidiva o metástasis regionales o generales. Adherimos a esta teoría que explicaría el porcentaje de pacientes clasificados como Dukes A y que no sobreviven a los 5 años. Comenta Javier Rubio en uno de sus artículos que el 30% de las resecciones consideradas curativas ya tenían micrometástasis no evidenciadas en el momento quirúrgico, que se hacen manifiestas en el futuro próximo del paciente.32Dukes clasificó el cáncer rectal en 1932 y esa clasificación fue luego aplicada a todo el colon, con algunas variaciones; durante mucho tiempo fue considerada como el mejor factor pronóstico disponible.13 Consideramos, al comienzo del nuevo siglo, que todavía no ha sido superada.Mejores factores de pronóstico, que esta clasificación, son necesarios para individualizar terapias y efectuar el adecuado seguimiento.13,15,19Se ha intentado relacionar la sobrevida con diferentes factores, marcadores, test. Entre los que hemos estudiados se encuentran: sexo, edad, grado nuclear, diferenciación histológica, marcadores biológicos, ploidía y últimamente la expresión de la proteína p53, como uno de los más prometedores factores, en cuanto a pronóstico se refiere y su comparación con los grados de Dukes.10 Todos los factores mencionados fueron estudiados y hemos intentado relacionarlos entre sí y tratar de llegar a alguna conclusión que nos permita detectar lo que en definitiva creemos que es la causa de la recidiva: la micrometástasis.Material y métodosDesde 1989 a 1993 se seleccionaron 45 casos de carcinomas colorrectales operados en el Servicio de Coloproctología y estudiados en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Británico de Buenos Aires.Fueron 19 mujeres y 26 hombres, con una edad promedio de 64 años (40-91 años). Estaban clasificados con estadios A, B y C de Dukes, con seguimiento mayor de 5 años. Ninguno de los pacientes había recibido irradiación o quimioterapia previa a la cirugía y no poseían antecedentes familiares de neoplasia colónica.Las piezas quirúrgicas habían sido fijadas en formol y procesadas de rutina.El estudio de estos preparados se efectuó a doble ciego y se revisó el grado nuclear, grado histológico y el estadio de Dukes, excluyendo los estadios D. Luego, todos los especímenes fueron sometidos a una preparación especial para detectar la proteína p53. Simultáneamente se investigó la evolución clínica del paciente desde la cirugía.Los tumores fueron clasificados según el grado histológico en:Bien diferenciado (G1); Moderadamente diferenciado (G2); y Pobremente diferenciado (G3).En cuanto al grado nuclear, se clasificaron de 1 a 3. La intensidad y el porcentaje nuclear del anticuerpo p53 fue evaluado por dos observadores independientes para establecer el porcentaje de positividad y distribución.En cada tumor la expresión de p53 (patrón de positividad nuclear) fue puntuada del siguiente modo: 0 - Negativa ó positividad nuclear menor del 10% 1 - Positividad nuclear entre 10-25% 2 - Positividad nuclear entre 25-50% 3 - Positividad nuclear mayor del 50%Todos estos resultados fueron comparados entre sí y en relación con la sobrevida de los pacientes de la serie.ResultadosSegún el grado histológico: Bien diferenciado (G1).............3 casos (6.6%) Moderadamente diferenciado (G2)...41 casos (91.7%) Pobremente diferenciado (G3).......1 caso (2.2%)El grado nuclear fue: Bajo (GN1)........................12 casos (26.6%) Intermedio (GN2)..................19 casos (42.2%) Alto (GN3)........................14 casos (31.1%)La expresión semicuantitativa de la p53 tuvo la siguiente distribución: 0 (negativa)......................13 casos (28.8%) 1 (+ 10-25%).......................4 casos (8.8%) 2 (+ 25-50%).......................4 casos (8.8%) 3 (+ >50%)........................32 casos (71.1%)La mucosa normal adyacente y alejada de los carcinomas fue negativa, se reconoció diferente intensidad de tinción y distribución de los núcleos positivos en los tumores. Se identificaron células con núcleos p53 positivos invadiendo el tejido conectivo de la lámina propia.De acuerdo a la revisión del estadio de Dukes, se observó: Estadio A: 12 casos (26.6%) Estadio B: 10 casos (22.2%) Estadio C: 23 casos (51.1%)Todas estas variables fueron analizadas en función de la sobrevida de los 45 pacientes.Análisis estadísticoEl chi cuadrado, el test exacto de Fisher y análisis multivariado por regresión logística fueron usados para comparar las variables clinicopatológicas: sexo, grado histológico (GH), grado nuclear (GN), expresión de p53 y p53 con expresión mayor del 50% y estadio de Dukes. Cada una de estas variables fueron consideradas en relación con la sobrevida.Se consideraron solamente los estadios de Dukes A, B y C. El estudio no incluye metástasis alejadas.La variable sexo no fue estadísticamente significativa, con un valor de p=0.770.El grado histológico, referido como grado de diferenciación tumoral, no fue significativo, con un valor de p=0.395. De igual modo, el grado nuclear tampoco fue significativo, con un valor de p=0.107. La expresión de p53 como positiva o negativa, en aquellos casos con una inmunoexpresión mayor del 50% de las células tumorales, tampoco fueron estadísticamente significativas (p=0.994 y 0.621 respectivamente)Con respecto a la clasificación de Dukes, observamos que en los clasificados como «A» están vivos los 12 pacientes (100%); en los clasificados como «B», de 10 pacientes sobreviven 8 (80%), y en los grado «C» sólo sobreviven 6 de 23 pacientes (26%).Esta variable fue la única estadísticamente significativa, con una p<0.0004. Como nuestra muestra es considerada pequeña desde el punto de vista estadístico, en cada uno de los estadios de Dukes realizamos un análisis multivariado por sobrevida, mediante el test Hosmer-Lemesttow, con un límite de confiabilidad (odds-ratio) del 95%.Este análisis pone de manifiesto que los estadios de Dukes en cáncer de colon constituyen, hasta el momento, el elemento pronóstico de mayor importancia en relación con la sobrevida y por ende con la recidiva local, locorregional o general.DiscusiónCasi al finalizar el siglo XX encontramos que la prevención o profilaxis del cáncer de colon y recto parece basarse en tres pilares: 1) ingeniería genética, todavía ineficiente en materia de esta prevención; 2) métodos de detección masivos, con un altísimo costo, dificultades técnicas y un escaso beneficio, y 3) rastreo de la enfermedad en la población de alto riesgo. Este último es el más factible de los tres, pero muy difícil de realizar en nuestro medio por la idiosincrasia de la población. Nuestro mejor modo de obrar sería identificar pacientes que se beneficiarían con un tratamiento adicional.En la actualidad contamos con la anatomía patológica a través de la microscopia y las técnicas de inmunohistoquímica para determinar los grados de invasión, metástasis, diferenciación celular, factores genéticos y la que parecía una de las más prometedoras: la proteína p53.25 La utilización de anticuerpos monoclonales, como la citoqueratina 20, es característica del cáncer de colon y recto con una especificidad del 96%, disminuye en el tracto gastrointestinal en forma proximal, y no pasa del 50% en el estómago.11,24Muchos autores y nuestra experiencia coinciden en que la clasificación de Dukes es una de las mas valederas en el pronóstico del cáncer de colon y, al decir de Lindmark, no existe otra variable investigada que tenga tan alto valor de predicción. Si bien para las resecciones locales la clasicación de Dukes no puede informar sobre penetración ni presencia de ganglios, esto puede lograrse en la actualidad con la ecografia transrectal. Hemos investigado, siguiendo a otros centros, la presencia de células malignas libres en la cavidad peritoneal en pacientes operados de un cáncer colorrectal. Encontramos que dichos lavados no marcan una celularidad conocida como sucede en algunos trastornos ováricos.36Resultó muy interesante en nuestra serie un caso en el que se investigó la presencia de células neoplásicas en el peritoneo, que mostró un fragmento de tejido libre en la cavidad peritoneal compuesto por tejido fibroconectivo, lo que descarta totalmente su origen mucoso, o sea intraluminal, con infiltración neoplásica, ignorando el lugar de origen de las células, en un caso catalogado como grado B de Dukes.12 Suponemos que la presencia de células viables en los vasos linfáticos sin haber invadido los ganglios podría ser considerada como micrometástasis no detectadas con los métodos habituales de estudio y causantes de futuras recidivas.32 En una serie que investigamos en nuestro Servicio, no resultó de utilidad la búsqueda de células en el muñón rectal como para ser utilizada como factor pronóstico.11Los márgenes de seguridad, en la resección quirúrgica, han ido disminuyendo y con el estudio de la proteína p53 ha quedado demostrada la falta, casi permanente, de impregnación o invasión lineal de células neoplásicas, pudiendo notarse hacia los planos más profundos.10En ninguno de los 45 casos estudiados con métodos de inmunohistoquímica se demostró la invasión adyacente al tumor ya que la p53 fue invariablemente negativa. Esto expresaría indirectamente que una proporción de células colónicas no tiene daño de ADN o que aún los contenidos de p53 mutada y salvaje no son detectables con los anticuerpos disponibles. La p53 está confinada al núcleo neoplásico. La positividad en el tumor es heterogénea y su intensidad es variable, con una disminución marcada en las células en mitosis y en los carcinomas con componente mucinoso (5,10).Chuan-Gang-Fu trata de demostrar que la p53, investigada en biopsias de tumores primitivos de recto, podría ser un parámetro útil para seleccionar pacientes con tumores más radiosensibles.8Muto,23 menciona la biología molecular ligada fundamentalmente al análisis de ADN. En algunos casos, se refiere a la aneuploidía hallada en adenomas planos. Durante muchos años requerimos el estudio de la ploidía. En la actualidad, de acuerdo con los patólogos de nuestro hospital, hemos abandonado su investigación ya que no ofrece ningún adelanto para el pronóstico de los pacientes. El desarrollo de técnicas con anticuerpos monoclonales ha identificado algunos antígenos glicosilados tales como el CA19-9, el CA 50 y el CA 242, que parecen ser más sensitivos en los primeros estadios del cáncer colorrectal.19 El seguimiento con CEA y CA 19-9 no fue tenido en cuenta en este estudio; se lo ha considerado inadecuado como único factor pronóstico, con importantes porcentajes de falsos negativos en otros seguimientos efectuados en diferentes series publicadas.Evidentemente, el futuro en materia de pronóstico parece estar en la biología molecular y la ingeniería genética, que nos muestran un camino nuevo pero insuficientemente explorado todavía. Conclusiones 1. Son numerosas las variables estudiadas en la detección de la recidiva neoplásica. 2. En general se utiliza más de una variable para el seguimiento, pero sin seguridad de falsos negativos o positivos. 3. De los estudios realizados surge que, sin llegar a una seguridad del 100%, el grado de Dukes es el factor pronóstico más confiable. 4. La expresión de la proteína p53, si bien está presente en todas las células carcinomatosas, no es un factor de pronóstico ni sugiere la presencia de metástasis, al igual que la ploidía y los estudios con citoqueratina. 5. La ingeniería genética, en el cáncer de colon, no ofrece todavía ayuda diagnóstica o terapeútica, y al parecer tampoco en el pronóstico de estos pacientes.Corolario: El porcentaje de pacientes clasificados como grado A de Dukes cuya sobrevida no supera los 5 años puede ser atribuido a micrometástasis cuya presencia no pudo detectarse.Bibliografía1. Andenberg B, Enbald P, Sjedahl P, Wetterfors J. «Recurrent Rectal Carcinoma After Anterior Resection and Rectal Stapling»,Br J Surg 1984; 71:982. Astiz J, Donnelly E, Tyrrell C, Salomón M, Beraudo M. «Segunda Encuesta Cáncer de Colon, Recto y Ano», Rev Argent Cirug 1992; 63:1103. 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