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La esquizofrenia, un trastorno mental devastador de alta morbilidad y mortalidad que afecta a casi el 1% de la población mundial, sigue siendo uno de los mayores desafíos para la medicina moderna. En los últimos 40 años, la farmacoterapia de la esquizofrenia ha dependido principalmente de la manipulación de los sistemas dopaminérgicos cerebrales. Esta estrategia fue sugerida por la capacidad de la anfetamina de inducir síntomas psicóticos que se asemejan a los de la esquizofrenia paranoica. Posteriormente se demostró que la anfetamina aumenta la liberación de dopamina, lo cual condujo a la hipótesis de que la sintomatología esquizofrénica se debía a la hiperactividad de la neurotransmisión dopaminérgica central. Una de las principales limitaciones de la hipótesis dopaminérgica es que la anfetamina no induce los subtipos negativo y cognitivo de sintomatología esquizofrénica, lo cual sugiere que estos síntomas no son atribuibles a la hiperactividad dopaminérgica. Muchos pacientes esquizofrénicos no responden adecuadamente al tratamiento con fármacos antipsicóticos, los que, a pesar de bloquear los receptores D₂ de dopamina, tienen una eficacia limitada en cuanto a los síntomas negativos y los déficit cognitivos. Más aún, aunque los nuevos antipsicóticos que actúan sobre los receptores D2 y los de serotonina tienen un perfil más favorable de efectos colaterales en comparación con los neurolépticos clásicos, su eficacia clínica también es limitada. Entre los agentes atípicos, sólo la clozapina es superior a los antipsicóticos convencionales en pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento rigurosamente definida. En consecuencia, existe la necesidad urgente de desarrollar modelos conceptuales alternativos y nuevos agentes terapéuticos para la esquizofrenia que resulten beneficiosos para una porción sustancial de pacientes que son resistentes a los antipsicóticos disponibles o sólo responden parcialmente a ellos.Además de la neurotransmisión dopaminérgica, la neurotransmisión glutamatérgica ha sido implicada en la fisiopatología de la esquizofrenia. El glutamato, el aspartato y los aminoácidos excitatorios relacionados son los neurotransmisores primarios que median la neurotransmisión excitatoria rápida en el sistema nervioso central a través de los canales catiónicos controlados por ligandos. Una de las principales hipótesis glutamatérgicas de la esquizofrenia sugiere que los déficit en la función del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) de receptores del glutamato pueden tener un papel central en la neurobiología de esta enfermedad. Esta hipótesis se basa en estudios posmortem de la función del receptor de glutamato en muestras de tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia y en los efectos conductuales inducidos por los antagonistas del receptor NMDA. La evidencia más contundente que relaciona a la función del receptor NMDA con la esquizofrenia proviene de los efectos psicoticomiméticos inducidos por la fenciclidina (FC) y la ketamina. En pacientes con esquizofrenia, estos anestésicos disociativos exacerban los síntomas psicóticos existentes y pueden reactivar síntomas que se hallaban en remisión sin tener efectos psicoticomiméticos nuevos, una acción no ejercida por otros estimulantes y psicoticomiméticos. La administración de FC y de ketamina a voluntarios sanos reproduce varios de los síntomas de la esquizofrenia, incluyendo los síntomas positivos, algunos trastornos del pensamiento formal, síndrome de abstinencia y disfunción cognitiva. La FC y la ketamina inducen sus efectos conductuales únicos mediante su unión a un sitio (receptor de FC) localizado dentro del canal iónico asociado al receptor NMDA. Esta unión produce un bloqueo no competitivo de la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA. Los antagonistas competitivos de este receptor, que fueron desarrollados para el posible tratamiento del daño cerebral isquémico y la epilepsia, también parecen inducir en humanos efectos conductuales similares a los de la FC, aunque estos efectos no están tan bien caracterizados. La capacidad de los antagonistas competitivos y no competitivos del receptor NMDA de inducir síntomas psicóticos similares a los de la esquizofrenia indica la existencia de una disfunción o desregulación de la función de este receptor en la fisiopatología de la esquizofrenia. Durante la última década, estos nuevos conceptos han llevado a la realización de los primeros ensayos clínicos para evaluar el potencial terapéutico de los tratamientos dirigidos a modular la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA en la esquizofrenia. Dado que los agonistas de acción directa sobre este receptor pueden ser neurotóxicos, la principal estrategia de tratamiento que se ha investigado es la de estimular su función mediante la administración de compuestos que tengan actividad agonista parcial o total sobre la porción del receptor que resulta sensible a glicina e insensible a estricnina. La glicina es un aminoácido neutro pequeño que constituye entre el 1% y el 5% de la proteína dietaria. Casi toda la glicina del cerebro deriva del clivaje de la serina mediado por la serina hidroximetil transferasa (SHMT), la cual cataliza la interconversión entre serina y glicina utilizando tetrahidrofolato como cofactor. También puede obtenerse glicina de la demetilación de la sarcosina de la matriz intramitocondrial. En la médula espinal y el tronco cerebral, la glicina actúa como neurotransmisor inhibitorio sobre un sitio sensible a estricnina. En el cerebro, en cambio, la glicina actúa como un coagonista obligatorio en el sitio modulatorio asociado al receptor NMDA que resulta insensible a la estricnina, con lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal mediada por NMDA. A pesar de su escasa penetración de la barrera hematoencefálica, la glicina en dosis iguales o mayores de 0.8 g/kg es eficaz para revertir en los ratones los comportamientos inducidos por la FC. En voluntarios sanos, la infusión en bolo de 0.1 o 0.2 g/kg de glicina incrementa 2 y 4 veces, respectivament la concentración de este aminoácido en líquido cefalorraquídeo. Los ensayos preliminares no ciegos o con dosis bajas de glicina (5 a 25 mg diarios) en pacientes con esquizofrenia no han demostrado efectos terapéuticos uniformes, aunque se ha registrado una reducción media significativa del 15% en los síntomas negativos luego del tratamiento adyuvante a doble ciego con 0.4 g/kg diarios. La falta de uniformidad de efectos entre estos estudios podría deberse a: 1) variaciones en el diseño del estudio, las características de los pacientes y la evaluación clínica, 2) el uso de dosis diversas y posiblemente subterapéuticas de glicina, y 3) la ausencia, en algunos casos, de escalas de puntuación específicamente sensibles a los cambios en los síntomas negativos. Recientemente, nuestro grupo ha presentado los resultados de un ensayo de 6 semanas a doble ciego, cruzado y controlado con placebo, en el cual se agregaron 0.8 g/kg/día de glicina (la dosis más alta utilizada hasta la fecha en pacientes con esquizofrenia) al régimen antipsicótico de pacientes internados con resistencia al tratamiento. Los síntomas fueron evaluados cada 2 semanas utilizando la Escala Breve de Puntuación Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]) y un modelo de Escala de Síndrome Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) de 5 factores, que divide los síntomas en grupos denominados positivo, negativo, cognitivo, depresión y excitación. Durante el tratamiento con glicina, pero no con placebo, se observó una reducción media del 30% (p<0.001) en los puntajes totales de la BPRS. El tratamiento con glicina produjo una disminución promedio del 30% en los síntomas negativos, medidos por la PANSS, pero estos síntomas no variaron durante la administración de placebo. Durante el tratamiento con glicina, los síntomas cognitivos y de depresión mejoraron en un 16% y un 17% respectivamente (p<0.01), lo cual no sucedió con el placebo. La interacción entre tratamiento y tiempo siguió siendo significativa para los síntomas negativos y cognitivos aun luego de la analizar la covariación en los puntajes de depresión y los síntomas extrapiramidales. Además, los pacientes con síndrome de déficit por esquizofrenia, medido por la Schedule for the Deficit Syndrome (Kirkpatrick y col., 1989), mejoraron en mayor medida que aquellos pacientes que no presentaban déficit. Se observaron mejorías altamente significativas (p<0.001) en todos los ítems incluidos en el conjunto de síntomas negativos del modelo PANSS de 5 factores, así como en ítems adicionales considerados como síntomas negativos en el modelo original de PANSS de 3 factores (positivo, negativo, psicopatología general). También se observaron mejorías altamente significativas en ítems considerados como pertenecientes al conjunto de síntomas cognitivos, incluyendo la dificultad de pensamiento abstracto y la atención escasa. Entre los síntomas positivos, se notaron mejorías en la grandiosidad, sospecha/persecución y el contenido del pensamiento inusual, pero no se observaron cambios en los delirios, las alucinaciones y la hostilidad. En general, durante la terapia con glicina hubo mejoría en 24 de los 30 ítems referidos a síntomas en el modelo PANSS. En cambio, no hubo cambios significativos en ningún ítem durante la administración de placebo. En este estudio se midieron los niveles séricos de aminoácidos entre dosis (meseta) antes del tratamiento y al finalizar las fases de terapia de 6 semanas con glicina o placebo. El tratamiento con glicina produjo un aumento significativo de 3.5 veces en los niveles séricos de este aminoácido; el hallazgo de bajos niveles pretratamiento de glicina predijo significativamente (r=0.80) la respuesta clínica. Los niveles de serina también se incrementaron significativamente durante la terapia con glicina y se observó una correlación significativa entre los niveles de glicina y de serina al finalizar el tratamiento. Estos hallazgos aportan sustento inicial a las hipótesis de que la glicina puede ser eficaz para el tratamiento de los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia y de que los pacientes con niveles séricos persistentemente bajos de glicina pueden constituir la población de elección para el tratamiento con agonistas del sitio glicinérgico.En todos los estudios realizados hasta la fecha, la administración de glicina ha sido bien tolerada por los pacientes con esquizofrenia y no se han registrado efectos colaterales significativos o alteraciones importantes en los parámetros de química clínica. No obstante, el principal aspecto referido a la seguridad del uso de glicina sigue siendo la neurotoxicidad. Además de su papel en la función cerebral humana, la neurotransmisión glutamatérgica puede estar involucrada en trastornos excitotóxicos y neurodegenerativos crónicos del cerebro. La liberación aumentada de glutamato puede incrementar el daño producido por el accidente cerebrovascular y la hipoglucemia, y hasta puede causar demencia. En este contexto, algunos expertos han expresado preocupación por la seguridad a largo plazo del tratamiento con agonistas del sitio glicinérgico en la esquizofrenia, basándose en el hecho de que la estimulación excesiva de los receptores NMDA puede producir daño cerebral excitotóxico. En los animales, los niveles elevados de glicina parecen potenciar los efectos excitotóxicos del glutamato y otros agonistas del receptor NMDA, aunque hasta el momento sólo se han observado efectos potenciadores significativos cuando los niveles de glicina superan con creces los valores fisiológicos. En la esquizofrenia, sin embargo, los niveles de glutamato parecen ser normales o estar reducidos, y los estudios que han evaluado los efectos de la glicina en ausencia de altos niveles de glutamato han determinado que la exposición de las neuronas corticales a la glicina o la D-serina, utilizadas solas, tiene muy poco efecto sobre la supervivencia celular. Más aún, para examinar la posible patología neuronal o glial inducida por la glicina se llevó a cabo recientemente una serie de estudios controlados en los que las ratas fueron asignadas aleatoriamente a recibir hasta 5 meses de suplementación dietaria con 5 g/kg diarios de glicina. Aunque estos regímenes dietarios produjeron aumentos significativos y dependientes de la dosis en los niveles de glicina, los estudios morfológicos e inmunohistoquímicos del cerebro no revelaron daño neurotóxico alguno. Otro aspecto relacionado con el uso masivo de glicina es la necesidad de administrar dosis relativamente altas para alterar sustancialmente los niveles cerebrales del aminoácido. Las cantidades de glicina requeridas para el tratamiento son demasiado elevadas para ser formuladas como píldoras o cápsulas, por lo que es necesario desarrollar una formulación palatable de alta dosis antes de poner en práctica el uso y la evaluación de la glicina a gran escala. En consecuencia, otra estrategia que está siendo investigada para aumentar la función del receptor NMDA es el desarrollo de compuestos que tengan efectos similares a la glicina a nivel de este receptor pero que exhiban una mejor penetración al sistema nervioso central. La D-serina se interconvierte metabólicamente con la glicina, tiene mejor penetración que ésta a nivel de la barrera hematoencefálica y actúa como un agonista total sobre el sitio glicinérgico del receptor NMDA. En un estudio en que se agregaron 30 mg/kg diarios de D-serina al régimen convencional de neurolépticos en pacientes con esquizofrenia se observó una reducción del 21% en los síntomas negativos, acompañada de una mejoría significativa en los síntomas positivos y cognitivos. La D-cicloserina actúa como agonista parcial en el sitio glicinérgico, con una actividad equivalente al 40% al 60% de la producida por la glicina. En los ensayos clínicos, la D-cicloserina ha demostrado una ventana terapéutica estrecha, ya que las dosis inferiores a 30 mg diarios son ineficaces y las mayores o iguales a 100 mg diarios producen exacerbación de los síntomas positivos. El agregado de 50 mg diarios de D-cicloserina al tratamiento antipsicótico de pacientes con esquizofrenia con síndrome de déficit produjo una reducción media del 23% en los síntomas negativos (p=0.02). Esta mejoría ocurrió en ausencia de efectos sobre el parkinsonismo, la depresión o la psicosis. La administración de tratamiento adyuvante con D-serina, D-cicloserina o glicina asociado a la terapia con clozapina parece carecer de efectos terapéuticos. Una estrategia terapéutica relacionada podría involucrar el uso de antagonistas del transporte de glicina, los que podrían incrementar los niveles del aminoácido en la microvecindad de las terminales con receptores NMDA. En modelos animales, estos antagonistas inducen efectos similares a los de la glicina.En conjunto, los resultados de la primera década de tratamiento experimental con agonistas del sitio glicinérgico sustentan la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia; indican que la administración de estos compuestos es segura y podría producir una mejoría significativa en los síntomas negativos y, posiblemente, en otro tipo de síntomas. Los objetivos de las investigaciones futuras en este campo deberían incluir: 1) la comparación entre la monoterapia con moduladores del sitio glicinérgico y su uso como terapia adyuvante, 2) la evaluación comparativa de la eficacia de los agonistas parciales versus los agonistas totales del sitio glicinérgico, y 3) la evaluación de los efectos clínicos de estos agentes en tratamientos adyuvantes agregados a la terapia con antipsicóticos típicos versus los atípicos.