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ResumenLas reacciones cutáneas se incluyen entre las reacciones adversas más comunes a los medicamentos. En la forma de alergia medicamentosa observada con mayor frecuencia, el exantema maculopapular, los estudios de células T específicas contra ciertas drogas, obtenidas de la piel y la sangre, así como la tinción inmunohistoquímica, sugieren firmemente que las células T CD4+ citotóxicas desempeñan un papel importante en la patogenia de esta reacción cutánea. Debido a que los queratinocitos activados expresan moléculas de la clase II del HLA y a que pueden presentar la droga, los linfocitos T CD4+ citotóxicos podrían ser responsables de algunos de los cambios morfológicos típicos observados en el exantema maculopapular inducido por drogas, en especial los producidos en la dermatitis vacuolar de la interfase. Distintas citoquinas y quimioquinas, como IL-5 y eotaxina (CCL11), contribuyen a la generación de eosinofilia, lo que podría ampliar la respuesta inmunológica subyacente mediante la liberación de otros mediadores proinflamatorios.AbreviaturasLCC = ligando de cisteína-cisteínaCCT = clones de células TLCT = líneas de células TIntroducciónLas reacciones de hipersensibilidad a las drogas pueden causar diversas afecciones cutáneas, siendo las más frecuentes las erupciones maculopapulares (Fig. 1a). En los últimos años, un número creciente de evidencias indicó que las células T específicas para las drogas desempeñan una función esencial en la patogenia de estas erupciones cutáneas. (1-3) Esta hipótesis se dedujo de estudios histológicos e inmunohistológicos de lesiones cutáneas y del análisis de LCT específicas para drogas y CCT.Histológicamente, el exantema maculopapular inducido por drogas se caracteriza por un infiltrado leve a moderado de células mononucleares, superficial, de distribución perivascular predominante, con cierto grado de eosinofilia. (4) Es típico observar una dermatitis de interfase, caracterizada por acumulación de linfocitos en la zona de unión dermoepidérmica junto con una alteración vacuolar (también conocida como degeneración hidrópica) de los queratinocitos en la capa basal (Fig. 1b). (4) Además, ocasionalmente se observan algunos queratinocitos disqueratósicos y necróticos diseminados (Fig. 1c).Los estudios inmunohistoquímicos demostraron que el infiltrado celular en el exantema maculopapular está compuesto, esencialmente, por células T CD3+ (40-70%) y CD4+. (4) Además, se encuentran células dendríticas CD1a+ y macrófagos CD68+ diseminados en todos los cortes cutáneos, que constituyen entre 10 y 20% del infiltrado celular. Hasta 12% de las células son eosinófilos positivos para la proteína básica mayor. Es interesante señalar que también se detectan moléculas de la clase II de HLA en las células epidérmicas, tanto en las células dendríticas CD1a+ residuales (células de Langerhans) como en la mayoría de los queratinocitos de la capa basal. (4,5) Por lo tanto, éstos estarían estimulados y, como las células presentadoras de antígenos (CPA), también podrían presentar antígenos a las células T CD4+. Esta función adicional de CPA de los queratinocitos se confirma, además, por la expresión de moléculas de adhesión, como CD54, que se expresan particularmente en sitios de infiltración de la epidermis por linfocitos. (4) Un hecho intrigante fue observar que hasta 20% de las células T infiltrantes en el exantema maculopapular inducido por drogas expresan perforina y granzima B. (4) Estos son importantes mediadores en las reacciones citotóxicas mediadas por células. Estas proteínas citotóxicas de los gránulos se almacenan en los lisosomas secretorios y son liberadas por exocitosis, causando con su acción combinada la muerte de sus células blanco. Las células positivas para perforina y granzima B a menudo se encuentran en la zona de unión dermoepidérmica o en la epidermis, junto con signos de daño celular en los queratinocitos (Fig. 1d). La inmunotinción doble de las moléculas citotóxicas y CD4 o CD8 indica que ambos tipos celulares tienen potencial citotóxico. (4) La inmunotinción de otros receptores de la muerte celular, como el ligando FAS/FAS, reveló que, aunque los queratinocitos pueden expresar inmunorreactividad Fas, el FasL es apenas detectable en las lesiones cutáneas del exantema maculopapular inducido por drogas (Yawalkar N, datos no publicados). Este hallazgo es complementario de observaciones in vitro del análisis de LCT específicas para drogas y CCT, en los que se demostró que los queratinocitos autólogos son destruidos en forma predominante por CCT citotóxicos específicos para drogas CD4+ que utilizan una vía dependiente de la perforina. (6) Tomados en conjunto, nuestros datos sugieren que el exantema maculopapular inducido por drogas puede ser desencadenado por células CD4 citotóxicas, que reconocen los fármacos unidos a complejos peptídicos de la clase II del HLA sobre queratinocitos activados.Además de su función citotóxica, las células T específicas para drogas también pueden desencadenar la inflamación cutánea mediante la liberación e inducción de diferentes citoquinas y quimioquinas. El análisis de diversos CCT con especificidad por drogas in vitro reveló que estas células exhiben un perfil heterogéneo de citoquinas, incluyendo las de los tipos 1 y 2. (7-10) De acuerdo con estos resultados, el análisis de diferentes citoquinas en las lesiones cutáneas también demostró un patrón heterogéneo con aumentos moderados e importantes de la expresión de interferón gamma (IFN-þ) e interleuqina 5 (IL-5), respectivamente. (4,11) La expresión de IFN-þ es importante porque estimula la producción de moléculas de la clase II de HLA en los queratinocitos, facilitando la presentación del fármaco y la activación de los CCT citotóxicos.La mayor expresión de IL-5 junto con eotaxina (CCL11) también tiene particular importancia, debido a que estos mediadores intervienen en la regulación del crecimiento, diferenciación y activación de los eosinófilos, que pueden estar aumentados en estas reacciones. (11) Es interesante mencionar que la IL-8 no se expresa fuertemente en las reacciones maculopapulares, en donde los neutrófilos se identifican aisladamente, sino en la pustulosis exantematosa generalizada aguda inducida por drogas, en las que estas células predominan en los infiltrados cutáneos. (12) Estas observaciones sugieren que en las personas susceptibles, las drogas activan subgrupos específicos de células T, los que provocarán entidades clínicas diferentes.ConclusionesAl combinar datos in vitro sobre las células T de sangre periférica con estudios inmunohistoquímicos ex vivo, proponemos la siguiente hipótesis acerca de la patogenia del exantema maculopapular inducido por drogas: las células presentadoras de antígenos presentan la droga o su metabolito a las células T de la epidermis y la dermis, estimulando la producción de mediadores proinflamatorios por células T con especificidad por estas drogas y, eventualmente, por las células residentes (queratinocitos activados). La drogas con reactividad química se unen en forma covalente, mientras que las no reactivas no requieren que el fármaco sea metabolizado y pueden unirse desde el exterior en forma no covalente a moléculas de las clases I y II del HLA. (13,14) La producción de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, IFN-þ) estimula al HLA II y a las moléculas de adhesión en las células residentes -queratinocitos- lo que facilita la función de presentación de antígenos por estas células. Las células T infiltrantes están constituidas por elementos CD4 y CD8+ en una proporción que puede determinar el tipo de exantema. Las células CD4+ citotóxicas que infiltran la epidermis pueden destruir a los queratinocitos que expresan moléculas de clase II del HLA e ICAM-1 en forma específica para la droga, por lo que desempeñan un papel importante en la patogenia del exantema maculopapular. (4,6) La alteración vacuolar en la capa basal con destrucción de los queratinocitos sería la correlación histológica de esta citotoxicidad mediada por células T. Las células T CD8+ citotóxicas también podrían colaborar en la inducción del daño a los queratinocitos; sin embargo, su activación preferencial podría causar reacciones más graves como el exantema ampollar. (15,16) La producción de IL-5 y eotaxina (LCC 11) induce el reclutamiento y activación de eosinófilos, que amplifican aún más la respuesta inmunológica subyacente. (11) Este concepto también podría explicar el papel potenciador de las infecciones virales sobre la alergia medicamentosa, en especial, mediante el aumento de la producción de IFN-þ y la estimulación de la expresión de moléculas de la clase II del HLA, lo que facilita la presentación de la droga. (6)AgradecimientosEl trabajo del Dr. N Yawalkar fue subvencionado por la Swiss Foundation of Medical-biological Scholarships y Novartis.(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. a) Paciente con un exantema maculopapular inducido por drogas típico. b) El examen histológico revela una dermatitis de interfase, caracterizada por acumulación predominante de linfocitos en la zona de unión dermoepidérmica junto con alteración vacuolar de los queratinocitos (flecha) en la capa basal (corte teñido con HE). c) Además, se observan queratinocitos disqueratósicos aislados (flecha). d) Las células T que contienen proteínas citotóxicas como granzima B (coloreada en rojo) están considerablemente aumentadas a lo largo de la zona de unión dermoepidérmica o en la epidermis (método del complejo de avidina-biotina/fosfatasa alcalina). Bibliografía1. Pichler WJ, Yawalkar N. Allergic reactions to drugs: involvement of T cells. Thorax 2000; 55 (Suppl 2):S61--S65.2. Gonzalez FJ, Leyva L, Posadas S, et al. 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