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IntroducciónLa influencia de la hormona de crecimiento (HC) sobre la mortalidad en adultos es un hecho bien conocido en patología. Pacientes con deficiencia de HC fallecen prematuramente1-3 y la acromegalia está asociada con aumento en la mortalidad.4 En ambas afecciones el incremento en la mortalidad se produce principalmente por trastornos cardiovasculares. También se ha informado acerca de una relación entre acromegalia y afecciones de tipo maligno.5Desde la introducción de la HC recombinante, su empleo se ha extendido no sólo a niños con deficiencia de la hormona sino también a adultos y ancianos para quienes esta deficiencia se relaciona con la edad.6,7 De modo que resulta importante determinar los efectos a largo plazo de los valores fisiológicos de la HC sobre la mortalidad en adultos «sanos». Según nuestro conocimiento, no se desarrollaron estudios epidemiológicos que evalúen esta relación.Pacientes y métodosNosostros estudiamos 864 varones cuyos datos completos se habían obtenido del Estudio Prospectivo París, que no padecían enfermedades cardiovasculares, diabetes ni intolerancia a la glucosa.3 Se trataba de policías, con edades entre 44 y 55 años, examinados entre 1967 y 1973, seguidos para estudiar mortalidad hasta enero de 1989. Se determinaron el índice de masa corporal (kg/m2), la distribución de la grasa (relación cintura/cadera), la frecuencia cardíaca y las presiones diastólica y sistólica, al igual que el hábito de fumar. Se extrajeron muestras de sangre para medir colesterol, triglicéridos, volumen corpuscular medio y valores, en ayunas y a las 2 horas de suministrada una carga de 75 g de glucosa por vía oral, de glucemia, ácidos grasos no esterificados, insulinemia y HC, mediante una técnica descripta previamente.4Excluimos de este análisis los 3 participantes a los que se diagnosticó acromegalia usando el criterio de HC en ayunas mayor de 10 µg/l y poscarga de más de 5 µg/l. Se estudiaron las muertes por todas las causas, desde trastornos cardiovasculares hasta afecciones neoplásicas.ResultadosLas caracaterísticas de los varones estudiados resultaron todas normales en función de la edad. La distribución de los valores de HC en ayunas y a las 2 horas de la carga de glucosa mostraron un sesgo hacia la derecha, más allá de lo normal, por lo que ­7É3 decidimos dividir nuestra población en clases respecto de la HC.Durante los 18 años del seguimiento, 171 hombres fallecieron: 64 (37%) muertes obedecieron a causas neoplásicas y 49 (29%) a afecciones cardiovasculares.Las curvas de sobrevida de Kaplan Meier no demostraron diferencias significativas (p=0.11) en los 4 niveles de concentraciones de HC en ayunas. Pero existieron diferencias significativas en los de HC posprandial (p=0.03) (figuras A y B). El análisis en 2 clases demostró que la sobrevida se redujo significativamente cuando los valores de HC estaban por encima de 0.5 µg/l en ayunas (p=0.02) y por encima de 1.1 µg/l (percentilo 95) a las 2 horas (p=0.004). Para afecciones cardiovasculares, hubo una tendencia a concentraciones por encima de 0.5 µg/l (p=0.12). Para la mortalidad por neoplasias las concentraciones de HC a las 2 horas por encima de 1.1 µg/l fueron consideradas como factor de riesgo (p=0.02), con una tendencia a concentraciones en ayunas por encima de 0.5 µg/l (p=0.10). En este análisis, la HC en ayunas y posprandial se estudió en las 2 clases.Los modelos de riesgo proporcional de Cox se utilizaron para estimar tasas de riesgo de mortalidad, después del ajuste a la edad. Las variables significativas en el modelo de variable única fueron ingresadas en el análisis multivariado. La concentraciones de HC a las 2 horas resultaron un predictor significativo e independiente para la mortalidad por todas las causas (p=0.002). Para las afecciones cardiovasculares, concentraciones de HC elevadas incrementaron el riesgo de muerte (p=0.05). Por último, las concentraciones de HC a las 2 horas también constituyeron un predictor independiente y significativo para la mortalidad de causa maligna (p=0.04).DiscusiónLa información del valor predictivo de la HC como factor de riesgo de mortalidad en una población sana es de particular interés dado que el tratamiento con HC se utiliza actualmente para los niños con baja estatura de origen idiopático,8 adultos con deficiencia de HC7 y ancianos,6 quienes tienen deficiencias de HC relacionadas con la edad.El tratamiento con HC puede revertir algunos cambios asociados con deficiencia de la hormona y envejecimiento. También puede disminuir la masa grasa, incrementar la masa magra, la densidad ósea y la función renal y mejorar la capacidad física y el bienestar psicológico. 6,7 Pero es obligatorio que el incremento en las concentraciones de HC no provoque efectos adversos graves.El hallazgo original de este estudio está en el poder predictivo independiente de las concentraciones en ayunas y posprandiales de HC para la mortalidad. Nuestros datos sugieren que la sobrevida desciende cuando las concentraciones de HC superan los 0.5 µg/l en ayunas y los 1.1 µg/l a las 2 horas.Logramos establecer una relación estadísticamente significativa entre las concentraciones de HC a las 2 horas y la mortalidad de causa oncológica debido al papel que desempeña la HC en los trastornos oncológicos, probablemente a través de la producción de factores de crecimiento como el IGF-1.4,5,9,10 Tres estudios recientemente publicados confirman nuestros resultados y ­7É3 demuestran una relación positiva y significativa entre concentraciones de IGF-1 y la existencia de cáncer en población "saludable".11,12,13En el caso de la mortalidad de causa cardiovascular también se ha establecido una relación directa con la HC, motivada por los efectos hormonales sobre el crecimiento y la función cardiovascular.4,5,9,14 No obstante, si bien la relación entre HC y riesgo cardiovascular en patologías como la acromegalia ha sido ampliamente descripta, no conocíamos estudios epidemiológicos que analizaran esta relación etn una población sana.En conclusión, este estudio prospectivo de 18 años demuestra que las elevadas concentraciones de HC, dentro del rango normal, están asociadas con incremento en la mortalidad en población sana. Estos perturbadores resultados merecen ser examinados por posteriores estudios de este tipo de población. Mientras tanto, es preciso promover cautela en el uso de HC como recurso terapéutico hasta que estén disponibles resultados de trabajos epidemiológicos que efectúen un seguimiento de pacientes tratados con HC. ********************************************** (PEGOTES DE LA FIGURA A)(1) Hormona de crecimiento en ayunas (µg/l)(2) Proporción de sobrevivientes(3) Tiempo de sobrevida (en años)(PEGOTES DE LA FIGURA B)(1) Hormona de crecimiento a las 2 horas (µg/l)(2) Proporción de sobrevivientes(3) Tiempo de sobrevida (en años)***********************************************