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RESUMEN

Los estudios de imágenes han mostrado la heterogeneidad espacial y temporal de las estructuras cerebrales y sus funciones cada vez que han sido estudiadas. Durante el proceso de envejecimiento, y especialmente en condiciones patológicas, esta heterogeneidad se altera, al menos en las estructuras finas y en las escalas. La pregunta clave es cómo diferenciar las alteraciones de la heterogeneidad normal, dado que la descripción precisa de una organización compleja del cerebro viviente es dificultosa, particularmente porque la complejidad es tanto geométrica como funcional. Además, la resolución espacial y temporal de los dispositivos de imágenes así como nuestra habilidad visual para interpretarlas son limitadas como para evaluar las propiedades organizativas finas y las propiedades funcionales del cerebro. El posprocesamiento de las imágenes podría ayudarnos a analizarlas más precisamente. Mandelbrot introdujo la palabra fractal (del latín fractus, romper) para describir los fragmentos irregulares más finos que aparecían como objetos y que son vistos con similar apariencia a mayor y mayor magnificación. La idea es que los fractales pueden aplicarse a escalas menores para interpretar imágenes donde las aproximaciones visual y tradicional fallan. Una aproximación fractal es una aproximación matemática simple que tiene el potencial de crear complejas estructuras, funciones e interacciones. Desde esta perspectiva, nosotros consideramos las características del análisis fractal para interpretar la estructura cerebral y sus imágenes funcionales.
Palabras claves.: cerebro, flujo, fractales, heterogeneidad, metabolismo. INTRODUCCIÓN

La estructura fina y la función del cerebro humano vivo están tan íntegramente relacionadas que son indistinguibles unas de otras. Estas propiedades complejas bajo variadas condiciones pueden ser actualmente representadas en imágenes con métodos no invasivos tales como la resonancia magnética funcional y la espectroscopia (fMRI, MRS),^1,2 la tomografía por emisión de positrones (PET)³ y la tomografía computada por emisión de fotones únicos (SPECT).^4,5 Cada una de estas técnicas tiene ventajas únicas y, simultáneamente, serias limitaciones. La resonancia magnética funcional es una metodología emergente para el estudio de las funciones cerebrales regionales, su anatomía y metabolismo. Tiene relativamente altas resoluciones espacial y temporal, dado que es absolutamente no invasiva no existe carga de radiación alguna para el paciente y está ampliamente disponible. Sin embargo, su resolución temporal es 1-2 órdenes más tosca que la de los procesos fisiológicos subyacentes. Además, el análisis de los datos consume tiempo, lo cual no es conveniente en la rutina clínica. La MRS registra protones de los químicos diferentes del agua presentes en los tejidos, y puede ser usada para registrar la bioquímica humana y animal en vivo.² La MRS añadirá una nueva dimensión a las descripciones anatómicas e histopatológicas del metabolismo cerebral, pese a que el tamaño de la muestra en vivo debería ser relativamente grande (del orden del cm³). El mapeo cerebral funcional basado en el método PET continúa siendo una aproximación excepcionalmente productiva para la localización de las funciones cerebrales.³ El SPECT ha demostrado su poder en los estudios receptor/transmisor, los cuales trazan procesos moleculares orgánicos relativamente lentos.^4,5 Sin embargo, la carga de radiación del PET y SPECT y sus limitadas resoluciones espacial (5-8 mm) y temporal (0.5-20 minutos) conducirán por cierto a una situación donde la mayoría de los estudios de activación sea llevada a cabo con fMRI y magnetoencefalografía (MEG).^4,6 La ventaja de este último método es su excelente resolución temporal en milisegundos. La interpretación visual de las imágenes cerebrales funcionales en variadas condiciones es difícil debido a la complejidad estructural y fisiológica del cerebro viviente. Los métodos de posprocesamiento podrían extraer información útil de la interpretación de las imágenes. Un método de este tipo es el análisis fractal. Mandelbrot⁷ introdujo los fractales para caracterizar estructuras y procesos que ocurrían en la naturaleza. Dado que la mayoría de los investigadores de imágenes cerebrales no están familiarizados con el análisis fractal, el primer propósito de este estudio fue aplicar la aproximación mediante fractales a la interpretación de las imágenes cerebrales. A continuación, informamos los hallazgos actuales en cuanto a la heterogeneidad de la estructura cerebral y las imágenes funcionales. PREDICIENDO LO IMPREDECIBLE

El término fractal es un concepto estructural que se aplica a una amplia clase de formas complejas. Los fractales son irregulares, pero su irregularidad tiene un patrón subyacente.⁸ Muchos signos fisiológicos y estructuras orgánicas se ven como fractales. Estrictamente hablando, una estructura (tal como el vermis del cerebelo) es fractal si su forma a pequeña escala tiene similar aspecto que su forma a gran escala.⁹ De modo similar, un proceso (tal como las variaciones en la frecuencia cardíaca diaria) es fractal sí como función del tiempo soporta cambios característicos que son similares independientemente del intervalo de tiempo en el cual las observaciones son hechas. Esto se parece al caos, mostrando un tipo complejo de variabilidad o aleatoriedad «reprimida».¹⁰ Por tanto, el caos describe una conducta que genera fluctuaciones complejas de un modo impredecible. Estas estructuras y procesos altamente recursivos y autosimilares sin una forma bien definida pueden ser caracterizados por análisis fractal. El análisis fractal del contenido de la imagen se basa en ecuaciones no lineales, y puede ser descripto por medio de una relación potencial bidimensional (Y Y₀X^b). La dimensión fractal (D = b + 1) es un parámetro útil en la caracterización de estructuras y procesos de organización compleja.^7-9 Es una medida, independiente de la escala, de la heterogeneidad espacial o temporal, y no está influenciada por el tamaño de la región de interés o la muestra. Así, esto facilita la comparación de la heterogeneidad entre laboratorios. Dos parámetros definen la dimensión fractal: el número de subregiones (N) en las cuales es dividida una imagen, y la DR (dispersión relativa = coeficiente de variación = desviación estándar dividida entre la media) del contenido de la imagen (tal como la intensidad de la señal, densidad de conteo, etcétera). Entre estos parámetros existe la relación:

DR(N) / DR(N_ref) = (N / N_ref) ^D-1,

donde la región de referencia (N_ref = 1) es una unidad arbitrariamente elegida del volumen del órgano total o tejido de referencia. Las imágenes tomográficas (cortes) pueden ser expresadas bidimensionalmente, y así la dimensión fractal yace entre 1 y 2. D es 1.0 para el sistema homogéneo completo, y 1.5 para el sistema aleatoriamente distribuido. HETEROGENEIDAD DE LA ESTRUCTURA CEREBRAL, FLUJO Y PERFUSIÓN DERIVADOS DE LAS IMÁGENES CEREBRALES

La MRI¹¹ y la tomografía computada¹² han sido aplicadas para estimar las anormalidades de la estructura cerebral mediante la determinación de la dimensión fractal del contorno cortical. Nueve de los dieciséis pacientes con epilepsia del lóbulo frontal tenían un D tres desvíos estándar más pequeño (más heterogeneidad homogénea) que los sujetos control (D = 1.45 ± 0.06 [media ± DE]).¹¹ La relativamente alta dimensión fractal en individuos saludables significa que el manto cortical es irregularmente contorneado, y que las formas de las regiones corticales más cercanamente vecinas correlacionan débilmente entre sí (r 0.1) mientras que en la mayoría de los pacientes con epilepsia del lóbulo frontal la heterogeneidad anatómica es más uniforme (r 0.7). Los últimos estudios mostraron altas correlaciones entre la dimensión fractal y el peso corporal, volumen cerebral y volumen de líquido cefalorraquídeo sulcal.¹² Estos dos ejemplos indican que la dimensión fractal puede ser una medida útil de las diferencias clínicamente relevantes en la complejidad de los límites de la corteza humana. Pese a que la microheterogeneidad del metabolismo cerebral es rápidamente documentada por técnicas histológicas, los estudios recientes con MRS in vivo y ex vivo han mostrado que la heterogeneidad química depende del sexo y la edad, y es específica del tejido para diferentes regiones cerebrales. Los estudios en animales habían demostrado previamente la heterogeneidad de la disminución del flujo en los estados de presión de perfusión disminuida. Ostergaard y cols.¹⁵ midieron la heterogeneidad del flujo microvascular en los accidentes cerebrovasculares agudos humanos (menos de 12 horas del inicio) con el uso de técnicas de MRI con evaluación de perfusión. En el tejido cerebral normal, la distribución de los flujos regionales estaba marcadamente sesgada hacia las altas velocidades de flujo capilar. Dentro de las regiones de bajo flujo, los autores identificaron una homogeneidad aumentada en cuanto a la distribución del flujo. En los mapas paramétricos que cuantifican la desviación aguda de la heterogeneidad del flujo respecto del tejido normal, las áreas de homogeneidad extrema predijeron el tamaño final del infarto en las exploraciones de seguimiento en 10 de 11 pacientes. ¹⁵ Ellos concluyeron que la rápida determinación de la heterogeneidad del flujo podría proveer una herramienta para planificar un tratamiento individual para el ataque cerebral. Nosotros hemos aplicado previamente la aproximación fractal a las imágenes de perfusión obtenidas con SPECT del cerebro humano vivo.¹⁶ La dimensión fractal fue 1.17 ± 0.05 para el hemisferio izquierdo y 1.15 ± 0.04 para el hemisferio derecho en diez personas saludables cuya edad promedio era de 62 años. Los pacientes con demencia del lóbulo frontal (n = 10; edad media = 67 años) tenían una dimensión fractal significativamente más baja, de 1.04 ± 0.03 respecto de los primeros. Los resultados de esta investigación demostraron que existe una heterogeneidad espacial significativa de la perfusión cerebral en controles saludables, aun en una muestra de un tamaño relativamente tosco como 1 cm³, pero no en pacientes con demencia del lóbulo frontal. Nosotros podemos interpolar los valores de heterogeneidad a tres órdenes abajo, es decir al tamaño volumétrico de 1 mm3, y entonces la heterogeneidad calculada es de alrededor del 20-30% en individuos sanos. Esto es aún menos de la mitad de la heterogeneidad espacial del flujo sanguíneo regional pulmonar (51%), pero la dimensión fractal que caracteriza a la «complejidad» de la red de perfusión total es mayor (D 1.2) para el cerebro sano que en los pulmones (D 1.1).¹⁷ Una de nuestras recientes aplicaciones de los fractales fue el estudio de la perfusión cerebral y el metabolismo de la glucosa en pacientes con ataque cerebral crónico antes y 10-14 días después del tratamiento de rehabilitación del movimiento de la mano (datos no publicados). Mientras que el SPECT muestra visualmente cambios menores de la perfusión cerebral antes y después del tratamiento (figura 1), un análisis fractal permitiría obtener un objetivo, así como información útil para el cuidado del paciente (figura 2). Este ejemplo en pacientes con ataque cerebral crónico y terapia de rehabilitación demuestra que los conceptos del fractal pueden ser usados para determinar el seguimiento del proceso de tratamiento. Uno puede aún considerar que el aumento en la dimensión fractal (microvasculatura) luego del tratamiento, sin cambios visuales en las imágenes, podría asociarse con una mejora en las condiciones del paciente. (INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Diez cortes transaxiales consecutivos (cada uno de 6 mm de espesor) antes (A) y 10 días después (B) del tratamiento de rehabilitación de la mano en una paciente de 46 años con accidente cerebrovascular crónico. Se obtuvieron imágenes de la paciente 45 minutos después de la inyección de un trazador (550 MBq de [^99mTc]ECD) utilizando una cámara gamma Siemens MultiSPECT 3 con colimadores de haz en abanico. La resolución de la imagen es de 7-8 mm. La inspección visual de las imágenes de perfusión del SPECT indican una mejoría menor, si es que la hubo, de la perfusión cortical (región parietal). La izquierda de la paciente es la derecha en la imagen. Este estudio fue realizado con la cooperación de los Dres. J Sivenius, H Aronen, M Könönen y colaboradores del Departamento de Neurología, Clínica Radiológica, y Neurofisiología, Hospital de la Universidad de Kuopio, Finlandia.(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Diagrama fractal de la variación espacial de la perfusión del hemisferio izquierdo de una paciente con accidente cerebrovascular crónico, antes y después del tratamiento de rehabilitación de la mano (la paciente es la misma que la de la figura 1). El coeficiente de variación (dispersión relativa) está diagramado en el conteo de densidad del SPECT junto con el número de subregiones (N) en las que fueron dibujadas las imágenes SPECT. La ecuación utilizada es Y = Y0X^D-1. D es la dimensión fractal, la cual indica la complejidad global de la perfusión cerebral. Hubo un significativo incremento (p < 0.005) de la dimensión fractal luego del tratamiento, indicando una perfusión cerebral más heterogénea. Relative Dispersion, Dispersión relativa; Number of sub-regions, Número de subregiones; Before Treatment, Antes del tratamiento; After Treatment, Después del tratamiento. LIMITACIONES DE LA APROXIMACIÓN FRACTAL

Dado que ocurren errores metodológicos en todas las imágenes reconstruidas (tomografía computada, MRI, ópticas, PET, SPECT, rayos X, etc.), la dispersión observada (DRobservada) debe ser corregida por la dispersión metodológica (DRmetodológica) para lograr la «verdadera» dispersión espacial (DRespacial).^16-18 La dispersión metodológica es debida, entre otras cosas, a la resolución imagenológica, la falta de uniformidad del colmado del campo, el ruido estadístico, la dispersión, el efecto de volumen parcial y los errores de reconstrucción. Si las variaciones debidas al método y a la heterogeneidad verdadera son procesos independientes, la varianza total (varianza observada) es la suma de las varianzas espacial y metodológica, es decir:^16-18

DR²_observada = DR²_espacial + DR²_{metodológica}

El verdadero valor de la dimensión fractal no puede ser logrado mediante el PET o el SPECT, sino sólo su valor aproximado dentro de ciertos límites de resolución y ruido de las imágenes. Además, los trazadores de difusión limitada pueden subestimar aún más la heterogeneidad de la perfusión. ¹⁹DIRECCIONES FUTURAS

El análisis fractal en la investigación médica está en su infancia. Si estas medidas de posprocesamiento de las imágenes médicas fuesen útiles para la cuantificación y diferenciación de las estructuras cerebrales anormales, su perfusión, metabolismo y densidad de receptores a fin de añadir precisión diagnóstica, o para predecir el efecto del tratamiento, otras varias intervenciones deberían ser probadas. Los hallazgos del envejecimiento normal versus los signos patológicos tempranos de la estructura y función cerebrales examinados simultáneamente serán importantes en el futuro próximo. Por ejemplo, las medidas de la complejidad de las señales fisiológicas (EEG, ERP, estudios de activación por fMRI, MEG, etcétera) y sus respuestas a las tareas cognitivas durante el envejecimiento y en diferentes enfermedades podrían probar su utilidad para la mejor comprensión de la fisiología y fisiopatología cerebrales. Así, los efectos de las drogas que como «balas mágicas» actúan sobre las funciones cognitivas, conducta, metabolismo y ocupación de receptores podrían ser evaluados junto con las medidas convencionales utilizando el análisis fractal. Una aplicación nueva es la extrema pérdida de la heterogeneidad de la perfusión en las imágenes de alta resolución provistas por la fMRI, las cuales podrían tener valor clínico para la identificación de pacientes con accidente cerebrovascular agudo que se encuentran en riesgo de muerte súbita.¹⁵CONCLUSIÓN

Dentro de los límites de la resolución espacial y el ruido de las imágenes médicas, la heterogeneidad de la estructura cerebral y su flujo sanguíneo se caracterizan correctamente por medio de la dimensión fractal. Una aproximación fractal puede ser útil como uno de los métodos de posprocesamiento para interpretar los detalles más finos de las imágenes médicas y las señales fisiológicas. Sin embargo, se necesita mucha más experiencia para evaluar su valor diagnóstico o predictivo para el cuidado del paciente.BIBLIOGRAFIA

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