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Los estrógenos tienen una serie de efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo coronario y los mecanismos aterogénicos, que fundamentan la hipótesis del papel cardioprotector de estas hormonas, según explicó el doctor Blümel."Uno de los efectos más conocido es la reducción de las concentraciones séricas del colesterol de LDL y el aumento del colesterol de HDL, cambio que se observa especialmente con los estrógenos orales. Los estrógenos transdérmicos, al evitar el paso hepático, provocan escasos efectos sobre las lipoproteínas, lo que podría traducirse en un menor efecto antiaterogénico". "Desde la publicación del estudio HERS, que mostró que el uso de estrógenos orales en pacientes coronarias aumenta el riesgo de muertes coronarias y accidentes trombóticos durante el primer año de uso", continuó el especialista, "ha habido cierta reticencia a usarlos en este tipo de mujeres. Una posible explicación de las observaciones del HERS sería que la terapia de reemplazo hormonal oral desencadenaría una mayor tendencia a los fenómenos trombóticos. En este sentido, los estrógenos transdérmicos, al evitar el paso hepático, provocan efectos escasos sobre los factores de coagulación; además, se ha observado que su uso induce cambios en la función endotelial, que se traducen en una menor actividad procoagulante y más bajos niveles plasmáticos de moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y selectinas E. Los estrógenos transdérmicos podrían ser una alternativa terapéutica en pacientes coronarias, siempre y cuando tengan la capacidad antiaterogénica de los estrógenos orales".El doctor Blümel ha publicado numerosos trabajos científicos en las revistas Menopause, Atherosclerosis, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología, Climaterio y Revista Médica de Chile, entre otras. SIIC: Doctor Blümel, ¿cuáles son los efectos antiaterogénicos de los estrógenos por vía oral, y cómo fueron determinados Dr. Juan Enrique Blümel: El uso de estrógenos orales produce dos efectos beneficiosos en las lipoproteínas: aumento del colesterol de HDL y descenso del colesterol de LDL. Los estrógenos también actúan en el endotelio en múltiples etapas del proceso aterosclerótico: favorecen la supervivencia de las células endoteliales al disminuir la apoptosis celular y la resistencia a la injuria, reducen el paso de LDL al endotelio y son antioxidantes; disminuyen la síntesis de una serie de citoquinas involucradas en la formación de la placa aterosclerótica como las moléculas de adhesión de los monocitos, VCAM-1 y la proteína quimiotáctica de los monocitos, MCP-1, bloqueando incluso la respuesta migratoria de los monocitos a ese péptido; disminuyen también la síntesis de citoquinas que provocan la migración y la proliferación de las células musculares lisas. También son vasodilatadores, por lo tanto antihipertensivos (el principal factor de riesgo coronario), mediante varios mecanismos: disminuyen los niveles plasmáticos de endotelina-1, un potente vasoconstrictor; reducen la actividad de la enzima convertidora de angiotensina; modulan la vasodilatación arterial dependiente de endotelio, o sea del óxido nítrico; producen un incremento de la producción de prostaciclina; y son bloqueadores de los canales de calcio.Tanto en animales como en seres humanos se ha podido mostrar la acción antiaterogénica de los estrógenos orales. El doctor Sulistiyani observó en conejas que el estrógeno conjugado y el etinilestradiol oral reducen la aterosclerosis aórtica entre 35 y 80%. El doctor Haarbo observó que el estradiol oral reducía en más de 50% la acumulación de colesterol en la aorta. Igualmente, el doctor Akishita mostró una disminución del 75% de la extensión de la aterosclerosis en las conejas a las cuales se les administraba estrógenos, y la relacionó con la producción de nitritos inducida por los estrógenos. En monas, el doctor Adams ha observado que tanto el estradiol oral solo, o con medroxiprogesterona, reduce a la mitad la aterosclerosis coronaria en monas castradas alimentadas con una dieta rica en colesterol. El doctor Wagner, con el mismo esquema terapéutico, mostró que la acumulación de LDL en las coronarias de las monas disminuía en 70%. En seres humanos, el doctor Hodis observó, mediante ultrasonido, que dosis de 1 mg de estradiol oral enlentecen el desarrollo de placas ateroscleróticas en la carótida.SIIC: ¿Podría mencionar los resultados obtenidos en estudios con estrógenos administrados por vía transdérmica, con respecto al efecto cardioprotector J.E.B.: Pocos estudios han evaluado en animales el papel antiaterogénico de los estrógenos administrados por vía cutánea. El doctor Haines observó que disminuyen a la cuarta parte la aterosclerosis aórtica en conejas a las cuales se les administran estrógenos subcutáneos en altas dosis. Nosotros en cambio, usando dosis fisiológicas de estradiol administradas por vía transdérmica, no pudimos observar diferencias en la extensión de la aterosclerosis aórtica entre las conejas que recibían o no estrógenos. Esta diferencia de resultados podría deberse a las distintas dosis usadas en ambos estudios.Un solo estudio en seres humanos evalúa el papel de los estrógenos transdérmicos en la protección cardiovascular. En un estudio de casos y controles, que incluyó a algo más de mil mujeres con infarto, se encontró que el 21% de ellas usaba parches de estrógenos. Las usuarias de terapia transdérmica tuvieron un riesgo de infarto agudo del miocardio un 38% menor que las mujeres controles, pero el intervalo de confianza era de 0.37 a 1.06, por lo que estos resultados no son significativos y, como sugieren sus autores, sólo señalan una tendencia. Se requiere un mayor número de mujeres para confirmar esta única observación clínica en humanos.Un efecto cardiovascular significativo de los estrógenos transdérmicos es su efecto vasodilatador. Nosotros hemos observado en pacientes portadoras de enfermedad coronaria que el estradiol transdérmico aumenta en 8% el diámetro arterial, vasodilatación que se traduce en un importante aumento de flujo. Como los estrógenos administrado por vía cutánea no modifican los factores de coagulación, teóricamente serían los estrógenos ideales para usar en pacientes coronarias y eludir lo fenómenos trombóticos descrito con el uso de estrógenos orales en el HERS.SIIC: ¿Qué características farmacológicas podrían explicar las diferencias observadas entre ambas formulaciones J.E.B.: Los estrógenos orales son básicamente estrógeight228 Nosotros hemos observado en pacientes portadoras de enfermedad coronaria que el estradiol conjugados o estradiol. Los estrógenos conjugados son un mezcla de por lo menos 150 metabolitos estrogénicos, de los cuales el sulfato de estrona representa alrededor del 50% del total; son obtenidos de la orina de yeguas embarazadas y en los últimos años, químicamente. El estradiol se indica en forma micronizada como valerianato de estradiol, lo cual permite una adecuada absorción digestiva. Ambos estrógenos, en su paso hepático se transforman en estrona, originando en la mujeres mayores niveles plasmáticos de estrona que de estradiol, una situación inversa a lo que ocurre en la mujer de edad fértil. Los estrógenos transdérmicos, en cambio, tienen un comportamiento metabólico diferente al de los estrógenos orales; por su absorción cutánea, no pasan por el hígado y producen mayores concentraciones séricas de estradiol que de estrona. Por lo tanto, los estrógenos transdérmicos no modifican los factores de coagulación, las proteínas ligantes ni las lipoproteínas. SIIC: ¿Cuáles son las ventajas de la administración transdérmica de estrógenos J.E.B.: Las ventajas de la administración transdérmica de estrógenos están dadas por sus escasos efectos en la función hepática. Los estrógenos por vía transdérmica no modifican los factores de coagulación por lo que son teóricamente preferibles en pacientes con antecedentes trombóticos. A diferencias de los estrógenos orales no aumenta la secreción hepática de colesterol de VLDL (triglicéridos) por lo que podrían usarse con mayor seguridad en pacientes con hipertrigliceridemia. Igualmente, en pacientes que tengan intolerancia gástrica a los estrógenos se pueden indicar parches de estradiol. Finalmente, podría ser el estrógeno ideal para las pacientes coronarias.SIIC: ¿De qué forma se podría avanzar en el estudio de las propiedades de los estrógenos por vía transdérmica en el futuro ¿Qué aspectos deberían ser investigados J.E.B.: Faltan estudios, que cumpliendo con los criterios de la medicina basada en evidencias, muestren que el uso de estrógenos transdérmicos disminuye el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. No es de extrañar que no existan este tipo de estudio cuando tampoco tenemos todavía investigaciones terminadas que cumplan este mismo objetivo en los estrógenos orales. Otro aspecto a investigar es los efectos de la terapia transdérmica en el riesgo de cáncer de mama. También, faltan estudios que muestren las diferencias que tienen ambas vías de administración de estrógenos en la neuroquímica del cerebro; la observación clínica apunta a una mayor acción de los estrógenos transdérmicos en los trastornos del ánimo que se observan en la transición menopáusica.SIIC: ¿Considera que algunos grupos de mujeres deberían recibir exclusivamente estrógenos por vía oral ¿Cuáles y por qué J.E.B.: En las mujeres con concentraciones séricas bajas de colesterol de HDL, altas de LDL o ambas, los estrógenos orales son una excelente indicación. Estos cambios positivos se reflejan en un descenso de la relación entre el colesterol total y el de HDL. Nosotros hemos observado que la mejoría con estrógenos orales de esta relación es mayor en las menopáusicas dislipidémicas; así por ejemplo, si la relación entre el colesterol total y el de HDL es mayor a 6 antes de la terapia, con el uso de estrógeno esta relación desciende en un 30%; en cambio, cuando la relación es normal, la mejoría es de sólo 5.4%. Por estos antecedentes, nos parece que en este tipo de pacientes los estrógenos orales son superiores a los estrógenos transdérmicos, los cuales por eludir el paso hepático, tienen menor impacto en los niveles lipídicos.De acuerdo con el doctor Blümel, aún quedan por explorarse diversos aspectos de los efectos cardioprotectores de los estrógenos. Estos puntos deberán evaluarse, a fin de determinar qué grupos de pacientes obtendrán los mayores beneficios con cada formulación.