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Resumen.El prolongado período prodrómico antes del desarrollo de las manifestaciones clínicas de la diabetes tipo 1 ofrece la oportunidad de identificar a los individuos en quienes ya se ha iniciado el ataque autoinmune del páncreas endocrino. La predicción de la enfermedad, es decir, la evaluación del riesgo de progresión a enfermedad manifiesta, ha sido uno de los principales objetivos en la investigación de la diabetes en los últimos veinte años. Los marcadores humorales, genéticos y metabólicos han resultado herramientas predictivas útiles. Junto con los datos acumulados sobre las posibilidades de prevenir la enfermedad, existe una urgente necesidad de definir estrategias predictivas para diversas poblaciones. Nuestro trabajo reciente fue el primero en evaluar los cuatro principales autoanticuerpos asociados con la enfermedad y su relación con los marcadores genéticos HLA en una gran serie basada en la población, constituida por hermanos de niños con diabetes tipo 1. De acuerdo con estos resultados, recomendamos el uso de autoanticuerpos solamente, en vez de la combinación con marcadores genéticos, como la primera línea de pesquisa en hermanos de pacientes. Por otro lado, cuando es necesario identificar a los sujetos más susceptibles, por ejemplo para estudios de intervención, el análisis adicional de los marcadores HLA constituye una herramienta excelente para calificar el riesgo entre los hermanos de los niños afectados con autoanticuerpos positivos.Palabras clave: autoanticuerpos, diabetes, HLA, predicción, hermanos.Abstract.The long prodromal period before the clinical manifestation of type 1 diabetes offers an opportunity to identify those individuals in whom the autoimmune attack on the endocrine pancreas has started. The prediction of type 1 diabetes, i.e. assessment of the risk of progression to overt disease, has therefore been one major goal in diabetes research during the last twenty years. Humoral, genetic and metabolic markers have all proved to be useful predictive tools. Along with accumulating data on the possibilities for preventing the disease, there is an urgent need to define predictive strategies for various target populations. Our recent workwas the first to evaluate all four major disease-associated autoantibodies and their relationships to genetic HLA markers in a large unselected population-based series of siblings of children with type 1 diabetes. Based on these results, we recommed the use of autoantibodies alone, rather than in combination with genetic markers, for first-line screening of the siblings. On the other hand, when the most susceptile individuals are to be identified, e.g. for intervention trials, the further analysis of HLA markers offers an excellent tool for more precise grading of the risk for the disease among autoantibody positive siblings.Key Words: autoantibodies, diabetes, HLA, prediction, siblings.Debido a que los genes son características hereditarias estables de un individuo, el estudio genético contituye una excelente posibilidad para identificar a los sujetos con riesgo de padecer una enfermedad, aun cuando el proceso patológico todavía no se haya iniciado. Los principales determinantes de la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 se encuentran en la región HLA y casi 90% de los pacientes con diabetes tipo 1 son portadores de alelos HLA-DR y HLA-DQB1 susceptibles. No obstante, estos alelos también son frecuentes en personas sanas, por lo que su especificidad como marcadores es extremadamente baja y su utilidad para predecir diabetes tipo 1 cuando se utilizan aisladamente es limitada. Por otro lado, la mayoría de los datos recientes se han acumulado a partir de series de pacientes diabéticos y el número de estudios prospectivos es muy escaso. Las características predictivas de los marcadores genéticos no han sido completamente definidas. Son particularmente escasos los datos acumulados acerca de las relaciones entre autoanticuerpos y marcadores genéticos, como así también sobre la utilidad de combinaciones de estos marcadores para predecir el desarrollo de diabetes tipo 1. Además de reunir información acerca de las posibilidades de prevenir la enfermedad, existe una urgente necesidad de definir estrategias predictivas para diferentes poblaciones. Los hermanos de los niños con diabetes tipo 1 constituyen un grupo especial de individuos de alto riesgo y actualmente son incluidos con frecuencia en estudios de seguimiento y pruebas de intervención. Nuetro trabajo reciente [1] fue el primero en evaluar los cuatro autoanticuerpos principales asociados con la enfermedad y sus relaciones con los marcadores genéticos HLA en una gran serie de hermanos basada en la población, no seleccionada. En consecuencia, este estudio, junto con nuestras investigaciones anteriores [2] permite obtener una perspectiva precisa para definir las estrategias de evaluación del riesgo que se deben utilizar en hermanos de niños con diabetes tipo 1.La población en estudio estaba constituida por 701 hermanos menores de 20 años del Estudio Nacional de Diabetes en la Infancia (DiMe), de Finlandia [3]. En todos estos individuos se realizó la tipificación HLA-A, B, C y DR y en 565 se analizó el genotipo HLA-DQB1. En la muestra de sangre obtenida inicialmente de cada participante se midieron los niveles de anticuerpos contra las células de los islotes (ICA), autoanticuerpos antiinsulina (AAI), anticuerpos contra la proteína IA-2 (IA-2A) y contra la decarboxilasa de ácido glutámico (GADA). La muestra inicial de cada hermano fue obtenida en un momento cercano al diagnóstico del caso índice en la familia, es decir, en el momento que resultara más práctica la evaluación del riesgo de diabetes tipo 1 en los hermanos del paciente afectado. La progresión de la enfermedad fue controlada durante 9 años (rango 9-12 años) y 33 (4.7%) desarrollaron diabetes clínica durante el seguimiento. Definimos las relaciones entre los autoanticuerpos y los marcadores de riesgo HLA; también evaluamos sus características predictivas.La presencia de autoanticuerpos estaba estrechamente relacionada con los marcadores genéticos HLA asociados con alto riesgo de progresión a diabetes tipo 1. Los hermanos con HLA idéntico al del caso índice con diabetes en la familia con mayor frecuencia fueron positivos para ICA, AAI, IA-2A, GADA y múltiples anticuerpos (dos o más) que los hermanos con haplotipos de HLA no idénticos. En forma similar, los hermanos portadores de HLA-DR4 o del alelo DQB1*0302, así como también los portadores de HLA-DR3/4 o con el genotipo DQB1*02/0302 con mayor frecuencia fueron positivos para estos anticuerpos que los que carecían de estos marcadores HLA de riesgo. Además, los GADA se relacionaron con el alelo HLA-DR3. Los autoanticuerpos fueron menos frecuentes en hermanos portadores de HLA-DR2 o DQB1*0602-3, los alelos presuntamente asociados con protección contra la diabetes tipo 1. Los niveles de anticuerpos no estaban tan obviamente relacionados con los marcadores HLA.Los autoanticuerpos tuvieron un elevado valor predictivo positivo (VPP) para el desarrollo futuro de diabetes tipo 1. En nuestra serie, el mayor VPP (cercano a 60%) se demostró para los IA-2A y los anticuerpos múltiples. La sensibilidad de los marcadores humorales también fue elevada (hasta 80%). Por el contrario, son escasos los datos acerca de las características predictivas de los marcadores HLA. En esta serie, el análisis de sobrevida demostró que los hermanos con HLA idénticos, los heterocigotas DR3/4 y los portadores del genotipo HLA DQB1*02/0302 tuvieron un riesgo significativamente mayor de contraer enfermedad clínica durante el período de seguimiento de 9 años que los hermanos con haplotipos no idénticos, los que presentaban otros fenotipos DR y los portadores de otros genotipos DQB1, respectivamente. Como marcador genético aislado, el genotipo HLA DQB1*02/0302 tuvo el mayor VPP (22%). La sensibilidad de marcadores genéticos aislados varió entre 30% y 60%. La sensibilidad del mayor riesgo definido de DQB1, es decir, la combinación de los hermanos con riesgo genético alto, moderado y bajo, fue elevada (97%), porque esta medición también identificó a los seis anticuerpos considerados indicadores predictivos negativos de la progresión. No obstante, el VPP y la especificidad de esta combinación fueron bajos, de apenas 9% y 40%, respectivamente. La combinación de identidad de HLA, heterocigosidad de DR3/4 o el genotipo DQB1*02/0302 y autoanticuerpos aumentaron el VPP de todos los marcadores humorales pero al mismo tiempo redujeron considerablemente la sensibilidad. El genotipo DQB1*02/0302 en combinación con IA-2A tuvo el mayor VPP (78%), pero su sensibilidad fue de apenas 23%. El riesgo de progresión a diabetes tipo 1 también se relacionó con el número de anticuerpos. El VPP fue máximo con la presencia de tres anticuerpos (74%) y aumentó aún más al combinar esta medición con la identidad HLA, el fenotipo DR 3/4 o el genotipo DQB1*02/0302 (80%, 100% y 100%, respectivamente). Como se observó con los marcadores de anticuerpos aislados, la combinación redujo simultáneamente la sensibilidad. Ninguna combinación específica de anticuerpos produjo un VPP significativamente diferente.Observamos que la combinación de autoanticuerpos con los marcadores HLA aumentó en forma sustancial el VPP de todos los autoanticuerpos. Por otro lado, en forma similar al aumento del umbral para la positividad de los anticuerpos, esto también se asoció con una considerable disminución de la sensibilidad y podría perderse un número apreciable de futuros pacientes. Por lo tanto, este abordaje sólo tendrá impacto clínico cuando se evalúe el riesgo de progresión a diabetes tipo 1 a nivel individual o cuando los sujetos de alto riesgo participan en estudios de intervención. Aunque ningún genotipo específico de riesgo aumentó la sensibilidad de la pesquisa, la combinación de hermanos con mayor riesgo genético definido por el DQB1 reveló una elevada sensibilidad. No obstante, su especificidad fue escasa y su valor predictivo positivo era inferior a 10%. Desde un punto de vista práctico, esta estrategia de detección requeriría la observación de una gran población de hermanos, en la cual sólo unos pocos progresarán a diabetes tipo 1. En consecuencia, la determinación de autoanticuerpos solos es la primera línea de investigación recomendada para los hermanos de niños con diabetes tipo 1, en vez de combinarla con los marcadores genéticos, cuando el objetivo es obtener un método de pesquisa sensible con especificidad óptima. Por otro lado, cuando es necesario identificar a los individuos más susceptibles, por ejemplo, para estudios de intervención, el análisis adicional de los marcadores HLA constituye una herramienta valiosa para calificar con mayor exactitud el riesgo de desarrollo de la enfermedad entre los hermanos con autoanticuerpos positivos. No obstante, cabe señalar que no sería posible establecer una estrategia razonable de evaluación del riesgo que permita identificar a todos los individuos que progresarán a diabetes tipo 1. Sólo el estudio de autoanticuerpos y marcadores HLA en todos los hermanos y el seguimiento prolongado de los sujetos con resultados negativos para detectar la eventual aparición de autoanticuerpos producirá una sensibilidad cercana al 100%. Esta clase de estrategia sería complicada, reduciría la eficacia económica y la especificidad del programa de detección, a la vez que se obtendrían mediciones predictivas engorrosas.Bibliografía.1. Kulmala P, Savola K, Reijonen H, Veijola R, Vähäsalo P, Karjalainen J, Tuomilehto-Wolf E, Ilonen J, Tuomilehto J, Åkerblom HK, Knip M and the Childhood Diabetes in Finland Study Group. «Genetic markers, humoral autoimmunity, and prediction of type 1 diabetes in siblings of affected children», Diabetes 49:48-58, 2000.2. Kulmala P, Savola K, Petersen JS, Vähäsalo P, Karjalainen J, Löppönen T, Dyrberg T, Åkerblom HK, Knip M, and the Childhood Diabetes in Finland Study Group. «Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of children with type 1 diabetes - a population-based study», J. Clin Invest 101:327-336, 1998.3. Tuomilehto J, Lounamaa R, Tuomilehto-Wolf E, Reunanen A, Virtala E, Kaprio EA, Åkerblom HK, and the Childhood Diabetes in Finland Study Group. «Epidemiology of childhood diabetes in Finland: Background of a nationwide study of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus», Diabetologia 35:70-76, 1992.