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Resumen.Se ha establecido que el ritmo circadiano (periodicidad cercana a 24 horas) de la presión sanguínea se relaciona temporalmente con el infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Se ha debatido por largo tiempo si el ritmo circadiano de la presión sanguínea responde a factores exógenos (influencias ambientales o conductuales) o a factores endógenos (reloj biológico). En este estudio se investigó esta cuestión mediante el registro horario de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca en individuos sanos normotensos sometidos a una rutina constante de laboratorio. Todas las circunstancias fueron mantenidas sin cambios por 24 horas y no se permitió el sueño, con lo cual se eliminaron todas las fuentes exógenas de ritmo cardíaco. El experimento fue repetido 5 veces para determinar la reproducibilidad de los hallazgos. Además se desarrolló un nuevo método estadístico para incrementar la capacidad de detectar ritmos circadianos. Se consideraron 2 aspectos diferentes de la fuerza del ritmo circadiano: la magnitud y la relación señal-ruido. Se observó un robusto ritmo circadiano endógeno en la frecuencia cardíaca, pero una ausencia permanente de ritmo circadiano endógeno en la presión sanguínea. Estos hallazgos proveyeron evidencias convincentes de que el ritmo circadiano de la presión sanguínea observado normalmente está determinado totalmente por influencias exógenas tales como el estrés, la actividad y el sueño. Por lo tanto, postulamos que el ritmo circadiano endógeno de la frecuencia cardíaca refleja una compensación de las perturbaciones en la homeostasis constante y relativamente no alterada de la presión sanguínea bajo una rutina constante.Palabras clave. Presión sanguínea, frecuencia cardíaca, ritmo circadiano endógeno, rutina constante, análisis estadístico.Abstract.The circadian rhythm (near-24-hour periodicity) in blood pressure is documented to be temporally related with acute myocardial infarction and ischemic stroke. It has been long debated whether the circadian rhythm in blood pressure is driven exogenously (i.e., due to environmental or behavioral influences) or endogenously (i.e., by the biological clock). We examined this with hourly recordings of blood pressure and heart rate in healthy, normotensive volunteers in a laboratory constant routine. All circumstances were kept constant for 24 hours and sleep was not allowed, so that exogenous sources of circadian hythmicity were eliminated. The experiment was repeated five times in order to investigate the replicability of our findings. Furthermore, a novel statistical method was developed to enhance our ability to detect circadian rhythms. Two distinct aspects of the "strength" of circadian rhythmicity, the magnitude and the signal-to-noise ratio, were both considered. We observed a robust endogenous circadian rhythm in heart rate, but a consistent absence of endogenous circadian rhythmicity in blood pressure. These findings provided convincing evidence that the circadian rhythm normally observed for blood pressure is entirely driven by exogenous influences such as stress, activity and sleep. We hypothesized that the endogenous circadian rhythm in heart rate, therefore, reflected compensation for perturbations in the relatively undisturbed, constant homeostasis of blood pressure under constant routine.Key words. Blood pressure, heart rate, endogenous circadian rhythm, constant routine, statistical analysis.El ritmo circadiano (periodicidad cercana a 24 horas) en la presión sanguínea es clínicamente importante dada su relación temporal con el infarto agudo de miocardio [1] y el accidente cerebrovascular isquémico [2], los cuales ocurren con mayor frecuencia en las primeras horas de la mañana. Se ha producido un debate prolongado acerca del origen del ritmo circadiano de la presión sanguínea. Este ritmo podría ser causado por factores ambientales o conductuales (es decir, exógenos) o por un mecanismo regulatorio interno en el cuerpo (es decir, endógeno), o por una combinación de ambos. Es importante saber si el ritmo es exógeno o endógeno ya que esto podría sugerir tratamientos apropiados para personas con riesgo de eventos cardiovasculares. Por ejemplo, si el ritmo fuera exógeno el riesgo de eventos cardiovasculares podría ser disminuido evitando ambientes específicos (situaciones estresantes, por ejemplo) o conductas específicas (dormir en determinados momentos del día). Recientemente hemos provisto la primera evidencia contundente y basada en pruebas de laboratorio [3] de que el ritmo circadiano de la presión sanguínea de las personas sanas normales es totalmente modulada en forma exógena, es decir por factores ambientales como el estrés o comportamientos tales como la deambulación o el sueño. Para arribar a tal conclusión fue necesario demostrar que no existía ningún ritmo circadiano endógeno en la presión sanguínea de las personas estudiadas. Utilizando un diseño experimental intrasujeto, se sometió a 6 voluntarios sanos normotensos a un procedimiento de rutina constante. Este es un paradigma experimental de laboratorio en el cual todas las circunstancias se mantienen constantes por al menos 24 horas para eliminar toda influencia circadiana exógena [4]. La luz ambiente y la temperatura del laboratorio fueron mantenidas constantes, la comida fue servida en porciones isocalóricas horarias, en todo momento los individuos permanecieron en la cama en una posición casi supina y se mantuvieron levantados por un período mayor a 24 horas. Durante la rutina constante se realizaron mediciones horarias de presión sanguínea diastólica y sistólica y de la frecuencia cardíaca. Los participantes fueron sometidos a la misma experiencia 5 veces con intervalos de 3 meses. El objetivo era probar que, en ausencia de influencias circadianas exógenas, no se observaba ritmo circadiano en la presión sanguínea. Sin embargo, es un hecho bien conocido que la provisión de un resultado negativo constituye un desafío estadístico. Esto es particularmente cierto en el caso de los ritmos, dada la naturaleza específica del marco estadístico que subyace en el análisis de los ritmos. Aquí describimos brevemente la metodología para superar estas dificultades.Al tratar los ritmos circadianos se deben considerar 3 aspectos: (1) la magnitud del ritmo (o señal) en la variable medida; (2) la magnitud del error de varianza (o ruido) relativo a la señal (es decir, la relación señal-ruido); y (3) la posibilidad de separar la señal del ruido dadas las características de los datos manejados. Tanto la magnitud de la señal como la relación señal-ruido suelen ser denominadas la «fuerza» del ritmo. Esta práctica produce confusión ya que se mezclan 2 conceptos diferentes, lo cual puede llevar a un razonamiento falso. Por ejemplo, en un trabajo reciente [5] se investigó el potencial de un número de pruebas estadísticas para distinguir los ritmos circadianos reposo-actividad en pacientes con Alzheimer antes y después del tratamiento luminoso. Se halló que una prueba no parámetrica rendía mucho mejor resultado que algunos estadísticos paramétricos que han sido hallados muy sensibles a los cambios en los ritmos circadianos (el de la referencia 6, por ejemplo). Los autores atribuyeron este hallazgo inesperado a la forma no sinusoidal de los ritmos investigados [5]. Sin embargo, no tuvieron en cuenta que este estadístico específico no parámetrico era una medida de la relación señal-ruido minetras que los estadísticos paramétricos utilizados como comparación eran medida de la magnitud de la señal. Por lo tanto, sólo se demostró que la definición implícita de «fuerza» de los autores se refería a la relación señal-ruido. Si también hubieran utilizado un estadístico paramétrico de la relación señal-ruido (como en la referencia 7), probablemente lo hubieran hallado superior. Esto nos enseña 2 lecciones: (a) es crítico distinguir conceptualmente la magnitud de la señal de la relación señal-ruido; y (b) la forma de un ritmo circadiano no es tan importante para su detección como suele asumirse habitualmente. Este último punto está demostrado convincentemente en la literatura (por ejemplo, en la referencia 6) y no será discutido en profundidad aquí. Es suficiente remarcar que los principales componentes rítmicos en los estudios biomédicos del tiempo pueden ser usualmente separados del ruido con buena precisión, sin importar la forma de la señal o las características del ruido.Con estas consideraciones en mente, analizamos nuestros registros de presión sanguínea con un estadístico paramétrico para evaluar la magnitud del ritmo circadiano, basada en el ajuste de cuadrados mínimos de una sinusoide para cada serie temporal. Para aprovechar por completo el diseño intraindividuo de nuestro estudio, derivamos matemáticamente un estadístico sensible novedoso (o más precisamente, un grupo de 4 estadísticos) que podían ser usados en el análisis de mediciones repetidas (modelo mixto). Hallamos que no existía ningún ritmo circadiano estadísticamente significativo de presión sanguínea diastólica o sistólica durante las rutinas constantes del experimento. Sin embargo, este hallazgo no probó por sí mismo nuestra hipótesis, ya que no habíamos considerado hasta el momento la relación señal-ruido. Por lo tanto, podía suceder que efectivamente existiera un ritmo circadiano en la presión sanguínea pero que la magnitud del ruido fuera demasiado grande para permitir la detección del ritmo. Sin embargo, este argumento pudo ser refutado al considerar la frecuencia cardíaca, la cual fue medida simultáneamente y con el mismo aparato que la presión sanguínea. Se ha demostrado previamente que la frecuencia cardíaca exhibe ritmo circadiano bajo condiciones de rutina constante [8,9]. Nosotros hallamos el mismo ritmo robusto, casi sinusoidal, de la frecuencia cardíaca, y por lo tanto pudimos usar nuestros datos de frecuencia cardíaca para determinar la relación mínima señal-ruido que nos hubiera permitido detectar un ritmo circadiano en la presión sanguínea. Cuantificamos esto en términos de tamaño del efecto de la señal en los datos de frecuencia cardíaca. Un cálculo del poder estadístico reveló que el método debería haber sido capaz de detectar confiablemente un ritmo circadiano en la presión sanguínea si el tamaño del efecto de la presión sanguínea fuera sólo el 15% del implicado en la frecuencia cardíaca. En otras palabras, hubiéramos sido capaces de detectar inclusive un ritmo circadiano casi despreciable en la presión sanguínea. Por lo tanto, concluimos que no había ritmo circadiano en la presión sanguínea bajo una rutina constante.Parece paradójico observar por un lado un pronunciado ritmo circadiano endógeno en la frecuencia cardíaca y por otro lado no observar ritmo circadiano endógeno en la presión sanguínea, dado que ambas variables son parte del mismo sistema cardiovascular. Sin embargo, esta paradoja podría ser resuelta si consideramos el papel importante del corazón en la regulación de la presión sanguínea. Como mencionamos antes, el paradigma de rutina constante que empleamos es un experimento de laboratorio en el cual todas las circunstancias se mantienen constantes. Por lo tanto, se eliminan la mayoría de las influencias exógenas sobre el cuerpo, y el organismo permanece en un estado prolongado de homeostasis relativamente imperturbable. Bajo tales circunstancias sería lógico que la presión sanguínea fuera regulada para mantenerse casi constante. Sin embargo, existen otros factores cardiovasculares que varían en el tiempo debido a los ritmos circadianos endógenos de otros sistemas corporales que modulan, por ejemplo, la viscosidad sanguínea y la resistencia periférica [10]. Nosotros postulamos que el ritmo circadiano endógeno de la frecuencia cardíaca tiene como única función compensar estas perturbaciones, de manera que la presión sanguínea se mantiene constante en ausencia de influencias exógenas y carece de ritmo circadiano endógeno. El ritmo circadiano de la presión sanguínea durante la vida normal se debería únicamente a factores ambientales y conductuales, tales como el estrés, la actividad y el sueño.Bibliografía.1. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al. (1985). Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. New Engl. J. Med. 313:1315-1322.2. Marler JR, Price TR, Clark GL, et al. (1989). Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke 20:473-476.3. Van Dongen HPA, Maislin G, Kerkhof GA (2001). Repeated assessment of the endogenous 24-hour profile of blood pressure under constant routine. Chronobiol. Int. 18:85-98.4. Mills JN, Minors DS, Waterhouse JM (1978). Adaptation to abrupt time shifts of the oscillator(s) controlling human circadian rhythms. J. Physiol. 285:455-470.5. Van Someren EJW, Swaab DF, Colenda CC, et al. (1999). Bright light therapy: Improved sensitivity to its effects on rest-activity rhythms in Alzheimer patients by application of nonparametric methods. 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