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La hiperglucemia y la hiperlipoproteinemia son dos rasgos bioquímicos patognomónicos de la diabetes mellitus (DM). Los niveles de las lipoproteínas glucosiladas están elevados en el plasma de pacientes con DM.1 Se ha considerado que la glucosa plasmática es un factor de riesgo continuo y modificable de enfermedad cardiovascular.2,3 El papel de las lipoproteínas glucosiladas en el desarrollo de las complicaciones vasculares diabéticas aún no se comprende en forma completa. La trombosis y la ateroesclerosis son causas mayores subyacentes en las patologías isquémicas cardiovasculares. La trombogénesis intravascular depende del balance entre la coagulación y la fibrinólisis. El producto biológicamente activo del sistema fibrinolítico es la plasmina, cuyo precursor es el plasminógeno. El plasminógeno es abundante en la mayoría de los fluidos corporales y es un aporte ilimitado para la formación de plasmina. Esta generación está regulada principalmente por los activadores del plasminógeno tisular y uroquinasa (tPA y uPA, respectivamente). La actividad del tPA y del uPA está modulada por su inhibidor fisiológico principal, inhibidor del activador del plasminógeno-1 o PAI-1.4 Las células endoteliales (CE) vasculares y las células de músculo liso sintetizan tPA, uPA y PAI-1. La producción de los reguladores fibrinolíticos en las células vasculares está modulada por un número de activadores biológicos que incluyen trombina, glucocorticoides, factor transformante de crecimiento beta 1, interleuquina 1, endotoxina y varios tipos de lipoproteínas plasmáticas.5 Los estudios previos realizados por nuestro grupo y por otros investigadores demostraron que la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) aumentaba la generación de PAI-1 en las CE vasculares.6,7 La glucosilación aumenta el estrés oxidativo de las LDL.8 Nuestro grupo fue el primero en demostrar el impacto de la glucosilación no enzimática en la regulación de reguladores fibrinolíticos en las CE vasculares.9 Las LDL nativas aumentaron la liberación de PAI-1 y disminuyeron la generación de tPA de CE de venas umbilicales humanas (HUVEC). La glucosilación (con 25 a 200 mM de glucosa durante 1 a 3 semanas) promovió la formación de glucitol lisina y dienos conjugados en las LDL. Las LDL glucosiladas indujeron significativamente mayor incremento en la generación de PAI-1 y redujeron posteriormente la liberación de tPA de las CE en comparación con cantidades equiparables de LDL nativas. Los niveles de ARN mensajero de PAI-1, en las CE, aumentaron con el tratamiento con LDL nativas. La glucosilación incrementó el efecto de las LDL sobre el ARN mensajero del PAI-1. El tratamiento con LDL nativas o glucosiladas no modificó la concentración de ARN mensajero de tPA en las CE. La síntesis de novo de tPA se redujo por el tratamiento con LDL nativas y glucosiladas. El tratamiento con aminoguanidina, un inhibidor de la formación de productos finales de glucosilación (AGE), durante la glucosilación, previno los cambios inducidos por las LDL glucosiladas en la generación de PAI-1 y de tPA de las CE. Los resultados sugieren que las LDL glucosiladas pueden estar involucradas en la atenuación de la actividad fibrinolítica derivada de las CE en el estado diabético. La formación de AGE en las partículas de LDL pueden jugar un papel importante en la producción de PAI-1 inducida por las LDL glucosiladas en las CE.9 Los estudios más recientes realizados por nuestro grupo demostraron que la glucosilación era causa de cambios en la generación de los reguladores fibrinolíticos en las HUVEC inducidos por Lp(a) similares a los generados por LDL. Sin embargo, el efecto de la Lp(a) glucosilada fue, por lo menos, diez veces superior al de las LDL glucosiladas en la producción de reguladores fibrinolíticos en las CE. Los efectos de las LDL, Lp(a) y sus formas glucosiladas en la generación de PAI-1 y de tPA también se encontraron en CE de arterias coronarias humanas.10 El tratamiento con el antioxidante hidroxitolueno butilado inhibió los cambios inducidos por LDL y Lp(a) en el PAI-1 y tPA de las CE. Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) o su forma glucosilada no alteraron en forma significativa la generación de PAI-1 o de tPA de las CE. El tratamiento simultáneo con HDL nativa o glucosilada previno las modificaciones en la producción de reguladores fibrinolíticos inducida por LDL glucosiladas.11 Con la finalidad de establecer si las lipoproteínas de pacientes diabéticos modifican la generación de reguladores fibrinolíticos de las CE vasculares, aislamos LDL, HDL y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) de enfermos con diabetes tipo 1 y tipo 2. Los niveles de PAI-1 fueron significativamente mayores en el plasma de pacientes diabéticos, lo cual se asoció con menores niveles de tPA en plasma, en comparación con controles no diabéticos. El aumento en la relación entre colesterol total y colesterol asociado con HDL se encontró en ambos tipos de diabetes. Niveles aumentados de triglicéridos se detectaron en sujetos con diabetes tipo 2 aunque no en sujetos con diabetes tipo 1. Las VLDL y LDL, pero no las HDL, de sujetos con diabetes tipo 1 y 2 aumentaron la liberación de PAI-1 y redujeron la generación de tPA de células HUVEC cultivadas en comparación con los efectos de las lipoproteínas correspondientes de controles no diabéticos.12 Los resultados implican que las lipoproteínas de enfermos con diabetes alteran los reguladores fibrinolíticos derivados de las CE vasculares en forma similar a lo que ocurre con las lipoproteínas glucosiladas in vitro. El mecanismo molecular para la generación de reguladores fibrinolíticos inducido por lipoproteínas glucosiladas en las CE se conoce poco. Los AGE y los productos glucosilados reversibles, productos básicos Schiff o productos Amadori en las partículas de las lipoproteínas glucosiladas potencialmente modulan la generación de reguladores fibrinolíticos. La glucosilación puede ocurrir en el corazón lipídico de las lipoproteínas así como en las apolipoproteínas. La fosfatidiletanolamina (PE) y la fosfatidilserina (PS) difieren de otros fosfolípidos por la presencia de grupos amino reactivos que pueden glucosilarse después de la exposición a niveles elevados de glucosa.13 La PE glucosilada aumenta la captación de LDL por los macrófagos.14 El pel de la PE y PS glucosiladas en la generación de reguladores fibrinolíticos inducidos por las lipoproteínas glucosiladas aún debe ser determinado. Las LDL y VLDL glucosiladas son potencialmente reconocidas por los receptores para los AGE.15,16 Sin embargo, el posible compromiso del receptor de LDL, de VLDL y de la proteína relacionada con el receptor de LDL o de receptores de limpieza, en las respuestas celulares a las LDL o VLDL glucosiladas, aún no se ha descartado. Los mecanismos de señales transmembrana involucrados en la generación de reguladores fibrinolíticos en las CE inducidos por lipoproteínas glucosiladas permanecen sin ser identificados. En resumen, la glucosilación puede amplificar los efectos inhibitorios de varios tipos de lipoproteínas ricas en apolipoproteína B en la actividad fibrinolítica derivada de las CE. La corrección de la hiperglucemia y de la dislipidemia mejora la actividad fibrinolítica en la circulación sanguínea y reduce la incidencia de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes.