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Introducción.Este síndrome se define habitualmente por la tríada fiebre, rush cutáneo y compromiso de los órganos internos sintomático o asintomático. Desde hace 65 años es atribuido a reacción alérgica de tipo hipersensibilidad (1) por ingestión de fármacos antiepilépticos aromáticos (FAEA). En 1930 se relatan los primeros casos de uso de fenilhidantoína asociado a fiebre, rush e hipereosinofilia. En 1934, Silver y Epstein informaron, por primera vez, hipersensibilidad por administración de FAEA. Fue descripta como hipersensibilidad a fenilhidantoína, acompañada con fiebre, adenopatías y rush cutáneo. El compromiso sistémico lo describieron Chaiken et al. en 1950 (1-3), una reacción adversa asociada con la ingestión de FAEA tales como fenitoína (FNT), fenobarbital (FNB), carbamazepina (CBZ) y primidona. Su descripción se efectuó en asociación con hipersensibilidad sistémica asociada con difenilhidantoína. La incidencia del síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos aromáticos (SHA) en menores de 10 años es 1 por 1 000 expuestos a FAEA. Las reacciones importantes como epidermólisis tóxica con necrosis y síndrome de Stevens Johnson afectan a menos del 1% de los expuestos a FAEA, pero constituyen la mayor causa de morbilidad seria por FAEA en niños (1-3). En 1988, este cuadro clínico se denominó síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes; sin embargo, los médicos aún están poco familiarizados con él. En muchos países, la causa es subregistrada o no registrada (1-4) y en Chile también ocurre lo mismo. El trastorno debe ser notificado al Instituto de Salud Pública (ISP); para ello existe un instructivo de registro en cada hospital, que debería ser consultado por pediatras, neurólogos y médicos generales para conocer nuestra realidad (1-10).El síndrome puede ser causado, además, por una variedad de fármacos tales como las sulfamidas, azatioprina, allopurinol, dapsona, minociclina y trebimafina. Después de 20 años se ha logrado consenso sobre la sintomatología del síndrome de hipersensibilidad. Hoy se acepta que consiste en fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, leucocitosis periférica, algunas veces falla hepática grave que pone en riesgo de vida del paciente por necrosis hepática, la que más tarde fue relacionada con ingestión de fenobarbital y carbamazepina.Diagnóstico.Lo más importante es reconocer este síndrome y suspender el FAEA. El riesgo relativo en niños hospitalizados es de 15, 11 y 13 para FNB, CBZ, FNT, respectivamente. Las reacciones cutáneas pueden llevar a confusión en caso de antibioticoterapia por inicial eritema faríngeo, linfadenopatías y fiebre.Su incidencia se estima en 1:1 000 a 10 000 casos nuevos al año. Es la primera causa de hospitalización en pacientes que reciben FAEA. Los pacientes inmunodeprimidos, los portadores de HIV+ y los afectados de cáncer tienen susceptibilidad especial (2-5).Tenis y Stern hacen una estimación incluyendo el SHAA en pacientes con tratamientos nuevos basados en CBZ y FNT, 6.2 y 9.0 por 1.000, respectivamente. Sin embargo, la sensibilidad cruzada entre FAEA in vitro es 2.4, y en pacientes que han tenido SHAA es de 80% in vitro y 60% en tratados. Por lo tanto, el SHAA no es infrecuente, está asociado con una importante morbilidad y la posibilidad de sensibilidad cruzada complica el tratamiento, con pocas alternativas farmacológicas seguras (5-7).Manifestaciones clínicas.Afortunadamente la mayoría de las manifestaciones adversas cutáneas de los FAE no son severas. La sintomatología suele presentarse dentro de las 3 a 12 semanas de iniciarse el tratamiento con FAEA y dentro de las primeras horas si hay sensibilización previa. La fiebre, habitualmente presente, por lo común es alta, se inicia previamente o en forma concomitante con el resto de los síntomas y suele persistir por algunas semanas en los casos más graves.El compromiso dermatológico es habitualmente un exantema maculopapular confluente y pruriginoso que se inicia en la cara, extendiéndose luego a extremidades; se presenta en 80% a 90% de los individuos afectados (4-9) y evoluciona a la descamación. La asociación del rush con fiebre, compromiso mucoso y linfadenopatía con edema facial, púrpura y urticaria obliga a suspender los FAE. Según la extensión del compromiso epidérmico se clasifica en (a) Stevens Johnson (menos del 10%), (b) necrólisis epidérmica tóxica (más de 30%) o (c) síndromes sobrepuestos (entre el 10% y el 30%). En los casos en que no se suspende, puede evolucionar a síndrome de Stevens Johnson, con lesiones cutáneas de afectación mucosa, o hacia la necrólisis epidérmica tóxica (NET). En la NET el compromiso cutáneo y mucoso avanza hacia la región cefálica desde la caudal y puede llegar a abarcar la totalidad de la superficie corporal, y se asocia a disfunción hepática, renal, pulmonar y hematológica de rápida progresión, con una mortalidad de 25% a 30% de los casos. La clásica lesión comienza como máculas con centro purpúrico que desarrollan zonas coalescentes y llegan a extenderse en la NET. En el síndrome de Stevens Johnson el compromiso mucocutáneo es más marcado que en el SHAA. Este es para muchos autores una entidad intermedia y se caracteriza por un eritema morbiliforme que puede llegar a desarrollar dermatitis exfoliativa. El tiempo de evolución y la mortalidad son diferentes: en el síndrome de Stevens Johnson es menos de 5%; en el SHAA es igual al 10%; y en la NET llega al 30%. Desgraciadamente, no siempre es fácil diferenciarlos. Las linfadenopatías pueden ser localizadas o generalizadas, acompañadas de hepatomegalia. Se han descripto pseudolinfomas con hiperplasia atípica que se resuelven al suspender el FAE. El compromiso hepático va desde un leve aumento de enzimas hepáticas hasta una hepatitis franca. Habitualmente, es la causa de muerte y se presenta como una hepatitis anictérica con alteración en las funciones de síntesis hepática.Las alteraciones hematológicas se manifiestan como leucocitosis con linfocitos atípicos e hipereosinofilia de gran magnitud, y puede complicarse con trombosis de las arterias coronarias y neumonitis eosinofílica. Se ha descripto con menor frecuencia leucopenia y anemia hemolítica, con prueba de Coombs(-).Se describen mialgias con debilidad proximal de extremidades y altos niveles de creatinquinasa. En la biopsia muscular hay fibras aisladas en variados estados de necrosis y regeneración.Diagnóstico diferencial. El diagnóstico se puede retrasar por tratar de descartar los diagnósticos diferenciales más frecuentes, como mononucleosis infecciosa, sarampión atípico, síndrome de Kawasaki, shock séptico, síndrome de shock tóxico, lupus eritematoso sistémico y linfoma.Las principales dificultades del diagnóstico son la variedad de manifestaciones clínicas y de laboratorio, y la semejanza con procesos infecciosos, neoplásicos, enfermedad del tejido colágeno o vascular. En la nomenclatura se le ha dado, a través del tiempo, diversas denominaciones: reacción a dilantín, síndrome fenitoínico, Kawasaki-like y síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes aromáticos.Se ha subdiagnosticado y ello ha conducido a la muerte. Por eso es necesario definir y estandarizar la nomenclatura y definición de este síndrome para su diagnóstico correcto.Fisiopatología.La respuesta inmune básica desarrollada por hipersensibilidad parece ser una etiología altamente probable, pero faltan muchas respuestas como el rol de la bioactivación, detoxicación y las proteínas transportadoras están incompletamente comprendidas. No se conoce el mecanismo intracelular implicado. Se desconoce si los metabolitos intermediarios son responsables o sirven como cofactores. El foco está puesto en el citocromo p450, que puede proveer de importante información bioquímica. Los laboratorios se dedican a dilucidar el mecanismo básico del fenómeno de hipersensibilidad, para llegar también al manejo farmacológico básico de acuerdo con los mecanismos moleculares subyacentes.La patogenia completa es desconocida. Existen evidencias de inducción por exceso de metabolitos reactivos de FAEA, como probable consecuencia de un metabolismo oxidativo de compuestos con componentes comunes por el citocromo p450 y otros sistemas enzimáticos (como mieloperoxidadas, peroxidasas tiroideas). Estos metabolitos tóxicos son usualmente biotrasformados y detoxificados por la epoxihidroxilasa. Una hipótesis es que la enzima puede estar mutada en la persona que lo desarrolla.Gaedigk et al. exponen que un defecto genético que altere la función y estructura de la epoxihidroxilasa es incapaz de predisponer al paciente a esta reacción. Defectos en detoxificación pueden llevar a la célula a la muerte o contribuir a la formación de un antígeno que gatille una reacción inmune. Con relación a los padres y los mellizos de los pacientes que han sido expuestos a FAEA, la toxicidad ha sido intermedia en relación a sus controles, lo que sugiere un defecto heredado. Sin embargo, otra teoría consiste en suponer que la reacción es mediada en parte por anticuerpos circulantes. In vivo e in vitro, en las pruebas con ensayo de toxicidad de linfocitos se observa reacción cruzada con FNT, CBZ, FNB en el 70% a 80% de los casos.El sorbinil, una aldosa reductosa inhibidora con similitud estructural con FNT, demuestra reacción de hipersensibilidad severa. In vitro se demuestra que ambos metabolitos, FNT y sorbinil, desarrollan aumento de toxicidad en los pacientes que han experimentado respuestas adversas con ellos. Por esta razón la patogenia aún permanece incierta, pero parece ser multifactorial e involucrar a varios importantes factores tales como reacciones de enzimas responsables de detoxicación, bioactivación para FNT, CBZ y del p450, y variaciones individuales en las respuestas inmunes, que se asocian con genotipos que podrían dar riesgo individual para efectos adversos a priori. El paradigma de FNT y CBZ puede ser útil en reacciones idiosincráticas, que es necesario detectar tempranamente para apreciar los múltiples factores subyacentes y llegar a tratamientos más seguros.Hipersensibilidad alérgica.Se basa en la necesidad de un período de inducción para que el cuadro se manifieste, pero se presenta inmediatamente en la exposición reciente. No existe relación entre la dosis y utilizada y las ocurrencias del cuadro, caracterizado por fiebre, adenopatías, alteraciones dermatológicas y trastornos hematológicos y hepáticos, los cuales pueden estar presentes en distinta proporción en un paciente que está recibiendo antiepilépticos aromáticos.Se supone que el FAEA de alguna manera alteraría a los linfocitos con mal reconocimiento de los mismos antígenos. Se sabe que los FAE son metabolizados por el citocromo p450, convirtiéndolos en metabolitos tóxicos que son detoxicados por la hidrolasa epóxido específica.Tratamiento del paciente e información a su familiaMedidas de soporte en unidad de cuidado intensivo (UCI), hidratación, balance electrolítico, función hepática y hematológica. La utilización de corticoides sistémicos ha sido controvertida. Nuevas líneas de tratamiento se encuentran en estudio: n-acetilcisteína en altas dosis por 4 a 6 días, con el fin de reponer la capacidad antioxidante e inhibir las reacciones inmunes mediadas por citoquinas. También se ha utilizado la pentoxofilina en el período inicial, la que actuaría bloqueando el factor de necrosis tumoral alfa; esto supone disminución del riesgo de que el síndrome evolucione a epidermólisis necrótica o síndrome de Stevens Johnson con dosis de 400 y 800 mg c/8 horas por 7 a 14 días, aunque aún faltan estudios rigurosos para su evaluación.Debe suspenderse de inmediato el FAE aromático, hospitalizar al paciente ya que esos fármacos no pueden volver a utilizarse; sin embargo, debe hacerse control de crisis en período inicial con benzodiazepinas para manejo precoz de crisis, toma de exámenes de función hepática, hamatológica y renal, cultivos y manejo de enfermería, Rx de cráneo, vigilancia y manejo de balance hidroelectrolítico de acuerdo al área de compromiso cutáneo, nutrición enteral de ser posible, si no existe sangramiento intestinal, transfusión de ser necesario por HGB baja y evitar el riesgo de infecciones; la sonda Foley sólo si existe uretriris y ayuda al balance hídrico inicial. No se describe status epiléptico en pacientes tratados con BDZ intermitente, se debe efectuar aislamiento, prevención de infecciones, de piel, manejo ocular y luego el FAE indicado es el ácido valproico (AV), la lamotrigina (LTG) es incierta ya que también puede producir el EHA. Sin embargo se han publicado casos probables de SHA con AV.EvoluciónDe acuerdo a Barone et al. la reepitelización de la piel se completa a los 15 dias, las lesiones orofaríngeas a las 6 semanas y completar orofarinx 8 a 10 semanas. La completa restitución de la piel hiperpigmentada puede llevar entre 12 semanas a 1 año. La función pulmonar bien tratada suele presentar poco compromiso, si bien puede requerirse asistencia respiratoria mecánica y presentarse bronquiolitis obliterante. Las secuelas son comunes. Ocurren en el 35% de los casos y se debe prevenir ulceras corneales, secuelas de lesiones palpebrales y superficie bulbar de los párpados con lubricación y lágrimas artificiales, sin antibióticos, en medio aséptico. Se ha propuesto la modulación inmune, pero existe controversia. Se han utilizado corticoides, pero no existen trabajos que demuestren su efecto. Patterson et al. han utilizado esteroides sin mortalidad ni secuelas, pero ellos atribuyen su éxito a diagnóstico precoz y tratamiento inmediato con altas dosis de esteroides. Ninguno de sus pacientes requirió ingreso a UCI, la dosis media de metilprednisolona fue 0.25 g por dia, comenzando con 60 mg iv cada 6 horas los primeros 3 dias, y el resto fue tratado con 4 mg/kg/dia; el periodo de fiebre se redujo de 9.5 a 4 dias con relación a los no tratados con metilprednisolona. Roujeau and Stern recomiendan el uso de esteroides y relatan notable reducción de síntomas y exámenes de laboratorio con ellos.En relación con la modulación inmune, hay anécdotas de tratamiento con esteroides, tratamientos beneficiosos con plasmaféresis, ciclofosfamida, inmunoglobulina iv y vitamina A (con la cual describen recuperación ocular importante).Pronóstico.No está claro cuando introducir un nuevo antiepiléptico, cómo reconocer posible inmunidad cruzada exceptuando la conocida, cómo determinar los riesgos familiares de SHA. El AV se propone por su menor probabilidad de inmunidad cruzada, pero su hepatotoxicidad hace dudar. También se plantea el uso de topiramato, aún no disponible en nuestro mercado, como una buena alternativa por su menor frecuencia de efectos cutáneos, al igual tiagabina, no disponible en Chile. Es necesario explicar claramente a la familia la gama de síntomas y sus potenciales reacciones. Por existir componente hereditario en el SHA, los familiares de primer grado deben ser informados por su asociación también a epilepsia. Se usa el test de toxicidad linfocitaria para el manejo como ayuda. Un test positivo es útil en el esclarecimiento de la situación clínica, el test in vitro ayuda en el uso de FAE futuros. Si el caso del paciente tiene test de linfocitos positivo también puede efectuarse in vitro el test a familiares, pero si el test no está disponible o su resultado es incierto no se debería indicar FAEA a parientes de primer gradoLa mayoría se recupera sin secuelas. La mortalidad es por falla hepática, la coagulación y sepsis hasta 10% y 30% en el caso de necrólisis epidérmica tóxica.Futuro.Es probable que el entendimiento de este fenómeno de hipersensibilidad alérgica en el SHAA quede bien definido y pueda ser bloqueado en el futuro por fármacos que permitan evitar su gatillo o por agentes específicos determinados que impidan o acomoden la variación del genoma, eliminando el problema clínico(1-10).Bibliografía1. Gilman JT and Duchowny M. Allergic hypersensitivity to antiepileptic drugs: past, present, and future. Epilepsy, 39 (Suppl 7) S1-S2, 1998.2. Raymond G. Sclienger and Neil Shear. Antiepileptic Drug hypersensitivity syndrome Epilepsia, 39(suppl7) S3-S7, 1998.3. Chatergoon DS, McGuigan MA, Koren G, Hwang P, Ito S. Multiorgan disfunction and disseminated intravascular coagulopathy in children receiving Lamotrigine and Valproic acid. Neurology; 49:1442-4, 1997. 4. Tenns P, Stern RS. 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