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O género PlasmodiumA malária é causada por protozoários do g„nero Plasmodium, pertencentes a quatro espécies (Sherman, 1979; Ferreira, 1997):Plasmodium malariae (Laveran, 1881), Grassi e Feletti, 1890;Plasmodium vivax (Grassi e Feletti, 1890), Labbé, 1899;Plasmodium falciparum (Welch, 1897), Schaudinn, 1902;Plasmodium ovale , Stephens, 1922.O P. vivax é o mais amplamente distribuído nas áreas end„micas, enquanto o P. ovale é restrito ao continente africano. No Brasil, considerando o período de 1980 a 1990, a preval„ncia das diferentes espécies foi de 50,3% para o P. vivax, 48,8% para o P. falciparum e 0,002% para o P. malariae (Ministério da Saúde, 1995).(INSERTAR LA FIGURA 1) Ciclo evolutivoAo picar o homem susceptível, os mosquitos0 do g„nero Anopheles introduzem na corrente sanguínea, junto com a saliva, os esporozoítas (forma infectante). Decorridos 30 minutos, estes desaparecem do sangue circulante - alguns sËo destruídos por células do sistema mononuclear fagocitário, enquanto outros penetram nos hepatócitos, onde multiplicam-se por um processo de divisËo múltipla (esquizogonia), dando origem aos esquizontes teciduais ou hepáticos (Siqueira-Batista et al, 1999b). Este processo é concluído, de acordo com a espécie infectante, após um período de 5 a 16 dias; cada esquizonte dará origem a milhares de merozoítas (de 10 a 40 mil), que ganham os capilares intra-hepáticos. No caso do P. ovale e P. vivax, algumas formas -os hipnozoítas- permanecem latentes no fígado, por meses ou anos, sendo responsáveis por recaídas (este estágio nËo ocorre nas outras duas espécies de Plasmodium spp). Os merozoítas liberados invadirËo os eritrócitos (o processo total é rápido, nËo ultrapassando 30 segundos), através de receptores presentes na membrana destas células, como antígenos do sistema Duffy para o P. vivax (Galinski et al, 1992) e glicoforina A para o P. falciparum. A idade dos eritrócitos invadidos é variável de acordo com a espécie: P. vivax e P. ovale,reticulócitos; P. malariae, eritrócitos maduros; P. falciparum, todas as células circulantes da linhagem vermelha (Bruce-Chwatt, 1985).Uma vez dentro dos eritrócitos, os protozoários transformar-se-Ëo em trofozoítas, que crescem e sofrem divisËo nuclear, passando a esquizontes sangüíneos que, após divisËo (esquizogonia), originarËo novos merozoítas, em número de 8 a 32. Há, entËo, ruptura das células infectadas, com liberaƒËo dos merozoítas, que irËo reiniciar o ciclo. A periodicidade da esquizogonia sangüínea é variável, de acordo com a espécie: 36 a 48 horas para P. falciparum, 48 horas para P. vivax e P. ovale, 72 horas para P. malariae (Wernsdorfer & McGregor, 1988).Alguns merozoítas diferenciam-se em gametócitos femininos e masculinos (macrogametócitos e microgametócitos, respectivamente), que amadurecerËo em período variável: 36 horas para P. vivax7; 14 a 21 dias para P. falciparum. Quando a f„mea do Anopheles pica o homem doente, ingere os gametócitos que, no tubo digestivo do vetor, transformar-se-Ëo em gametas (o microgametócito sofre o processo de exflagelaƒËo, convertendo-se em microgameta). Ocorre a fecundaƒËo formando o zigoto (ou ovo) que, em 18 a 24 horas torna-se móvel e alongado, passado a ser chamado oocineto. Estas formas invadem a parede do estŠmago do Anopheles, transformando-se em oocistos que, por aumento progressivo de tamanho e divisËo (esporogonia), produzem numerosos esporozoítas. Estes, após ruptura dos oocistos, ganham a cavidade celomática dos mosquitos, migrando para as gl?ndulas salivares, possibilitando a infecƒËo humana. O ciclo no vetor dura, em geral, de 7 a 21 dias (Rey, 1992; Siqueira-Batista et al, 1999.ImunologiaA resposta imunológica ao Plasmodium sp é extremamente intrincada, sendo insistentemente estudada, com vistas é possibilidade de desenvolvimento de uma vacina. Encontram-se envolvidas tanto a resposta humoral - com anticorpos levando a reconhecimento e fagocitose de parasitas por macrófagos; sendo a principal forma de diminuiƒËo da parasitemia - e celular, com aƒËo de linfócitos T (citotóxico e helper) e células natural killer. Além disso há proteƒËo nËo específica por ativaƒËo de sistema retículo-endotelial e hipertrofia espl„nica, com destruiƒËo de hemácias infectadas (por exposiƒËo de antígenos do parasita na membrana). O sistema complemento nËo parece ser importante na defesa.A resposta imune nËo é completamente efetiva, isto é, nËo leva a erradicaƒËo do parasita e nËo impede reinfecƒões (Ribeiro & Cruz, 1997). Identificam-se como fatores envolvidos a ativaƒËo policlonal levando a certo grau de imunossupressËo; localizaƒËo intracelular do parasita, com proteƒËo contra aƒËo do sistema imune; e variaƒËo antig„nica ao longo da infecƒËo. A imunidade é espécie, cepa e estágio específica; a experi„ncia imunológica para determinada espécie nËo oferece proteƒËo a infecƒões por outra espécie, ou mesmo para cepas diferentes da mesma. NËo ocorre imunidade cruzada entre espécies distintas.Os indivíduos que residem em área end„mica tendem, após infecƒões repetidas, desde que por mesma espécie e cepa, a adquir certo grau de proteƒËo denominado «premuniƒËo». Apresenta quadro clínico leve ou ausente (toler?ncia), altos títulos de anticorpos e baixa parasitemia (menor que 10.000/mm³); sËo entËo considerados semi-imunes. A infecƒËo por outra espécie ou cepa (como em viagem a outra área end„mica) pode causar quadro clínico grave, como ocorreria em qualquer indivíduo nËo-imune. Logo, o principal fator na definiƒËo do status imunológico de um paciente é a gravidade da infecƒËo. O afastamento da área end„mica por mais de seis meses faz com que esta proteƒËo seja gradativamente perdida.As crianƒas nascidas de mËes semi-imunes t„m proteƒËo contra formas graves de malária nos primeiros meses de vida, pela passagem de anticorpos pela placenta ou leite materno (Carter et al, 1992). Após esta fase ocorrem infecƒões graves, pela imaturidade imunológica, com alta mortalidade; se sobrevivem é desenvolvida premuniƒËo. Muitas, porém, persistindo an„micas e com esplenomegalia.Além de nËo imunes e crianƒas nos primeiros meses de vida, gestantes também constituem grupo de maior risco para malária grave (Espinosa, 1998).Patogenia A doenƒa causada por P. falciparum é mais severa e agressiva, apresentando particularidades nËo observadas nas outras tr„s espécies; sendo assim, a análise do assunto se deterá mais profundamente nas peculiaridades desta forma de malária. SerËo discutidas também as alteraƒões encontradas na doenƒa quando causada por P. vivax, P. ovale e P. malariae.P. falciparum é o único dos Plasmodium spp que produzem doenƒa da microcirculaƒËo. Após a invasËo do parasita, progressivamente, há mudanƒas na membrana celular com alteraƒËo das propriedades de transporte, exposiƒËo de antígenos de superfície e inserƒËo de proteínas derivadas do parasita (Krogstad et al, 1991). As hemácias parasitadas pelo agente apresentam protuber?ncias em sua superfície o que facilita a ader„ncia destas és células endoteliais de v„nulas pós-capilares e capilares de diversos órgËos como cérebro, pulmões e rins, propiciando a maior gravidade da doenƒa, através do fenŠmeno conhecido por citoader„ncia (Aikawa, 1990; Krogstad, 1995). A ligaƒËo das células parasitadas és endoteliais é dependente da presenƒa de receptores da célula do hospedeiro como o ELAM-1, o ICAM-1, o VCAM-1, CD36 e outros (Okhenhouse et al, 1992). A expressËo desses receptores pode apresentar variaƒËo com a concentraƒËo de citocinas, como o fator de necrose tumoral (TNF-Ó), produzido e liberado por macrófagos ativados devido a presenƒa de material celular oriundo da destruiƒËo e ruptura de células parasitadas na circulaƒËo. Além do TNF, sËo liberadas para a circulaƒËo outras subst?ncias como as interleucinas 1, 6 e 8, que sËo causa de febre e outros sintomas presentes no quadro de malária (Moldawer et al, 1989; White & Breman, 1994). Somando-se é citoader„ncia, existe também o processo de produƒËo de «rosetas», onde células parasitadas aderem a células nËo infectadas, havendo, portanto o efeito sinérgico dos dois na patog„nese da malária grave, com formaƒËo de agregados celulares que interferem com o fluxo na microcirculaƒËo.A propriedade de citoader„ncia explica o porqu„ de só trofozoítas -e nËo formas maduras de P. falciparum- serem observadas em sangue periférico, visto que estas ficam seqüestradas na microcirculaƒËo, o que é de import?ncia para o diagnóstico da espécie causadora do quadro, ao exame microscópico.Como já é sabido, parasitemias altas (maiores ou iguais a 5%) sËo relacionadas com apresentaƒões mais graves de malária, tanto pelo maior acometimento da microcirculaƒËo quanto pela presenƒa de efeitos metabólicos deletérios como a hipoglicemia e a acidose lática. A hipoglicemia ocorre por atuaƒËo de diversos fatores. Primeiro há a depleƒËo do glicog„nio hepático, depois há consumo exacerbado de glicose pelos parasitas que produzem sua energia através do uso de glicose pela via de Ebden-Meyerhof e por último pelo efeito hipoglicemiante dos elevados níveis de citocinas circulantes como o TNF-Ó e TNF-ß e a IL-1, além do nËo menos importante efeito de liberaƒËo de insulina pelas células beta-pancreáticas, o qual ocorre durante o tratamento com quinina ou quinidina, drogas indicadas nos casos de malária grave (Clark et al, 1992; Taylor et al, 1989; White et al, 1983).Ao contrário do que ocorre na infecƒËo por P. falciparum, as hemácias nËo sËo seqüestradas na microcirculaƒËo quando parasitadas por agentes das outras tr„s espécies, pois nËo surgem as protuber?ncias plasmáticas observadas na infecƒËo falcípara. Na infecƒËo por P. vivax ou P. ovale mesmo com a magnitude da parasitemia limitada pelo número de reticulócitos, pode haver quadros de parasitemia de 1 a 2%, já que a hemólise pode ser um estímulo para a eritropoiese e assim ser possível uma elevaƒËo da concentraƒËo de reticulócitos na circulaƒËo. No caso da infecƒËo por P. malariae, que invade células velhas, a parasitemia costuma ser baixa e a sintomatologia leve, podendo no entanto, estar presente um quadro de glomerulopatia relacionada a imunocomplexos, num período de 3 a 6 meses após a infecƒËo (Kibukamusoke et al, 1967).Há ainda fatores que corroboram para uma certa proteƒËo do indivíduo contra quadros graves de malária como a defici„ncia de glicose-6-fosfato-desidrogenase, a anemia falciforme, a talassemia, além da resid„ncia em áreas end„micas e múltiplos episódios prévios da doenƒa, que atuam na parasitemia, na patog„nese e portanto nas manifestaƒões clínicas da doenƒa (Lell et al, 1999).História natural e características clínicas da doenƒaA malária é uma das hipóteses a serem investigadas em pacientes com quadros de febre a esclarecer, apresentando história epidemiológica que possibilite a infecƒËo por Plasmodium spp. A febre alta contínua ou em paroxismos é habitualmente acompanhada por calafrios, intensa queda do estado geral, astenia e mialgia. Em geral, ocorre também prostraƒËo, cefaléia e alteraƒões laboratoriais como elevaƒËo de aminotransferases, bilirrubinas e distúrbios nos fatores da coagulaƒËo (Gomes, 1999; Siqueira-Batista et al, 1999c). Podem ser observadas as formas conhecidas por coléricas - com diarréia abundante e marcante desidrataƒËo - e álgida, onde há apresentaƒËo de cianose de extremidades, pele fria e pegajosa, que tem como fisiopatogenia a mediaƒËo do fator de necrose tumoral, é semelhanƒa da sepse bacteriana, sendo por alguns relacionada é presenƒa da associaƒËo de infecƒËo por gram-negativos entéricos. Outra condiƒËo atribuída é etiologia malárica é a síndrome esplenomegálica tropical (Siqueira-Batista & Quintas, 1994), que consiste em quadro de espelnomegalia maciƒa, hiperesplenismo e malária prévia, sendo suposta a correlaƒËo com uma resposta imune aberrante ao parasito (Alecrim, 1979). Malária grave - Plasmodium falciparumA malária por P. falciparum deve ser sempre considerada como grave ou potencialmente grave, em pacientes nËo-imunes, mesmo quando nËo sËo observados, inicialmente, os sinais clássicos de gravidade adotados pela OrganizaƒËo Mundial de Saúde (OMS). Devido a características patog„nicas da espécie -capacidade de invasËo dos eritrócitos em qualquer fase evolutiva, citoader„ncia, hiperparasitemia-, os quadros clínicos apresentam evoluƒËo com maior gravidade e incid„ncia de complicaƒões. Entretanto, nem todos os casos de malária por Plasmodium falciparum sËo graves, podendo os estágios iniciais da infecƒËo, em pacientes semi-imunes, cursar de forma mais branda (Gomes, 1999).Nas infecƒões graves, ocorrem, freqüentemente, perfusËo tissular inadequada, com déficit de oxigenaƒËo, além de alteraƒões do metabolismo ácido-básico e comprometimento de múltiplos órgËos, características da sepse (Oliveira & Souza, 1983). Como critérios de gravidade, temos: Coma. A presenƒa de índice de Glasgow menor que 7 caracteriza o coma malárico, na aus„ncia de outras condiƒões responsáveis. Geralmente ocorre por distúrbios metabólicos. Anemia. É fator de gravidade quando a hemoglobina chega a níveis inferiores a 5 g/dl ou quando o hematócrito é menor que 15. Devem ser excluídas, sempre, outras causas concorrentes para a anemia. Hemorragias. Podem ocorrer devido é uremia, podendo estar associadas é coagulaƒËo intravascular disseminada, como em outros quadros de sepse. Hipoglicemia. Tem fisiopatologia multifatorial, estando associada tanto a própria infecƒËo malárica (que induz alteraƒões no metabolismo do glicog„nio hepático e inibiƒËo da gliconeog„nese) quanto é instituiƒËo da terap„utica (o quinino pode, através do desencadeamento de hiperinsulinemia, precipitar a hipoglicemia). Acidose metabólica. Ocorre pelo déficit de perfusËo tissular, encontrando-se o pH abaixo de 7,25 e o bicarbonato sérico menor que 15 mmol/l. Em geral ocorre hiperventilaƒËo (tentativa de compensaƒËo respiratória) e respiraƒËo de Kussmaul. Distúrbios renais. Diversos podem ser os acometimentos do rim na malária grave. Pode haver insufici„ncia renal - mais freqüentemente oligúrica (diurese inferior a 400 ml/24 horas) - oriunda, na maior parte das vezes, de lesËo pré-renal por conta de desidrataƒËo e má perfusËo, evoluindo com necrose tubular aguda. Outra alternativa etiológica é a lesËo provocada por hemoglobinúria, quando da ocorr„ncia de hemólise maciƒa, havendo possibilidade de progressËo para necrose tubular. A ocorr„ncia de hemólise brusca, mesmo na presenƒa de parasitemias baixas, pode se dar por fenŠmenos imunológicos, que deve ser diferenciada de quadros de hemólise por defici„ncia de glicose-6-fosfato desidrogenase e uso de medicaƒËo oxidante, como por exemplo a primaquina. Distúrbios pulmonares. A presenƒa de edema agudo de pulmËo e de síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA) se faz presente em quadros graves, sendo atribuída a alteraƒões da permeabilidade capilar pulmonar, devendo o médico estar atento para a reposiƒËo vol„mica, que deve ser feita de forma parcimoniosa (Gomes, 1999). Malária por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale e Plasmodium malariaeHá nos primeiros 15 dias de infecƒËo um período onde o indivíduo permanece assintomático, conhecido por período pré-patente. A partir daí a grande maioria das pessoas comeƒará a apresentar quadro de mal-estar, astenia, mialgia, cefaléia, anorexia e febre, que no comeƒo é geralmente irregular ou contínua, passando a ser intermitente somente ao final da primeira semana, sendo, portanto, impossível definir a espécie pelo padrËo da febre.A febre, sinal mais freqüente, é geralmente acompanhada por calafrios e sudorese profusa. A doenƒa vai progredindo com anemia insipiente, icterícia (pela hemólise, com predomínio de bilirrubina nËo-conjugada). Ao exame clínico, pode ser observada esplenomegalia, sinais clínicos de anemia com mucosas hipocoradas, emagrecimento e a icterícia, já citada (Ferreira et al, 1997).Nas infecƒões pelo P. ovale e P. vivax, podem ocorrer recaídas, causadas pelos hipnozoítas oriundos do fígado, que surgem mais freqüentemente até seis meses da doenƒa, podendo surgir até 5 anos após a infecƒËo. No caso da malária por P. falciparum e P. malariae, nËo existem as recaídas, mas podem haver recrudesc„ncias, originadas da persist„ncia das formas sangüíneas. Ocorrem, na infecƒËo pelo P. falciparum, mais freqüentemente no primeiro m„s podendo, entretanto ocorrer num período de até dois anos, diferente da infecƒËo pelo P. malariae, onde pode haver recrudesc„ncia nos cinco anos seguintes é infecƒËo (mais comum, contudo, nos tr„s primeiros anos).O diagnóstico diferencial da malária deve ser feito com outras enfermidades que cursam com febre e hepatoesplenomegalia. Devem ser lembradas a febre amarela, o dengue, a hepatite, o calazar, a endocardite infecciosa, as sepses bacterianas, as leucoses, a leptospirose e a síndrome de mononucleose infecciosa. No caso de acometimento cerebral deve-se atentar para meningite e/ou outros acometimentos de sistema nervoso central.DiagnósticoO diagnóstico de malária deve ser cogitado pelo médico toda vez que este se deparar com um quadro febril a esclarecer. A presenƒa de febre deve sempre levar o profissional de saúde a indagaƒões sobre a história epidemiológica do indivíduo, que no caso do diagnóstico de malária, deve constar de interrogatório sobre viagens a áreas end„micas da doenƒa, principalmente é AmazŠnia legal, é œsia e é œfrica. Nos casos de febre e visitas prévias a áreas end„micas de malária, a doenƒa tem grande probabilidade de ser o diagnóstico do paciente. Além de pensarmos nas viagens em associaƒËo ao quadro de malária por transmissËo natural, ou seja pela picada do mosquito Anopheles sp, deve-se também suspeitar da possibilidade em casos de febre e hemotransfusËo, transplante de órgËos ou acidentes com material pérfuro-cortante (Siqueira-Batista et al, 1999a).A confirmaƒËo do diagnóstico é feita pela realizaƒËo de distensËo sangüínea ou gota espessa coradas pelo Giemsa ou um dos outros derivados de Romanowsky. A distensËo de sangue periférico permite a identificaƒËo da morfologia do parasita, com a diferenciaƒËo da espécie infectante, que é importante para a adequaƒËo do tratamento.A gota espessa é um exame que aumenta a chance do diagnóstico, pois permite a visualizaƒËo de uma maior quantidade de parasitas, graƒas a possibilidade de examinar um volume sangüíneo 3 a 5 vezes maior, elevando a sensibilidade do método. Além disso, a gota permite a determinaƒËo da parasitemia, que é fator preditor de gravidade na infecƒËo pelo P. falciparum, além de permitir o acompanhamento da queda da mesma, após o início da terap„utica. Este exame é menos sensível, no entanto, na identificaƒËo da espécie, visto a ocorr„ncia de distorƒËo morfológica dos parasitas, quando da lise das hemácias, uma das etapas obrigatórias na coloraƒËo.Além das técnicas de coloraƒËo, existem outros métodos que v„m sendo desenvolvidos para o estabelecimento do diagnóstico de malária como a imunofluoresc„ncia indireta e o ensaio imunoenzimático (ELISA) (Taylor & Voller, 1993), a pesquisa do parasita pelo «Método dos Capilares» (Poggensee & Scchuler, 1992), onde é utilizada a acridina-laranja como corante e o ParaSight®(Schiff et al, 1993). Neste último método emprega-se anticorpos monoclonais contra antígenos do P. falciparum, obtendo-se em alguns estudos sensibilidade e especificidade superiores a 95%. NËo se presta, entretanto, para controle de cura.No diagnóstico pela observaƒËo de l?minas deve-se estar atento para as características das diversa espécies. O P. falciparum pela sua propriedade de citoader„ncia, só permite a detecƒËo de trofozoítas na periferia e ao se observar a l?mina só se verificará a presenƒa dessas formas evolutivas. No caso de P. vivax sËo observados parasitas em vários estágios de evoluƒËo e hemácias aumentadas de tamanho e hipocoradas, ao contrário do P. falciparum onde as hemácias tem tamanho e cores normais. No diagnóstico de P. malariae se observa tend„ncia a apresentaƒËo «equatorial». Deve-se levar em consideraƒËo para o diagnóstico a história do local de viagem -por exemplo a infecƒËo por P. ovale só ocorrerá em indivíduos com história de visita é œfrica-, e a gravidade do doente. Em casos de infecƒËo grave o diagnóstico é sempre de P. falciparum, devendo o tratamento ser estabelecido para este agente.Conduta terap„uticaExiste um substancial número de fármacos empregáveis no tratamento da malária, dependendo da espécie, gravidade e padrËo de resist„ncia local. QuininoÉ o mais antigo fármaco empregado no tratamento da malária, sendo um quinolinometanol natural, extraído da casca da cinchona ou quina (Corr„a et al, 1998). Atua como um esquizonticida sanguíneo de aƒËo rápida, com atividade também sobre gametócitos de P. vivax, P. ovale e P. malariae. NËo atua sobre esquizontes tissulares ou gametócitos de P. falciparum.É rapidamente absorvido e eliminado pelo organismo, com meia vida de 10 horas. Concentra-se, após a absorƒËo, principalmente no fígado, pulmões e rins, sendo excretado apenas 10% in natura na urina, com o restante metabolizado pelo fígado.Pode ser administrado por via oral, ou intravenosa nos pacientes que nËo podem deglutir ou necessitam de altos níveis plasmáticos rapidamente. A administraƒËo intramuscular nËo é recomendada devido é absorƒËo lenta, intensa dor local e possibilidade de formaƒËo de abscessos frios.Seus principais efeitos adversos sËo o cinchonismo (tinido, déficit auditivo transitório, tremores e distúrbios visuais), epigastralgia, náuseas e vŠmitos, além de hipoglicemia quando em doses altas. Esses sintomas sËo reversíveis com a interrupƒËo do medicamento. A administraƒËo intravenosa pode levar também é trombose, hipotensËo e alteraƒões de ritmo cardíaco, devendo ser o fármaco administrado diluído e lentamente. CloroquinaA cloroquina é um dos antimaláricos mais utilizadas no mundo. Representa aproximadamente 80% do consumo global de fármacos antimaláricos. É gametocida para P. vivax, P. malariae e P. ovale, atuando, entretanto, sobre as quatro espécies como esquizonticida eritrocitário de aƒËo rápida. Os efeitos colaterais sËo pouco observados, quando se utilizam doses terap„uticas, sendo de pequena import?ncia em termos clínicos. Os mais usuais sËo dispepsia, prurido (comumente relacionado és pessoas de pele negra), exacerbaƒËo de psoríase e raramente distúrbios neuropsiquiátricos (vertigem, insŠnia), fotossensibilizaƒËo, miopatia, agranulocitose e anemia aplásica. Outros efeitos adversos descritos estËo relacionados ao uso em doses elevadas e por longos períodos - administraƒËo de cloroquina por mais de 5 anos em uma dose total superior a 100 gramas, em adultos -, como no tratamento da artrite reumatóide, podendo levar é retinopatia, freqüentemente irreversível, mesmo após a suspensËo da droga. Miopatia esquelética ou cardíaca pode ocorrer em pacientes utilizando elevadas doses de terapia de manutenƒËo para artrite reumatóide. NËo é contra-indicada durante a gestaƒËo, pois nËo é descrita a ocorr„ncia de teratogenicidade relacionada ao seu uso.Com relaƒËo é toxicidade cardíaca, existem poucos relatos na literatura. Alguns autores apontam para o bloqueio atrioventricular e insufici„ncia cardíaca - congestiva e restritiva - com complicaƒões possíveis em pacientes que usam o fármaco por tempo prolongado (Ogola et al, 1992; Verny et al, 1992; Iglesias-Cubero et al, 1993). Alteraƒões do eletrocardiograma caracterizada por marcapasso migratório foi recentemente descrita, durante o uso de cloroquina para tratamento de malária por P. vivax (Siqueira-Batista et al, 1998). Existem ainda alguns relatos de morte súbita após a administraƒËo de cloroquina intramuscular em crianƒas com malária grave, provavelmente por cardiotoxicidade (Bustos et al, 1994). AmodiaquinaA amodiaquina é uma 4-aminoquinoleína assim como a cloroquina, tendo absorƒËo rápida e completa. Sua concentraƒËo plasmática é 1/5 da cloroquina, ligando-se com mais facilidade és proteínas plasmáticas. É metabolizada em maior grau que a cloroquina. Sua eliminaƒËo é lenta, demorando várias semanas.É ativa contra formas assexuadas de P. vivax, P. ovale e P. malariae, agindo também contra P. falciparum dependendo da sensibilidade da cepa.Apresenta os mesmos efeitos tóxicos que a cloroquina, acrescidos de agranulocitose e hepatite grave. MefloquinaA mefloquina é uma subst?ncia estruturalmente relacionada ao quinino, possuindo aƒËo bastante diversificada. É muito ativa contra esquizontes sangüíneos das 4 espécies de Plasmodium e é gametocida para P. vivax, P. malariae e P. ovale (nËo possuindo aƒËo contra os gametócitos maduros do P. falciparum).Seus principais efeitos adversos sËo náuseas, vŠmitos e diarréia. Podemos observar também tonteiras, anorexia, prurido e rash cut?neo. Bradicardia pode ser encontrada, assim como outras alteraƒões cardíacas leves que podem estar relacionadas é propriedade desta droga de interagir com outras que alteram a conduƒËo cardíaca (principalmente beta-bloqueadores e quinidina), devendo esta combinaƒËo ser evitada. Muito raramente, podem ocorrer ansiedade, depressËo com tend„ncia ao suicídio, delírios, convulsões e coma.NËo deve ser usada em crianƒas com menos de 15 kg, gestantes, pessoas em uso de drogas que alterem a conduƒËo cardíaca, com distúrbios psiquiátricos ou epilepsia. Além disso, nËo devem ser fornecidas a pessoas que exerƒam funƒões que requeiram atenƒËo ou que exijam visËo espacial, como por exemplo, pilotos de aviËo. ArtemisininaOs derivados da artemisina sËo lactonas sesquiterp„nicas extraídos da Artemisia annua, planta de origem chinesa (Corr„a et al, 1998). Artesunato e artemeter sËo as subst?ncias comumente utilizadas, sendo a primeira de uso intravenoso, intramuscular e retal, e a segunda disponível apenas para uso intramuscular.SËo esquizonticidas rápidos, os mais rápidos disponíveis, atuando ainda sobre gametócitos de P. vivax. Após a administraƒËo sËo rapidamente hidrolisados no organismo para dar a dihidroartemisina, metabólito ativo da droga.EstËo indicados no tratamento da malária grave, devido a sua rapidez na reduƒËo da parasitemia. A taxa de cura em infecƒões pelo P. falciparum é de cerca de 90%, porém recrudesc„ncias ocorrem em 30% dos casos, estando indicada a associaƒËo com outras drogas como a mefloquina e a tetraciclina. É também uma excelente opƒËo no tratamento da malária por P. falciparum resistente ao quinino.SËo bem toleradas pelos pacientes, com poucos efeitos adversos relevantes; diarréia, dor abdominal e náuseas sËo os mais comuns. HalofantrineO halofantrine é um fenantrenometanol disponível apenas para administraƒËo oral, porém com absorƒËo errática, devendo ser ingerido com as refeiƒões. Foi desenvolvido como opƒËo para o tratamento da malária multirresistente, mas seu perfil se sobrepõe ao da mefloquina só que com muito mais efeitos adversos (dor abdominal, diarréia, náusea, exantema, prurido e distúrbios de conduƒËo cardíaca). Atualmente tem import?ncia menor dentre as opƒões terap„uticas. DoxiciclinaA doxiciclina tem sido estudada principalmente para a quimioprofilaxia da malária em áreas de predomínio de infecƒões por P. falciparum cloroquina-resistentes. Sua eficácia nËo é uniforme, mas consegue atingir índices de prevenƒËo maiores que 90%, menos em relaƒËo ao P. vivax (menos efetiva).No que diz respeito ao tratamento da doenƒa, esta droga nËo é muito aplicada devido a sua propriedade esquizonticida sangüínea de aƒËo muito lenta. No entanto, quando combinada com 7 dias de quinino, temos índices de cura maiores que 95%, inclusive em cepas de P. falciparum multirresistentes. Estudos preliminares mostram que seu uso como terapia única nËo possui eficácia aceitável.Está contra-indicada em crianƒas menores de 8 anos (alteraƒões ósseas e dentárias) e em grávidas.Seus principais efeitos adversos sËo candidose (vaginal, oral, intestinal ou cut?nea), fotossensibilidade e úlceras esofágicas. Sulfadoxina-pirimetamina (S-P)Esta associaƒËo tem excelente aƒËo contra esquizontes sangüíneos, ainda que lenta, principalmente de cepas de P. falciparum, sendo a preval„ncia de resist„ncia desta é combinaƒËo S-P, aproximadamente 5 a 30% (baixa a moderada). Com isso, ela pode ser usada tanto no tratamento quanto na profilaxia da malária, sendo os principais efeitos colaterais, aqueles relacionados és sulfas ou é pirimetamina, a saber, reaƒões cut?neas (podendo ocorrer síndrome de Steven-Johnson, aproximadamente 1 a cada 25.000 usos) ou anemia hemolítica em pacientes com defici„ncia da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G-6-PD). A maioria dos casos com complicaƒões ou evoluƒËo letal estËo relacionados é persist„ncia no uso das drogas, mesmo após os primeiros sinais de reaƒões adversas.Seu uso nËo é recomendado em crianƒas com menos de 1 m„s de vida e para a quimioprofilaxia em gestantes. O tratamento na gravidez nËo tem sua seguranƒa bem estabelecida, sendo consenso o nËo uso no primeiro trimestre da gravidez. PrimaquinaA única 8-aminoquinoleína em uso é a primaquina. Sua grande qualidade é tratar-se de um hipnozoiticida, esquizonticida tissular e gametocida para todas as espécies de Plasmodium, sendo utilizada para o tratamento radical das infecƒões por P. vivax e P. ovale, e na eliminaƒËo dos gametócitos de P. falciparum.Sua apresentaƒËo é oral, com absorƒËo e eliminaƒËo pelo organismo muito rápidas. A dose necessária para aƒËo conta esquizontes sangüíneos seria muito alta e tóxica para o organismo, nËo sendo empregada com essa finalidade.Nas doses usuais nËo apresenta efeitos adversos importantes, sendo os mais comuns anorexia, náusea, vŠmitos e dor epigástrica. Doses elevadas podem levar é anemia, leucopenia e meta-hemoglobinemia. Está contra-indicada em pessoas com defici„ncia de G-6-PD variante mediterr?nea, gestantes e menores de seis anos.Linhas gerais de tratamentoAs drogas antimaláricas agem de maneira seletiva sobre as várias formas evolutivas do Plasmodium spp, o que resulta na necessidade do uso de diferentes drogas para se conseguir a terapia completa.O tratamento se divide na erradicaƒËo da parasitemia na fase aguda, profilaxia da recaída (terapia radical) e eliminaƒËo das formas sexuadas. A escolha do esquema terap„utico dependerá de dados como o diagnóstico etiológico específico, o estado clínico do paciente, a quantificaƒËo da parasitemia e a área de ocorr„ncia da infecƒËo.(INSERTAR EL CUADRO 1) Tratamento da malária por P. vivax, P. ovale e P. malariaeA droga de escolha é a cloroquina, na dose de 10 mg/kg (base), e a seguir, 5 mg/kg em 6, 24 e 48 horas após a primeira dose. O tratamento ambulatorial, por via oral, é preferível; a via intravenosa pode ser usada quando há vŠmitos ou diarréia , comprometendo a absorƒËo da droga. A amodiaquina pode ser usada como alternativa, nas mesmas doses que a cloroquina. Em caso de resist„ncia é cloroquina, deve ser usado o quinino ou halofantrine. A resposta clínica é rápida.O fármacos acima citados nËo agem sobre os esquizontes tissulares hepáticos do P. vivax e P. ovale, sendo necessário o uso da primaquina na dose de 0,25 mg/kg/dia (15 mg/dia), por 14 dias. Pode ser iniciada concomitantemente ou após o uso da cloroquina.Crianƒas menores de seis meses, pessoas com defici„ncia de G-6-PD variantes Mediterr?neo e Canton e gestantes, nËo devem receber primaquina. Se houver recaídas, serËocomprometendo a absorƒËo da droga. A am retratadas com cloroquina.Dependendo da área geográfica, 30% dos pacientes tratados podem recair. Estes devem receber um segundo curso de cloroquina e primaquina. Já é descrita a ocorr„ncia de cepas de P. vivax que necessitam de uma dose maior da droga para a erradicaƒËo dos hipnozoítas. Nestes casos, deve-se elevar a dose em 1/3, visando a erradicaƒËo efetiva do agente.Os pacientes com malária induzida nËo necessitam de terapia radical, assim como os infectados por P. malariae, já que nËo há presenƒa de hipnozoítas. Tratamento de malária por P. falciparumA malária por Plasmodium falciparum deve ser tratada o mais brevemente possível, sendo a hiperparasitemia fator de risco para a pior progressËo da doenƒa.O objetivo do tratamento da malária grave é o controle imediato da parasitemia, já que esta funciona como fator determinante de gravidade, logo as drogas utilizadas prioritariamente sËo esquizonticidas eritrocitários de aƒËo rápida. Como o quadro é de gravidade, deve ser utilizada droga intravenosa, para obtenƒËo de níveis séricos com maior rapidez. NËo devem ser administradas drogas como a mefloquina, a cloroquina e o halofantrine pela apresentaƒËo somente por via oral.O tratamento pode ser complicado pelo surgimento de resist„ncia e pela gravidade do doente. A avaliaƒËo da parasitemia após 48 horas de terapia é importante para avaliaƒËo de falha terap„utica, sobretudo em pacientes que venham mantendo quadro clínico inalterado ou com piora.O fármaco de escolha para o tratamento é o quinino administrado por via intravenosa, na dose de 5 a 10 mg/kg a cada seis ou oito horas. Preferencialmente deve ser diluída em soluƒËo glicosada pela possibilidade de hipoglicemia associada ao uso do medicamento ou ao próprio quadro clínico. O tempo de infusËo deve ser de 2 horas. Convém lembrar, todavia, que nËo há contra-indicaƒËo ao uso de soluƒËo fisiológica, na impossibilidade do uso da soluƒËo glicosada. Outro esquema preconizada, como alternativa, é uma dose de 20 mg/kg como ataque infundido em 4 horas, seguido por 10 mg/kg administrado em duas horas, a cada oito horas. Na falta do quinino no momento da admissËo do paciente e pela necessidade premente de tratamento, pode ser empregada a quinidina na dose de 15 mg de base/kg, seguido de 7,5 mg de base/kg a cada oito horas. TËo logo seja possível a administraƒËo oral, esta deve ser preferida.Com o já discutido intuito de reduƒËo imediata da parasitemia, é preconizada a associaƒËo das sesquiterpeno-lactonas, preferencialmente a artemisinina. A dose de artemisinina é de 2 m/kg, diluído em soluƒËo isotŠnica, até 50 ml de volume, infundido em 5 minutos. O intervalo de administraƒËo é de 12 horas para a segunda dose de 1mg/kg, devendo ser repetida a cada 24 horas. O artemeter, outro derivado, é empregado por via intramuscular em doses de 3,2 mg/kg seguido pela administraƒËo de 1,6 mg/kg a cada 24 horas (Pittler & Ernst, 1999). Deve-se relembrar que em pacientes com alteraƒËo circulatória ou choque deve-se dar prefer„ncia é via intravenosa.Na impossibilidade de utilizaƒËo dos esquizonticidas rápidos, podem ser utilizados esquizonticidas lentos. Pode-se também administrar cloroquina na dose de 10 mg/kg a cada oito horas. Caso haja piora ou manutenƒËo do quadro é necessário que se providencie rapidamente os fármacos adequados, visto que a precocidade do início do tratamento é fator de melhora do prognóstico e da contenƒËo de formas graves da doenƒa. Além dos fármacos antimaláricos devem ser lembradas as medidas gerais de manutenƒËo dos pacientes. Deve-se atentar para a reposiƒËo vol„mica parcimoniosa pelo risco de edema agudo pulmonar e síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), iniciando-se aminas simpaticomiméticas como dopamina e/ou dobutamina para recuperaƒËo dos níveis tensionais.A insufici„ncia renal pode ocorrer por condiƒões pré-renais (e, por conseqü„ncia, responder é hidrataƒËo), ou ocorrer por necrose tubular aguda, havendo nesses casos necessidade de terapia dialítica, de prefer„ncia a hemodiálise, em virtude do comprometimento da microcirculaƒËo prejudicial é realizaƒËo de diálise peritoneal.Quanto é anemia, deve ser observada se há repercussËo hemodin?mica e real necessidade de hemotransfusËo, devido esta ser realizada com base na avaliaƒËo do paciente. Aqueles que apresentem malária grave e hipoglicemia, devem ser mantidos em controle glic„mico atento e receber glicose intravenosa regular, de acordo com as necessidades aumentadas decorrentes da doenƒa. Como já mencionado, pode haver ocorr„ncia de coagulaƒËo intravascular disseminada (CID), como visto em outros quadros de sepse, devendo ser tratados como nas demais etiologias, com reposiƒËo de plasma fresco e fatores de coagulaƒËo. Os casos de insufici„ncia respiratória e SARA devem ser conduzidos seguindo as condutas usuais, com ventilaƒËo assistida, pressËo expiratória final positiva (PEEP) e controle efetivo da administraƒËo de líquidos, além de que, como é peculiar a outros pacientes graves, devem estar sob monitorizaƒËo contínua cardíaca, do débito urinário e dos sinais vitais, além de se necessário, métodos mais eficazes de monitorizaƒËo hemodin?mica com aferiƒËo da pressËo capilar pulmonar e pressËo arterial média, segundo indicaƒões específicas, sendo a necessidade de cuidados intensivos premente, preferindo-se a internaƒËo em unidade de terapia intensiva.Convém lembrar também que o paciente com malária é um paciente grave e submetido a forte stress físico e psíquico, além das alteraƒões de perfusËo, o que favorece a ocorr„ncia de hemorragia digestiva. Deve-se reiniciar a dieta via oral ou enteral por cateter, tËo logo seja possível, visando é proteƒËo de mucosa gástrica, podendo-se fazer uso de medicaƒËo profilática como os bloqueadores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol), os antagonistas H₂ (ranitidina, cimetidina) ou o sucralfato. Tratamento da malária em gestantesA malária assume determinadas peculiaridades nas gestantes: tem evoluƒËo mais grave, maior incid„ncia de hipoglicemia, abortamento e parto prematuro, além de levantar a preocupaƒËo com a terap„utica utilizada, já que grande parte do arsenal medicamentoso, é constituído por fármacos teratog„nicos (WHO, 1991).Os esquizonticidas que podem ser administrados durante a gestaƒËo sËo a cloroquina, a mefloquina (Cot et al, 1995) e os sesquiterpeno-lactonas, como a artemisina e o artemeter, sendo que os dois últimos, só deverËo ser utilizados após o segundo trimestre de gestaƒËo.Os compostos sulfŠnicos sËo contra-indicados no primeiro trimestre de gravidez pela possibilidade de malformaƒões cong„nitas, havendo problemas também, com seu uso no último trimestre pela possibilidade de kernicterus. Além destes, sËo também nËo utilizáveis os medicamentos como a quinino, as tetraciclinas e o halofantrine. A clindamicina é uma alternativa com a qual se possui experi„ncia reduzida.A primaquina, que é usada como gametocida nas infecƒões por P. falciparum e hipnozoiticida para P. vivax, nËo deve ser utilizada, impedindo, portanto, a terapia radical neste momento. As possíveis recaídas devem novamente ser tratadas com cloroquina, adiando-se a terapia com a primaquina para após a gravidez.Convém ressaltar que em casos de gravidade, a malária, como qualquer outra enfermidade deve ser tratada adequadamente, preferindo-se a terap„utica eficaz, independente dos possíveis riscos presentes.A profilaxia das gestantes nËo-imunes que vËo para área end„mica, deve ser feita com cloroquina e proguanil, conforme preconizada para adultos em geral. Resist„ncia das espécies de Plasmodium aos antimaláricosDesde o início do século, em 1908, foi descrita a ocorr„ncia de resist„ncia de P. falciparum em pacientes no Rio de Janeiro, com posterior disseminaƒËo para outros locais (Boulos, 1997). Atualmente, a resist„ncia deste parasito é cloroquina é univeresal em todos os países onde a malária falcípara ocorre, com exceƒËo de algumas poucas regiões (CDC, 1996/97). No Brasil 90% dos pacientes infectados por P. falciparum nËo respondem é cloroquina sendo, contudo, uma resist„ncia parcial.A resist„ncia do P. falciparum aos medicamentos pode ser classificada em 3 graus: R1. Na resist„ncia de primeiro grau há negativaƒËo da parasitemia e reaparecimento posterior. Esta forma de resist„ncia pode ser dividida em precoce (até 2 semanas) e tardia (após 2 semanas). R2. Na resist„ncia de segundo grau observa-se reduƒËo da parasitemia, sem no entanto haver total desaparecimento. R. NËo há reduƒËo significativa da parasitemia como no grau II, podendo mesmo ser observada elevaƒËo da mesma.A resist„ncia é sulfadoxina-pirimetamina é disseminada na œsia América do Sul e œfrica, enquanto é mefloquina já é observada no Sudeste Asiático em alto grau, com descriƒões também na œfrica e na América do Sul.Em relaƒËo as outras espécies de Plasmodium, P. malariae e P. ovale nËo apresentam relatos de resist„ncia aos antimaláricos, enquanto para P. vivax já foi descrita resist„ncia é cloroquina, além de algumas cepas necessitarem de doses de primaquina um terƒo maiores para erradicaƒËo das formas hepáticas.Epidemiologia e controleO conhecimento das características epidemiológicas da malária é de fundamental import?ncia para a elaboraƒËo de estratégias e medidas de controle para a doenƒa, já que nËo há até o momento imunoprofilaxia eficaz para a prevenƒËo da enfermidade. Impacto, distribuiƒËo geográfica e mecanismos de transmissËoA malária é uma protozoose que afeta 103 países, estando expostas cerca de 2,5 bilhões de pessoas no mundo, ocorrendo na maioria das regiões tropicais com predomínio na Africa Sub-Saariana, Nova Guiné e Haiti (White & Breman, 1994).O número de pessoas infectadas por ano é estimado em 300 a 500 milhões, ocorrendo de 1,5 a 3,0 milhões de óbitos anuais (WHO, 1994; Gilles, 1995). Atualmente a malária está erradicada na Rússia, Europa e América do Norte, constituindo grande problema de saúde pública nas áreas tropicais, já citadas, e também na América do Sul, principalmente na regiËo conhecida como AmazŠnia legal.Nas Américas, segundo dados da OPAS/OMS (1993), houve um número de 1.187.316 casos, sendo 51,4% originários do Brasil, 27,6% provindos da área Andina (Bolívia, ColŠmbia, Equador, Peru e Venezuela), 14,56 % oriundos da América Central, Panamá e Belise. Os demais 6,58%, se dividiram entre Guianas, Caribe, México e Cone Sul.No Brasil, a área de endemia -regiËo AmazŠnica (estados do Acre, Amazonas, Roraima e Pará, que concentram cerca de 96% dos casos, segundo a FundaƒËo Nacional de Saúde, 1995 )- apresenta grandes dificuldades para erradicaƒËo devido és condiƒões ambientais como o forte calor, a umidade, e és coleƒões hídricas abundantes que providenciam condiƒões propícias ao desenvolvimento do mosquito vetor, pertencente ao g„nero Anopheles (classe Insecta, ordem Diptera, família Culicidae), além das condiƒões humanas como a habitaƒËo, a falta de programas operacionalizados como a borrifaƒËo de inseticidas e a própria dispersËo demográfica da área. Apenas as f„meas do mosquito t„m hábito hematofágico tendo, portanto, capacidade de transmissËo (os machos alimentam-se de seiva de vegetais). O Anopheles se infecta, ao picar o homem doente, acreditando-se que, excepcionalmente, alguns chimpanzés na œfrica e macacos na América do Sul possam servir de fonte de infecƒËo para o Plasmodium malariae. No Brasil, as principais espécies transmissoras pertencem a dois subg„neros: Nyssorrynchus e Kerteszia. O Anopheles (Nyssorrynchus) darlingi é o principal transmissor na RegiËo AmazŠnica, tendo import?ncia pela sua ampla distribuiƒËo, além se seu acentuado grau de antropofilia e endofagia. Na faixa litor?nea, estendendo-se do Amapá ao norte de SËo Paulo, encontramos o Anopheles (Nyssorrynchus) aquasalis com grande relev?ncia epidemiológica (prolifera preferencialmente em água salobra). O Anopheles (Kerteszia) cruzii e o Anopheles (Kerteszia) aquasalis distribuem-se igualmente pelo litoral -Sul de SËo Paulo ao Norte do Rio Grande do Sul-, representando um problema em termos de controle, por seu hábito de constituir criadouros na água acumulada sobre a base das folhas de bromélias (Siqueira-Batista et al, 1999b).É importante ressaltar que, além das condiƒões ambientais e climáticas necessárias é perpetuaƒËo do vetor, deve-se estar atento para os fatores sócio-econŠmicos como a migraƒËo interna, que permite a infecƒËo de indivíduos nËo-imunes e a reintroduƒËo da endemia em locais onde já havia sido controlada, visto a exist„ncia de mosquitos vetores por todo o país.Em relaƒËo ao nível de transmissËo, as áreas de malária podem ser classificadas em quatro tipos, a partir da quantificaƒËo do percentual de esplenomegalia entre crianƒas de dois a nove anos - índice espl„nico (IE) - (WHO, 1963):  hipoend„mica: IE < 10%;  mesoend„mica: 11% < IE < 50%;  hiperend„mica: 51% < IE < 75%;  holoend„mica: IE > 75%;Esta classificaƒËo encontra-se em desuso desde que medidas visando o controle da endemia acabaram por reduzir o percentual da esplenomegalia. Atualmente, as áreas sËo classificadas em:  alto risco: > 70 casos / 1000 habitantes;  médio risco: em torno de 5 casos / 1000 habitantes  baixo risco: 0,1 caso por 1000 habitantes;  sem risco: nËo sËo documentados casos.Além da malária natural, pode-se ter a reintroduƒËo da doenƒa através de hemotranfusões, acidentes com material pérfuro-cortante em laboratórios ou na atividade profissional de saúde ou pela introduƒËo de vetores contaminados pela doenƒa trazidos por meios de transporte, como por exemplo o aviËo («malária do aeroporto»). Profilaxia ProteƒËo individualAs medidas de proteƒËo individual, consistem em provid„ncias tomadas na tentativa de reduzir a exposiƒËo do indivíduo ao vetor Anopheles sp e a profilaxia com medicamentos indicados a pessoas nËo-imunes que farËo viagens a áreas end„micas. NËo sËo totalmente efetivas e mesmo com quimioprofilaxia adequada, pode haver a transmissËo da malária. É preconizada a utilizaƒËo de roupas de mangas compridas, calƒas e meias, visando a diminuiƒËo da área corporal exposta. Entretanto, este conselho é desprovido de qualquer cunho prático, pois as áreas de maior risco no Brasil estËo localizadas na RegiËo AmazŠnica, onde as condiƒões climáticas impedem a adoƒËo de tais medidas.Outra alternativa é o uso de inseticidas repelentes em aerossol no ambiente domiciliar diário e ainda dispositivos anti-mosquitos de liberaƒËo lenta, já que o vetor tem hábito preferencialmente noturno e intra ou peridomiciliar. Existem métodos de impregnaƒËo de roupas e mosquiteiros com subst?ncias do grupo das permetrinas que sËo comprovadamente eficazes na diminuiƒËo da exposiƒËo, podendo ser empregados com seguranƒa.Medidas gerais de arquitetura podem ser tomadas visando a menor circulaƒËo dos vetores, com telas em portas e janelas e habitaƒões com paredes inteiras (estas últimas, preferencialmente, com impregnaƒËo de inseticida).A quimioprofilaxia é assunto controvertido devido é possibilidade de efeitos adversos, de nËo ader„ncia ao esquema proposto e é resist„ncia crescente dos Plasmodium spp no mundo. É recomendada para indivíduos oriundos de áreas sem transmissËo que vËo para áreas end„micas com tempo de perman„ncia limitado (Siqueira-Batista et al, 1999a).O fármaco de escolha para a profilaxia em áreas de baixa ou aus„ncia de resist„ncia é a cloroquina (300 mg/semana), que pode ser associada ao proguanil. Em áreas de resist„ncia pode ser utilizada a mefloquina havendo, entretanto, contra-indicaƒËo para o seu uso em crianƒas, gestantes, pacientes com antecedentes psiquiátricos, epilepsia e profissões com risco, pois pode alterar a coordenaƒËo e percepƒËo espacial.Outra possibilidade é o uso de tetraciclinas, preferencialmente a doxiciclina na dose de 100 mg/dia. Vem também sendo estudado, o uso de azitromicina na profilaxia da malária, observando-se 71,6% de proteƒËo contra o P. falciparum e 98,9% para P. vivax (Taylor et al, 1999).Para a profilaxia adequada, deve-se iniciar o fármaco 1 semana antes da viagem para a área end„mica, objetivando concentraƒões séricas do medicamento, além da detecƒËo dos efeitos colaterais. Após saída da área é conveniente a manutenƒËo do fármaco por 4 semanas.A quimioprofilaxia nËo é absolutamente eficaz, podendo ocorrer falhas e aparecimento da doenƒa, podendo correr adiamento da mmanifestaƒËo do quadro. Recomenda-se que durante a perman„ncia na área end„mica o indivíduo traga consigo medicamentos como mefloquina, a qual deve ser usada apenas em caso de manifestaƒËo da doenƒa. VacinaƒËoDesde que observou-se o recrudescimento do número de casos de malária, em ?mbito mundial, nas últimas 3 décadas deste século -atribuível a falha observada no controle com o DDT-, as atenƒões do meio científico voltaram-se para o desenvolvimento de uma vacina anti-palúdica. Nestes termos, graƒas aos recentes avanƒos da biologia molecular e engenharia genética, foi possível a caracterizaƒËo de um grande número de antígenos espécie-específicos e estágio-específicos para o g„nero Plasmodium. A identificaƒËo e obtenƒËo de um antígeno capaz de estimular de forma específica a resposta imunológica protetora constitui-se no alicerce para a obtenƒËo de uma vacina eficaz para a malária.Estudos t„m sido direcionados para a obtenƒËo de antígenos de esporozoítos, merozoítos e gametócitos, com o objetivo, respectivamente, de impedir a infecƒËo, atenuá-la ou bloquear sua transmissËo.Ainda que estas linhas gerais estejam definidas, a complexidade da resposta imunológica ao g„nero Plasmodium é ainda um limite, sendo necessários esclarecimentos acerca dos mecanismos de defesa evocados na malária. Além disso, após a obtenƒËo de um «candidato» a vacina, há de se avaliá-lo criteriosamente no que se refere é eficácia vacinal em trabalhos de campo, e seus impactos na alteraƒËo da interaƒËo parasito-hospedeiro. Somente preenchendo estes requisitos, poder-se-á obter uma vacina segura e de eficácia garantida para a prevenƒËo da malária. ControleCom o advento do DDT em meados da década de 40, houve uma euforia em relaƒËo é malária, acreditando-se na possibilidade de erradicaƒËo da doenƒa. Campanhas patrocinadas pela OMS foram levadas a cabo em várias áreas malarígenas do planeta -exceƒËo feita a maior parte do continente africano-, obtendo-se „xito em regiões desenvolvidas, tanto nos países ricos quanto nos mais pobres. Por exemplo, no Brasil a malária foi eliminada das regiões Sul, Sudeste e da maior parte do Nordeste. A despeito das boas possibilidades evocadas com a chegada do DDT, o tempo mostrou que a luta contra a malária estava apenas se iniciando, pois nËo dependia única e exclusivamente do inseticida, mas sim de profundas transformaƒões sociais nas localidades acometidas. Em 1970, por ocasiËo da nova onda de ocupaƒËo desordenada da AmazŠnia, observou-se um recrudescimento do número de casos da doenƒa. O Brasil, entËo, foi dividido em duas regiões, uma na qual a erradicaƒËo deveria ser levada a cabo em longo prazo -RegiËo AmazŠnica- e outra em curto prazo -o restante do país. Houve mudanƒas também na abordagem dos métodos de controle da endemia, deslocando-se a „nfase do combate ao mosquito para os cuidados com o doente, visando minorar a morbidade e mortalidade associadas é doenƒa.Nestes termos, novas diretrizes para o controle da malária, principalmente em nível governamental, foram traƒadas e sintetizadas na Confer„ncia de Amsterdam patrocinada pela OrganizaƒËo Mundial de Saúde (Tauil, 1986; OMS, 1992; Tauil, 1997):  compromisso político com o grave problema de saúde pública representado pela malária, fazendo com que no controle da doenƒa incluam-se planos de desenvolvimento da RegiËo AmazŠnica;  orientaƒËo de recursos humanos, materiais e financeiros para ativa campanha de controle;  participaƒËo efetiva da populaƒËo através da educaƒËo para a saúde.Estas medidas visam em última inst?ncia:  planejamento e implementaƒËo de medidas profiláticas exeqüíveis no contexto social da área;  diagnóstico e tratamento rápidos;  avaliaƒËo permanente da malária no país, sob uma perspectiva multifatorial - ecológica, social, econŠmica e cultural.Deste modo, poderËo ser alcanƒados os objetivos:  reduzir a mortalidade;  minorar as perdas sócio-econŠmicas causadas pela doenƒa;  implementar estratégias para, no futuro, vislumbrar-se a possibilidade de controle.Como já visto, ao contrário de outras doenƒas, nËo existe vacina para malária. Esforƒos internacionais vem sendo intensificados com este objetivo, mas as perspectivas a curto prazo nËo sËo animadoras. Seria premente para o controle da malária, é semelhanƒa de outras doenƒas, que a estrutura de opressËo social inerente aos países assolados fosse desarticulada (Siqueira-Batista, 1996; Huggins et al, 1998).Refer„ncias bibliográficas1. Aikawa M, Iseki M & Barnewell JW. The Pathology of Human Cerebral Malaria. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 43: 30-7, 1990.2. Bustos MD, Gay F, Diquet B, Thomare P & Warot D. The pharmacokinetics and eletrocardiographic effects of chloroquine in healthy subjects. Tropical Medicine and Parasitology, 45: 83-6, 1994.3. Bruce-Chwatt LJ. Essential Malariology. London, William Heinemman Medicine Books, 1985.4. Carter R & Mendis K. Transmission immunity in malaria: reflections on the underlying immune mechanisms durinf following artificial immunizations. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 87: 169-73, 1992. 5. 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Tratamento de escolha para malária por diferentes espécies de Plasmodium.(FILA 1)EspécieGrauEscolha da Droga/DrogasViaTempo de tratamentoObservaƒões(FILA 2)P. falciparumNos casos de infecƒËo por esta espécie, deve ser incluída no tratamento dose única de primaquina para que se eliminem os gametócitos e se evite a infecƒËo dos mosquitos (e, por conseguinte, a transmissËo).severanËo-complicada fármaco de escolha: * quinino* artemisina Certeza de sensibilidade é cloroquina:* cloroquinafármaco de escolha:* mefloquina* quinino* sulfadoxina/pirimetamina* cloroquina (caso haja certeza de sensibilidade a este medicamento)IVIMIVVOVOVOVO3 - 7 dias24 - 48 horas30 horasdose única3 - 7 diasdose única48 horas* Todas os fármacos venosos, após a melhora do quadro, devem ser passados para via oral.* AtenƒËo é hipoglicemia durante o uso do quinino.* O quinino pode ser associada é doxiciclina.* Para a mefloquina a dosagem é maior em crianƒas.* A cloroquina nunca é a primeira escolha nos casos de malária por P. falciparum. (FILA 3)P. malariaeP. ovaleP.vivaxNo caso de infecƒões por P. ovale e P. vivax, associa-se primaquina, VO, por 14 dias, para cura «radical» (eliminaƒËo de hipnozoítas) severanËo-complicadafármaco de escolha:* quinino* artemisina* cloroquina (caso haja certeza de sensibilidade a este medicamento)fármaco de escolha:* cloroquinafármacos de uso alternativo:* mefloquina* sulfadoxina-pirimetaminaIVIMIVVOVOVO 3 - 7 dias24 - 48 horas30 horas48 horasdose únicadose única* Avaliar sempre a defici„ncia da glicose 6 fosfato desidrogenase (G6-PD), antes do uso da primaquina (risco de anemia hemolítica).* Restante já citado na observaƒões acima. (NOTA AL PIE DEL CUADRO)IV: intravenoso; VO: via oral; IM: intramuscular.********************************************************* (EPIGRAFE DE LA FIGURA 1) Figura 1. Espécies do g„nero Plasmodium parasitos do homem, na América (Reproduzido de Moraes RG, Costa Leite J & Goulart EG. Parasitologia & Micologia Humana. 3a ediƒËo. Rio de Janeiro, Editora Cultura Médica, 1998, com permissËo).A - Plasmodium vivax.1. eritrócito nornal; 2. trofozoíto jovem; 3. trofozoíto em forma de anel, já apresentando as granulaƒões de Schüffner; 4. trofozoíto maduro em eritrócito hipertrofiado; 5. início da divisËo da cromatina nuclear; 6. esquizonte jovem (notar a hipocromia e hipertrofia do eritrócito); 7. esquizonte médio; 8. merócito ou rosácea; 9. formaƒËo do gametócito; 10. macrogametócito maduro; 11. microgametócito maduro.B - Plasmodium falciparum.1. eritrócito nornal; 2. trofozoíto marginal; 3. trofozoíto anelar jovem; 4. parasitismo múltiplo; 5