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RESUMEN

El envejecimiento se asocia con un número de cambios característicos en el electroencefalograma (EEG) de sueño, algunos de los cuales también se han informado en la depresión mayor. Se ha propuesto que dichos cambios reflejan, al menos en parte, ritmos circadianos atenuados debido a un deterioro de la función del marcapaso circadiano, localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En la medida que el estradiol incrementa su amplitud y acorta los períodos de ritmo circadiano, a la vez que modula la actividad neuronal y la liberación de neurotransmisor en el SNC, el retiro de los estrógenos podría contribuir con las alteraciones del sueño y los síntomas depresivos que comúnmente se informan después de la menopausia.Para diferenciar entre envejecimiento y disminución de esteroides ováricos, examiné EEG de sueño en ancianos, hombres y mujeres sin depresión y en mujeres posmenopáusicas no depresivas en un diseño transversal con terapia de reemplazo hormonal (TRH) y sin ella.Agregado a la marcada reducción de ondas lentas de sueño que se observa en personas de edad avanzada al compararlos con sujetos jóvenes, advertí una reducción pronunciada en el índice de ondas lentas y sueño delta (índice ondas lentas/actividad delta durante el primer y segundo ciclo de sueño) en mujeres posmenopáusicas comparadas con las premenopáusicas, mientras que dicho efecto de la edad en el patrón de ondas lentas y sueño delta no fue observado en hombres. Más aún, la TRH fue eficaz para restaurar las ondas lentas y el índice de sueño delta en mujeres posmenopáusicas; y también se asoció con mayor bienestar y mayor despliegue en las actividades diarias.Esta información sugiere que la disminución de estrógenos después de la menopausia, más que el envejecimiento per se, desempeña un papel crítico en relación con el patrón de alteración del sueño que se observa después de la menopausia, que a su vez se ha asociado con riesgo de desarrollar un episodio depresivo. Dado que una dosis baja de estrógenos es eficaz para normalizar el EEG de sueño, se abre la posibilidad de que dicha terapia restaure el ritmo circadiano en mujeres de edad avanzada y de este modo reduzca el riesgo de trastornos depresivos y deterioro cognitivo.


INTRODUCCIÓN

El envejecimiento se asocia con una reducción de las ondas lentas del sueño, de la actividad delta en el EEG y con una disrupción en la continuidad del sueño (Bliwise 1993; Van Coevorden y col. 1991; Van Someren 2000). Estas alteraciones del patrón de sueño han sido atribuidos, al menos en parte, a una amplitud atenuada de los ritmos circadianos debida al deterioro en el funcionamiento del marcapaso circadiano, localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (Mirmiran y col. 1992; Swaab y col. 1985; Van Someren 2000).Se han informado diferencias entre ambos sexos en relación con los ritmos circadianos y se las ha relacionado con la capacidad del estradiol de acortar el período e incrementar la amplitud de los ritmos circadianos (Albers 1981; Ishunina y col. 1999; Leibenluft 1993; Morin y col. 1977). Estos efectos del estradiol podrían incluso involucrar la modulación de la actividad neuronal, la expresión del receptor y la liberación de neurotransmisor en el SNC (Cagampang y col. 1994; Cohen y Wise 1988; Know y Pfaff 1984; Weiland y Wise 1987). Además, los receptores estrogénicos están localizados en las neuronas del SNC (Su y col. 2001) así como en muchas neuronas aferentes al SNC (De La Iglesia y col. 1999).Los ritmos circadianos atenuados y la disrupción en el funcionamiento del SNC han sido asociados no sólo al envejecimiento normal sino también a la demencia de Alzheimer y a la depresión mayor (Leibenluft 1993; Liu y col. 2000; Mirmiran y col. 1992; Souetre y col. 1989). Es interesante comprobar que tanto la demencia de Alzheimer como la depresión mayor afectan más a las mujeres que a los hombres, y se ha informado acerca de los efectos beneficiosos de la TRH a pesar de que esta información aún origina controversias (Asthana y col. 2001; Haskell y col. 1997; Klaiber y col. 1979; de Novaes Soares y Almeida 2001; Parry 1989; Pearlstein y col. 1997).La menopausia se asocia con alteraciones del sueño, de la que los acaloramientos sólo en parte dan cuenta y cuya mejoría se observa durante la TRH (Erlik y col. 1981; Scharf y col. 1997; Schiff y col. 1979; Thomson y Oswald 1977).Con el objetivo de diferenciar entre los efectos de la edad y la disminución en los niveles de esteroides ováricos, examiné el EEG de sueño en hombres y mujeres con buen estado de salud sin depresión a lo largo de un amplio rango de edades, así como también en mujeres perimenopáusicas sin síntomas depresivos con y sin TRH.Presentaré información para apoyar la hipótesis de que la disminución en los niveles de esteroides ováricos, más que el envejecimiento per se, desempeña un papel principal en los trastornos del sueño que se producen después de la menopausia. Además, aportaré evidencia de que la TRH a bajas dosis puede restaurar la arquitectura del sueño y mejorar los niveles de actividad diaria y el estado de ánimo.


MATERIALES Y MÉTODOS

Sujetos
Todos los sujetos eran de estatura y peso normal (índice de masa corporal entre 20-25kg/m2) y habían sido sometidos a un examen físico exhaustivo previo a la entrada al estudio. Se excluyó a los individuos con trastornos orgánicos agudos presentes en los últimos 6 meses previos al estudio, así como también a aquellos con antecedentes personales o familiares de enfermedad psiquiátrica. También se excluyó a los sujetos con antecedentes de abuso de drogas, incluidas nicotina, alcohol y cafeína; y con tratamientos médicos diferentes de la TRH durante los pasados tres meses. También se descartó a aquellos que tenían horarios de trabajo no convencionales, que hubieran realizado vuelos transmeridionales o sufrido episodios vitales estresantes en los últimos tres meses. Se realizaron pruebas de laboratorio de rutina (hematológicas, bioquímico-clínicas y endocrinológicas), electrocardiograma (ECG) y EEG, a menos que ya se hubiesen practicado dentro de los últimos tres meses con resultados negativos.El estudio recibió la aprobación del Comité de Etica para Experimentación en Humanos del Instituto de Psiquiatría Max Planck, y se obtuvo el consentimiento informado de los participantes.Diferencias entre los sexos en relación a los efectos del envejecimiento sobre el EEG de sueño
Se evaluó a un total de 40 sujetos controles en buen estado de salud (20 mujeres y 20 hombres) a lo largo de un amplio rango de edades (tabla 1). Ninguna de las mujeres se encontraba tomando anticonceptivos orales o TRH. En todas, menos en 2 de las 11 mujeres premenopáusicas, los registros de los EEG de sueño fueron realizados durante la fase folicular temprana, y en las 2 restantes los registros se llevaron a cabo en la fase folicular tardía.Cada participante pasó tres noches sucesivas en el laboratorios de sueño: mientras que la primera noche sirvió para la adaptación al lugar, durante la segunda y tercera noche (primera y segunda noche de registro) se realizó el EEG de sueño. Durante una de las noches en que se realizó el registro, se administró GHRH en intervalos de una hora entre las 22:00 y la 1:00 hs. Sólo para este artículo se incluyó información de los registros con placebo, después de dejar establecido que el tratamiento con GHRH no tiene efectos sobre el EEG de sueño en la noche siguiente a la que se administra placebo (Antonijevic y col. 2000a).Efectos de la TRH sobre el EEG de sueño en mujeres posmenopáusicas
Once mujeres que tenían en promedio 6.7 ± 1.2 años de menopausia natural o quirúrgica participaron del estudio (tabla 2). Al inicio (sin TRH) mostraron niveles de estradiol menores de 40 pg/ml y de FSH mayores de 30 mU/ml. Cinco habían estado bajo tratamiento con TRH antes del estudio (por un promedio de 4.9 ± 1.2 años, rango: 5-8 años); continuaron con la terapia hasta después del primer registro de sueño, luego finalizaron el ciclo de tratamiento y permanecieron durante otras 2 semanas en un período de lavado antes de que tuviera lugar la segunda sesión de sueño sin tratamiento con estrógenos (registro de inicio). Para 6 mujeres que no recibieron TRH antes del estudio, la primera sesión de sueño se realizó sin tratamiento (registro de inicio), mientras que el segundo registro tuvo lugar en los últimos 2 días de las 2 semanas de tratamiento con estrógenos. Ambos registros de sueño fueron precedidos por una noche de adaptación en el laboratorio de sueño.Con el propósito de lograr una estandarización, se utilizaron parches transdérmicos de estrógenos (Estraderm Comb TTSR, Geigy Pharma, Wehr, Germany) que liberan dosis de 50 ug diarios de estradiol durante dos semanas. En las 2 semanas siguientes se emplearon parches que liberan 100 ug/día de estradiol y 0.25 mg/día de acetato de noretisterona. Todos los registros de EEG de sueño en mujeres que recibían TRH se realizaron durante los 2 últimos días de la semana de la única fase de estradiol.En la mañana posterior a cada registro de sueño se les solicitó que completaran una escala de autoevaluación acerca de la valoración subjetiva del estado de ánimo y la calidad del sueño durante la noche del registro (Ellis y col. 1981; Zerssen 1973). Además se registró la actividad diaria por medio de un actígrafo sujeto a la muñeca dos días durante las 24 horas sin tratamiento y en los últimos 2 días con TRH.Registro del EEG de sueño
Se permitió el sueño entre las 23:00 y las 7:00 h, cuando se apagaron las luces. La ingesta de comida durante el estudio no estaba permitida, hasta que los participantes fueran despertados a las 7:00 de la mañana del día siguiente. Parte del análisis del EEG de sueño fue publicado en dos estudios previos (Antonijevic y col. 2000a; Antonijevic y col. 2000b).Los registros de polisomnografía de sueño fueron obtenidos desde las 23:00 hasta las 7:00 h y consistieron de 2 EEG (C3-A2, C4-A1; constante de tiempo 0.3 segundos, filtración de pasaje lento de 70 Hz), electrooculogramas verticales y horizontales (EOG), un electromiograma (EMG) y un electrocardiograma (ECG). Las señales del EOG, EEG y EMG fueron filtradas (EEG: pasaje elevado 0.53 Hz, -3 dB; pasaje lento 70 Hz, -3dB -12 octavos dB, suspensión de banda entre 42 y 62 Hz, -3 dB) y transmitidas por un sistema de fibra óptica al polígrafo (Schwartzer, ED 24), registrando el EEG de sueño para su puntaje visual. Por medio de una computadora, adicionalmente se tomó una muestra de las señales del EEG a través de un convertidor de señales analógicas a digitales de 8 bits y se almacenaron en un disco para un futuro análisis espectral como se describió en otra parte (Friess y col. 1995). Brevemente, el análisis EEG espectral se realizó solamente para el sueño no REM (estadio 2, 3 y de sueño combinado). En relación con los artificios, se inspeccionaron períodos de 30 segundos, y de ser necesario, fueron removidos. En promedio se tuvieron que remover 2-5 artificios por cada 8 horas de registro, con no más de 1 artificio por hora en cualquier análisis de EEG de sueño.El puntaje de los estadios de sueño (vigilia, estadio 1 a 4 de sueño, estadio 3 y 4 de ondas lentas, sueño REM) se obtuvo visualmente en todos los sujetos fuera de línea, acorde con los criterios convencionales (Rechtschaffen y Kales 1968), por una persona que era ajena al tratamiento. La duración de las etapas de sueño se relacionaron con el período de tiempo de sueño [dura desde el inicio del sueño (primeros períodos de 30 segundos que contienen al estadio 2, 3 o 4 después que las luces se apagan) hasta el despertar final]. Debido a que previamente otros y nuestro propio grupo (Antonijevic y col. 2000a; Kupfer y col. 1990; Lee y col. 1993) han informado que las ondas lentas de sueño y la actividad delta son de importancia crítica durante los primeros 2 ciclos de sueño, restringí el análisis del EEG de sueño en el presente artículo a las ondas lentas y la actividad delta durante el primero y segundo ciclo de sueño (período no REM) y latencia REM (que se define como el lapso que transcurre entre el inicio del sueño y la aparición del primer período de sueño REM).Análisis estadístico
Para el análisis de las diferencias debidas al sexo en relación con los efectos del envejecimiento en el EEG de sueño, se realizó el análisis estadístico de la varianza por análisis de múltiples variables (con el sexo y mujeres premenopáusicas vs. mujeres posmenopáusicas y hombres con una edad mayor o igual a 50 vs. menores de 50, respectivamente, así como factores entre sujetos). Un punto esencial o efecto de interacción de los factores sexo y edad fue seguido por pruebas de variables únicas o F-tests (DF 1, 37) con el propósito de identificar los parámetros que contribuyeron de manera significativa con el efecto. Con el objetivo de mantener el error tipo I por debajo de 0.05, las pruebas posteriores (F-tests) fueron realizadas a un nivel reducido de significación (alfa adaptada de acuerdo con el procedimiento Bonferroni).De manera similar, se analizó el efecto del tratamiento con estrógenos (TRH vs. inicio) sobre los parámetros del EEG de sueño por análisis de varianza de variables múltiples con un diseño de mediciones repetidas (DF 1,9). Agregado a ello, el análisis de correlación con el SPSS para Windows, utilizando el sistema Pearson de correlación producto-momento de dos colas se realizó en hombres y mujeres de manera separada para estimar las relaciones lineales entre edad e índice de sueño delta.Un valor para p menor o igual a 0.05 se consideró significativo; para p menor o igual a 0.1 se consideró que la información reflejaba una tendencia hacia una diferencia significativa. Toda la información se expresa como promedio ± error estándar de la media (EEM).


RESULTADOS

Información demográfica
No se notó una diferencia significativa entre hombres y mujeres jóvenes, y entre hombres y mujeres de edad avanzada (tabla I). En las once mujeres posmenopáusicas, la TRH llevó a un incremento significativo del estradiol en plasma (F = 57.8; p < 0.05) (tabla 2) y a una disminución significativa de la FSH plasmática (F = 70.8; p < 0.05).(INSERTAR LAS TABLAS 1 Y 2) Las ondas lentas y el índice de sueño delta en mujeres y hombres saludables
En hombres y mujeres jóvenes, las ondas lentas disminuyen de manera marcada desde el primero hasta el segundo ciclo de sueño, resultando en un elevado índice de ondas lentas (índice entre ondas lentas durante el primero y el segundo ciclo de sueño en mujeres jóvenes y en hombres jóvenes: 2.80 ± 0.76 vs. 2.58 ± 0.70, respectivamente) y ningún efecto sobre el sexo. Sin embargo, en personas de edad avanzada (mujeres posmenopáusicas y hombres mayores de 50 años), la disminución de ondas lentas desde el primero al segundo ciclo de sueño en mujeres estaba atenuada, lo que resultó en una reducción del índice de ondas lentas (1.64 ± 0.64 en mujeres posmenopáusicas vs. 3.27 ± 0.83 en hombres de edad avanzada) y una interacción en general significativa a nivel marginal para sexo y edad (F = 3.2; p < 0.08) (figura 1).(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Ondas lentas e índice de sueño delta en mujeres y hombres jóvenes y de edad avanzada. La disminución normal de ondas lentas y actividad delta en el EEG desde el primero al segundo ciclo de sueño, conocido como índice de ondas lentas y sueño delta, muestra una interacción significativa entre sexo y edad (DF 1, 37; F = 3.2; p < 0.08). Esta interacción refleja la reducción del índice de ondas lentas en mujeres de edad avanzada comparado con lo que sucede en mujeres jóvenes, mientras que lo contrario, llamémoslo un pequeño incremento en el índice de ondas lentas, y por lo tanto una mayor reducción desde el primer al segundo ciclo, se pudo constatar en hombres de edad avanzada comparándolos con hombres jóvenes. Agregado a ello, se notó un efecto significativo en relación al sexo para el índice de sueño delta (DF 1, 37; F = 3.8; p < 0.05), lo cual puede atribuirse al índice de sueño delta tan pequeño que se observa en mujeres de edad avanzada.Barras sombreadas a trazos finos: período 1 de sueño no REM.Barras sombreadas a trazos gruesos: período 2 de sueño no REM.Los valores se expresan como promedio ± EEM.Esta diferencia para el sexo fue aún más pronunciada en relación con el índice de sueño delta (índice de actividad delta en el EEG, entre la actividad delta durante el primero y el segundo período no REM). Así, el índice de sueño delta fue similar para mujeres y hombres jóvenes (1.64 ± 0.21 versus 1.81 ± 0.18, respectivamente), pero marcadamente reducido en mujeres posmenopáusicas (1.11 ± 0.23). En hombres de edad avanzada no se notó una reducción marcada (1.71 ± 0.31), resultando en una interacción significativa de conjunto entre sexo y edad (F = 3.8; p < 0.05).Efecto de la TRH sobre las ondas lentas y el índice de sueño delta en mujeres postmenopáusicas
La disminución de ondas lentas desde el primer al segundo ciclo de sueño (índice de ondas lentas) fue significativamente mayor con TRH comparado con el inicio (1.36 ± 0.23 vs. 3.21 ± 0.25; F = 12.9; p < 0.05) (figura 2). De manera similar, el índice de sueño delta aumentó de manera significativa con la TRH (1.09 ± 0.21 vs. 1.55 ± 0.19; F = 15.1; p < 0.05) (figura 2).(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Efecto de la TRH sobre elíndice de ondas lentas y sueño delta en mujeres posmenopáusicas. La disminución en las ondas lentas y en la actividad delta del EEG del primero al segundo ciclo de sueño, denominado índice de ondas lentas y sueño delta, se incrementó de manera significativa por el uso de TRH en mujeres saludables posmenopáusicas (p < 0.05 para los efectos de la TRH sobre el índice de ondas lentas y de sueño delta, respectivamente).Barras sombreadas a trazo fino: período 1 de sueño no REM.Barras sombreadas a trazo grueso: período 2 de sueño no REM.Los valores se expresan como promedio ± EEM.Correlación entre edad, índice de sueño delta y latencia REM en mujeres y hombres saludables
La disminución en el índice de sueño delta muestra una correlación lineal inversa con la edad en mujeres saludables (r = 0.68), mientras que dicha correlación no se encontró en los hombres (figura 3). Tampoco se encontró dicha correlación para el índice de ondas lentas.La latencia REM no se correlacionó con el índice de sueño delta (r = 0.061 tanto para las mujeres como para los hombres). Cuando se examinó la correlación entre latencia REM y el índice de sueño delta en hombres y mujeres separadamente, nuevamente no se encontró ninguna correlación significativa; sin embargo, la dirección de la correlación fue opuesta para hombres y mujeres (r = -0.40 en hombres y r = 0.37 en mujeres).(INSERTAR LA FIGURA 3)Figura 3. Diferencias entre sexos para los efectos de la edad sobre el índice de sueño delta. El índice de sueño delta muestra una declinación lineal con el incremento de la edad en mujeres saludables (círculos llenos; p < 0.01; r = -0.68), mientras que dicha correlación no se pudo encontrar en hombres con buen estado de salud (cuadrados blancos; r = -0.17).Efecto de la TRH sobre la actividad diaria, el estado de ánimo y puntajes de sueño en mujeres posmenopáusicas
Durante el uso de TRH, las mujeres posmenopáusicas evaluaron su estado de ánimo y la calidad del sueño de manera positiva, mientras que en el período de inicio el estado de ánimo subjetivo y los puntajes de sueño fueron en general neutros. Además, la actividad diaria durante las horas de la vigilia (evaluadas calculando el área bajo la curva de las lecturas actigráficas) se incrementaron durante el uso de TRH por encima del 20%, comparado con el inicio. Este incremento fue debido a mayor actividad y a reducción del tiempo de descanso.


DISCUSIÓN

La información que se presenta en este artículo resalta la influencia de la disminución de los niveles de estradiol más que del envejecimiento per se en las alteraciones del EEG de sueño después de la menopausia. Además, la información muestra efectos beneficiosos del uso de la TRH tales como normalización del patrón del EEG de sueño, mejoría del estado de ánimo y un mejor desempeño en las actividades diarias, en mujeres postmenopáusicas sin depresión.Muchos estudios previos han puesto de relieve la reducción de ondas lentas y la disminución de la continuidad del sueño con el incremento de la edad (Bliwise 1993; Van Coevorden y col. 1991). Aquí ampliamos estos informes y demostramos que en mujeres posmenopáusicas específicamente el patrón que se agrega a la cantidad total de ondas lentas de manera concomitante es la actividad delta marcadamente alterada.Se ha sugerido que las alteraciones del sueño relacionadas con el envejecimiento reflejan una atenuación de las amplitudes circadianas (Myers y Badia 1995; Van Someren 2000), y finalmente un deterioro de la función del marcapaso circadiano en el SNC. (Mirmiran y col. 1992; Swaab y col. 1985).En contraste con la disminución de ondas lentas en su conjunto y con la actividad delta, lo que es similar en hombres y mujeres, observé que los cambios en las ondas lentas y en el patrón de ondas lentas EEG se encontraban restringidas a mujeres posmenopáusicas, lo que apoya la hipótesis de que los hombres y las mujeres envejecen de manera diferente (Ehlers y Kupfer 1997).En la medida que con el empleo de la TRH en mujeres posmenopáusicas se restauró el índice de ondas lentas y sueño delta (Kupfer y col. 1990), la información apoya la influencia crítica de los esteroides ováricos, particularmente estrógenos, en la regulación del sueño. Esta se considera una función del SNC (Aston-Jones y col. 2001) y se ha demostrado que el estradiol incrementa la amplitud y acorta el período de ritmos circadianos (Albers 1981; Leibenluft 1993; Morin y col. 1977). Además el estradiol modula la actividad neuronal, la liberación de neurotransmisor y la expresión del receptor en el SNC (Cohen y Wise 1988; Know y Pfaff 1984; Weiland y Wise 1987).La importancia clínica de la reducción en el índice de ondas lentas y sueño delta se corrobora por su asociación con las recaídas tempranas observables en personas de edad avanzada que han sido derivadas por un episodio depresivo (Kupfer y col. 1982; Lee y col. 1993). Así, un índice de sueño delta disminuido no necesariamente coincide con la presencia de un trastorno depresivo, pero señala una susceptibilidad para el desarrollo de síntomas depresivos, particularmente en pacientes ancianos. Esto se encuentra en concordancia con mi observación de que las mujeres posmenopáusicas desprovistas de un estado de ánimo depresivo e incluso de antecedentes personales de depresión, muestran una reducción del índice de ondas lentas y sueño delta. Más aún, esta información sugiere que existen otros factores previos que se encuentran involucrados antes de que un individuo desarrolle un episodio de depresión mayor.De esto se encuentra un subregistro por la falta de una correlación significativa entre la reducción del índice de sueño delta y la latencia REM acortada, lo que se ha informado firmemente en pacientes que padecen un episodio depresivo agudo (Antonijevic y col. 2000a; Reynolds y col. 1990).En el presente estudio, la TRH no sólo resultó eficaz para restaurar el índice de ondas lentas y sueño delta sino también para mejorar el estado de ánimo y la capacidad de desarrollar actividades diarias, lo cual apoya la importancia de la disminución en los niveles de estrógenos para el desarrollo de trastornos del sueño y del estado de ánimo después de la menopausia. Esta observación concuerda con la reducción del sueño durante el período activo, pero una consolidación de aquel durante el período de reposo después de la administración intracerebral de estrógenos en ratas (Branchey y col. 1971; Matsushima y Takeichi 1990). Debido a que pude observar efectos beneficiosos justo después de un corto período de TRH a bajas dosis, la información pone de relieve la potencia de los esteroides ováricos para modular las funciones neuronales, lo cual puede inferirse de las numerosas áreas del cerebro, y en particular de las múltiples regiones del sistema límbico, donde ha sido descripta la presencia de receptores estrogénicos (Pfaff y Keiner 1973).Interesantes investigaciones recientes han demostrado que los receptores estrogénicos se expresan a través de una mayoria de aferentes al SNC (De la Iglesia y col. 1999), abriendo la posibilidad de que los síntomas que se observan después de la menopausia reflejan una alteración en el funcionamiento neuronal no sólo relativo al marcapaso circadiano per se, sino también en áreas que se encuentran involucradas de manera crítica en la regulación del estado de ánimo, la memoria y las conductas que exigen cierta motivación (Leibenluft 1993; Parry 1989).Aun cuando la información concerniente con los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre enfermedades como la depresión mayor y la demencia de Alzheimer continúa originando controversias (Asthana y col. 2001; de Novaes Soares y Almeida 2001; Haskell y col. 1997; Klaiber y col 1979; Parry 1989; Pearlstein y col 1997), existe evidencia de que en personas saludables las hormonas esteroides son eficaces como moduladores del estado de ánimo, la memoria, el sueño y las conductas que requieren cierta motivación.Esta información podría indicar que, si bien la TRH no resulta curativa para todas las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, una dosis baja de estrógenos como la que fue utilizada en mi estudio podría ser eficaz para reducir el riesgo de desarrollar depresión mayor o demencia, con pocos efectos adversos, particularmente sobre los tejidos del sistema reproductor.


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