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ResumenLos linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) poseen uno de los peores pronósticos entre todos los linfomas no Hodgkin. No obstante la conspicua literatura disponible, el mejor tratamiento para los LPSNC aún no ha sido definido, y son muchas las preguntas sin respuesta. Algunos estudios prospectivos no produjeron conclusiones definitivas debido a importantes defectos metodológicos. Este artículo analiza ciertos aspectos de la planificación de estudios clínicos, las pautas terapéuticas emergentes de los trabajos recientemente publicados y las perspectivas futuras en el manejo de los LPSNC. En la mayoría de los estudios prospectivos, los investigadores han adoptado las líneas generales utilizadas para el tratamiento de los linfomas agresivos extracerebrales, o sea la combinación de una quimioterapia primaria seguida de radioterapia. Esta estrategia produce una sobrevida a 5 años del 22% al 40% en comparación con el 3% al 26% obtenido con la radioterapia sola. El metotrexato a altas dosis (MTX-AD) por vía endovenosa es la droga más eficaz, produciendo una respuesta objetiva en el 80% al 90% de los casos y una sobrevida a 2 años del 60% al 65%. Hasta la fecha, la asociación a esta droga de otros citostáticos suministrados a dosis convencionales no ha mejorado significativamente los resultados terapéuticos. Con pocas excepciones, los esquemas de quimioterapia sin MTX-AD no producen resultados mejores de la radioterapia sola. En el tratamiento combinado, la dosis y el campo de irradiación se deciden frecuentemente en base a la extensión del linfoma y a la respuesta a la quimioterapia primaria. Hasta que se disponga de datos más precisos, los parámetros de la radioterapia deberán seguir los principios universalmente aceptados en el tratamiento de otros linfomas agresivos. La quimioterapia como tratamiento exclusivo, dejando la radioterapia para los casos recidivados o refractarios, es una estrategia atractiva, pero la experiencia mundial con esta terapia es aún limitada y requiere estudios confirmatorios. La quimioterapia intratecal no tiene todavía un papel definitivo en el tratamiento de los LPSNC. Algunos datos preliminares indicarían que el MTX-AD por vía endovenosa puede constituir un tratamiento adecuado para las meninges, incluso en los pacientes con células linfomatosas en el líquido cefalorraquídeo. Los esfuerzos futuros servirán para identificar nuevas drogas activas y combinaciones quimioterapéuticas más eficaces, verificar la utilidad de la quimioterapia a altas dosis seguida de transplante autólogo de células troncales, evaluar el impacto de la radioterapia de consolidación, analizar el valor de la quimioterapia intratecal y delinear el tratamiento de los pacientes ancianos. El análisis del impacto del tratamiento sobre la funciones neuropsíquicas y la calidad de vida debe constituir un objetivo crucial en los futuros estudios clínicos.SummaryPrimary central nervous system lymphomas (PCNSL) are aggressive malignancies, exhibiting one of the worst prognoses among lymphomas. The best treatment modality for PCNSL has not yet been identified. Several therapeutic questions still remain unanswered, and some methodological pitfalls in clinical trials prevent definitive conclusions from being drawn. In this review, certain aspects of trial design as well as emerging therapeutic guidelines are analyzed, and future perspectives are discussed.In the vast majority of prospective trials, general criteria for treatment of aggressive lymphomas were adopted, choosing primary chemotherapy (CHT) followed by radiotherapy (RT) as therapeutic modality. This strategy produced a 5-yr survival of 22% - 40% in comparison to the 3% - 26% reported with RT alone. Systemic high-dose methotrexate (HD-MTX) seems to be the most effective drug, producing a response rate of 80% - 90% and a 2-yr survival of 60% - 65%. To date, the addition of other drugs at conventional doses have not consistently improved outcome. With a few exceptions, any regimen without HD-MTX comprehensively performed no better than RT alone.In combined treatment, RT doses should be decided on the bases of response to primary CHT and the number of lesions, and, until definitive conclusions from well-designed trials are available, RT parameters should follow the widely accepted principles used for other aggressive lymphomas. CHT as exclusive treatment, keeping RT for relapses or persistent disease, appears to be an attractive strategy. However, the worldwide experience with this modality is still limited, and corroborating data are needed. Intrathecal CHT still has not found a defined role in PCNSL management. Preliminary data seem to indicate that adequate meningeal treatment with HD-MTX, but without intrathecal CHT, could also be suitable in positive-cerebrospinal fluid patients. Future efforts should be addressed to identify new active drugs and more efficient CHT combinations, to evaluate the efficacy of high-dose CHT supported by autologous peripheral blood stem cells transplantation, and to clarify the impact of RT delay in complete responders, the usefulness of intrathecal CHT, and the best management for elderly patients. The assessment of impact of treatment on neuropsychological functions and quality of life is a mandatory endpoint in clinical trials. Introdución.Los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) son tumores malignos agresivos que aparecen en sitios anatómicos con determinadas características estructurales, biológicas e inmunológicas, y presentan uno de los peores pronósticos entre los linfomas no Hodgkin (LNH) [1,2]. Por muchos años, la radioterapia ha sido el tratamiento estándar, con una tasa de respuesta del 60% al 65% y, en la mayoría de los casos, una mejoría neurológica notable [3]. Sin embargo, la regla es la recidiva en el lapso de pocos meses luego de la radioterapia, con una supervivencia media de 14 meses y una supervivencia a 5 años de entre el 3% y el 26% [4,5]. Aunque la introducción de la quimioterapia ha mejorado sustancialmente el tiempo de supervivencia, el pronóstico de los LPSNC sigue siendo desalentador, con una tasa elevada de recidiva local que en última instancia lleva a la muerte del paciente [6-10]. La definición del tratamiento óptimo es difícil debido al posible sesgo de selección en las revisiones retrospectivas de gran magnitud [2,11], así como también al número limitado de estudios prospectivos y a la falta de ensayos aleatorizados. Aunque la literatura sobre LPSNC se ha ido incrementando progresivamente, varias cuestiones terapéuticas permanecen sin respuesta y algunas fallas metodológicas en los ensayos clínicos imposibilitan la obtención de conclusiones definitivas. No obstante, de los ensayos publicados están emergiendo algunas pautas terapéuticas importantes para los estudios futuros y la práctica clínica habitual. En esta reseña se analizan ciertos aspectos del diseño de los ensayos y de las pautas terapéuticas y se discuten las perspectivas futuras en el tratamiento de los LPSNC.Fallas metodológicas. En los ensayos prospectivos pueden observarse algunas fallas metodológicas respecto de los criterios de inclusión y el diseño de los estudios. El sesgo de interpretación más evidente es la inclusión, en algunos casos, de pacientes con recidivas de la enfermedad [12-15], linfomas sistémicos [12,15,16] o diagnóstico no comprobado por histología [14,17,18]. En algunos estudios no se han efectuado todos los estudios necesarios para la clasificación de la enfermedad, es decir que no en todos los casos se realizó tomografía computada de cuerpo completo [19], biopsia de médula ósea [9,20-22], citología de líquido cefalorraquídeo (LCr) y examen con lámpara colimada [16] (tabla 1). (INSERTAR LA TABLA 1)Los pacientes con linfoma del SNC que presentan compromiso fuera del SNC constituyen un porcentaje pequeño de los casos, que puede variar entre 0% [17] y 10% [4,10,23,24]. Sin embargo, considerando las diferencias de comportamiento clínico y de pronóstico entre los linfomas primarios y secundarios del SNC, deberían realizarse todos los estudios para la clasificación de la enfermedad en todos los casos incluidos en los ensayos prospectivos, de manera de evitar conclusiones poco confiables [23]. Algunos ensayos incluyeron pacientes con un cáncer previo [9,21], lo cual constituye un aspecto importante dado que entre el 15% y el 20% de los LPSNC se producen en sobrevivientes de una primera neoplasia [25]. La inclusión de pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia por un tumor previo puede haber generado un sesgo en la interpretación de la tolerancia y la toxicidad iatrogénica en los ensayos que evaluaron nuevos regímenes de quimioterapia [9]. La inclusión de pacientes con pruebas positivas de antígeno de superfice del virus de hepatitis B (HBsAg) constituye un factor adicional de confusión, dado que el metotrexato en altas dosis (MTX-AD) reactiva la hepatitis en 4 de cada 5 pacientes con HBsAg positivo, con un alto riesgo de hepatitis fulminante o reactivaciones de la hepatitis que impiden la continuación de la quimioterapia [15]. Dado que no es posible predecir la ocurrencia y la gravedad de la reactivación de la hepatitis en los portadores del virus B [15], no se debería incluir en los ensayos prospectivos a pacientes positivos para este virus o para el virus C, y en la práctica clínica los mismos no deberían ser tratados con MTX-AD. En algunos estudios, no se han definido prospectivamente los límites de edad, el nivel de desempeño y la expectativa de vida estimada [9,16,20-22,26,27]. Más aún, en algunos ensayos se han incluido pacientes con patologías clínicas extremadamente graves [9]. Esto podría hacer que estos ensayos no puedan ser comparados, teniendo en cuenta que la edad y el estado funcional son 2 potentes factores pronósticos independientes [2,4,28,29]. Finalmente, el segumiento medio de los pacientes vivos al momento de la publicación es frecuentemente muy breve, lo cual genera datos actuariales no confiables [12,15,27,30]. Además, raramente se han publicado actualizaciones diferidas de resultados preliminares promisorios [31,32].Tratamiento combinado. Aún no se ha identificado la mejor modalidad terapéutica para los LPSNC debido a la falta de ensayos aleatorizados. Los estudios retrospectivos no han demostrado consistentemente una mayor supervivencia con la combinación de quimioterapia y radioterapia en comparación con la radioterapia sola, mientras que una reseña reciente de la literatura confirmó una mayor supervivencia con la quimioterapia con altas dosis de metotrexato antes de la radioterapia [1]. Esta diferencia podría deberse a un sesgo de selección, dado el fuerte impacto pronóstico de algunas variables tales como la edad y el estado funcional [31]. En la gran mayoría de los ensayos prospectivos se han adoptado criterios generales para el tratamiento de los LNH agresivos, eligiéndose la quimioterapia primaria seguida de radioterapia. Esta estrategia produjo una supervivencia a 5 años de entre el 22% y el 40% [14,32,33] en comparación con el 3% al 26% de la radioterapia sola [4,5]. No existen ensayos prospectivos que confronten los resultados obtenidos con la quimioterapia seguida de radioterapia con los obtenidos con la secuencia inversa. Sin embargo, los datos experimentales [34,35] y clínicos [2,11] sustentan el uso de la primera como la secuencia óptima. De hecho, la quimioterapia previa a la radioterapia evita ciertos fenómenos inducidos por la radiación, tales como la restauración de la barrera hematoencefálica, la proliferación endotelial y la resistencia de las células tumorales, los cuales limitan la difusión y la eficacia de los citostáticos. Además, la administración de metotrexate antes de la radioterapia parece reducir la incidencia de leucoencefalopatía [34,35]. Notablemente, la secuencia de tratamiento se ve fuertemente influenciada por la elección de las drogas a usar. Como se señala más abajo, el MTX-AD es la principal droga para el tratamiento de los LPSNC. Dado que el uso de este citostático luego de la radioterapia ha sido asociado con una elevada incidencia de neurotoxicidad grave [34,35], la secuencia quimioterapia-radioterapia debería ser considerada como la única aceptable para la aplicación de MTX-AD.Quimioterapia primaria. La barrera hematoencefálica debajo de la masa tumoral se ve interrumpida irregularmente y su integridad cambia durante el tratamiento, con un restablecimiento parcial entre las 3 y las 5 semanas posteriores a la respuesta inicial [36,37]. Dado que la integridad de la barrera hematoencefálica dificulta en gran medida la difusión de las drogas hidrofílicas [36,37], su penetración constituye la característica determinante al momento de elegir las drogas a incluir en la quimioterapia primaria del LPSNC. En efecto, los agentes más ampliamente utilizados, tales como el MTX-AD, la citarabina en altas dosis, la procarbazina y las nitrosoureas tienen buena penetración de la barrera hematoencefálica. La aplicación sistémica del MTX-AD (al menos 1 g/m2) parece ser la terapia farmacológica más eficaz contra el LPSNC [2,11,29]. Tienen relevancia clínica su farmacocinética, su régimen de administración y su interacción con otros citostáticos. El régimen óptimo de administración del metotrexato se ve fuertemente condicionado por su depuración plasmática, la cual es trifásica [38]. Aunque en la mayoría de los ensayos esta droga ha sido administrada en una infusión de 4 horas [9,16,21,39], el mejor régimen parece ser una administración inicial rápida para superar la fase de distribución de la depuración, seguida de una infusión más prolongada. Recientemente se han presentado resultados conflictivos en un estudio que analizó la penetración del metotrexato al LCr, la respuesta del tumor y la supervivencia obtenidas con 2 regímenes diferentes de infusión (3 horas vs. 6 horas) en 28 pacientes evaluables [40]. La infusión en 3 horas se asoció con una mayor tasa de respuesta y mayores niveles raquídeos, sin diferencias en la supervivencia, lo cual fue imputado al escaso número de pacientes estudiados. La eficacia del metotrexato depende del tiempo de exposición y de la concentración de la droga [41]. El fármaco penetra a las células en parte por un mecanismo de transporte activo y se une como conjugado a poliglutamato. En los períodos más prolongados de exposición a la droga, se observa una tasa mayor de formación de poliglutamato y un mayor número de células que entran en la fase S, lo cual lleva a una mayor citotoxicidad. También se logra una mayor eficacia incrementando la concentración absoluta del fármaco. Aún no se ha definido la dosis óptima de metotrexato debido a la heterogeneidad de dosis en los ensayos prospectivos y al hecho de que la droga se asocia frecuentemente con otras drogas o radioterapia, o con ambas (tabla 2). (INSERTAR LA TABLA 2)La frecuencia de administración del metotrexato ha sido analizada en un pequeño estudio [9] y no se ha hallado diferencia significativa en términos de supervivencia o toxicidad entre la administración cada 3 semanas o cada 10 días de una dosis de 3.5 g/m2. La monoterapia con MTX-AD seguida de radioterapia ha demostrado una tasa de respuesta del 80% al 90% y una supervivencia a 2 años de entre el 60% y el 65% [9, 19, 22, 42]. En varios estudios se intentó mejorar la supervivencia agregando otras drogas al metotrexato [12,14,20,21,39]. Hasta la fecha, sin embargo, esta estrategia no ha mejorado la resolución clínica en comparación con la monoterapia con MTX-AD (tabla 2), y en algunos casos se ha incrementado sustancialmente la morbilidad y la mortalidad asociadas al tratamiento [20]. La única excepción podría ser la citarabina en altas dosis, cuya combinación con MTX-AD ha arrojado resultados que sugieren una mejoría de la supervivencia en comparación con MTX-AD solo [43,44]. Salvo pocas excepciones [17], los regímenes sin MTX-AD no fueron mejores que la radioterapia sola [11]. Los citostáticos más eficaces en el tratamiento de los LNH, es decir las antraciclinas y la ciclofosfamida, arrojaron resultados no satisfactorios en los estudios retrospectivos sobre LPSNC [6,26,45,46], probablemente debido a su incapacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. En los ensayos prospectivos (tabla 2), el agregado del régimen CHOP a la radioterapia no mejoró la evolución clínica, tanto cuando se lo usó como tratamiento primario [26,45] como cuando fue utilizado luego de la radioterapia [47]. Más aún, el agregado de CHOP a los regímenes que contenían MTX-AD y a la quimioterapia [21,27] arrojó resultados similares a los obtenidos con MTX-AD como monoterapia, con una mayor toxicidad hematológica [21]. Actualmente, la quimioterapia para los pacientes con LPSNC debería incluir MTX-AD, y no existen razones aparentes para el uso de drogas adicionales en la práctica clínica habitual. Dado que el régimen CHOP es ineficaz y más tóxico, no debería ser utilizado en el tratamiento de los LPSNC [16,45].Radioterapia posquimioterapia. La irradiación cerebral total con 40 a 45 Gy seguida de un refuerzo de 10 Gy sobre el lecho tumoral ha sido sugerida como la radioterapia óptima cuando se la utiliza como único tratamiento del LPSNC [2]. En algunas reseñas retrospectivas, también se ha informado un mejor resultado con dosis mayores a 50 Gy [3,48,49], pero estas observaciones no han sido confirmadas con posterioridad. El uso de dosis más elevadas, mayores volúmenes de irradiación, hiperfraccionamiento y radioterapia acelerada incrementaron la toxicidad del tratamiento sin mejorar el resultado clínico [4,50]. Las dosis de radiación que producen tasas elevadas de control local en los LNH no localizados en el SNC se asociaron con bajas tasas de control local en los pacientes con LPSNC [51], mientras que el impacto positivo de la quimioterapia limitó progresivamente las indicaciones para la radioterapia sola. Actualmente, el mejor papel de la radioterapia parece ser la consolidación luego de la quimioterapia, pero es muy difícil evaluar su impacto sobre la supervivencia dada la heterogeneidad de las combinaciones de quimioterapia y radioterapia en cada ensayo. No se ha identificado el mejor campo de radiación ni las mejores dosis posquimioterapia [11], pero actualmente es evidente una tendencia a reducir la dosis de irradiación cerebral total e incrementar la potencia de la quimioterapia [9,20,21]. Por otra parte, la reducción del campo nunca ha sido tenida en cuenta en los pacientes con respuesta completa y aún debe evaluarse prospectivamente la necesidad real de la irradiación cerebral total. En los tratamientos combinados, las dosis de radioterapia deberían ser decididas en base a la respuesta a la quimioterapia primaria y al número de lesiones y, hasta que se disponga de conclusiones definitivas de ensayos bien diseñados, los parámetros de la radioterapia deberían seguir los principios ampliamente aceptados utilizados en otros LNH agresivos. Por lo tanto, en los casos de lesiones solitarias y enfermedad residual sería recomendable la irradiación cerebral total con 36 a 40 Gy, seguida de un refuerzo de 10 a 15 Gy sobre el lecho tumoral. En los pacientes con remisión completa luego de la quimioterapia debería aplicarse irradiación cerebral total con 30 Gy seguida de un refuerzo de sobre el lecho tumoral hasta alcanzar los 36 Gy. Los pacientes con lesiones múltiples deberían recibir irradiación cerebral total con 30 a 40 Gy luego de la remisión completa o con 50 Gy en caso de enfermedad residual [51].Quimioterapia con único tratamiento. La neurotoxicidad asociada al tratamiento es una de las principales preocupaciones respecto de los pacientes con LPSNC. Algunos aspectos relativos a la neurotoxicidad iatrogénica no han sido claramente definidos debido al escaso número de sobrevivientes a largo plazo informados en la literatura. La incidencia de neurotoxicidad oscila entre 5% y 10% a 1 año [17], y entre 25% y 35% a 5 años [11,52]. Se han propuesto como factores de riesgo a la edad mayor a 60 años, la aplicación de quimioterapia luego de la radioterapia, la radioterapia en altas dosis y el hiperfraccionamiento [1,17]. Se ha informado una relación directa entre la edad y la neurotoxicidad grave, con un riesgo a 5 años del 48%, el 25% y el 9% para pacientes de 60 años o más, menores de 60 años y menores de 40 años, respectivamente [52]. La toxicidad tardía parece reflejar una predisposicion al daño vascular en el sitio del linfoma original [53]. En efecto, la mitad de los pacientes que presentan recurrencia de sus síntomas originales no tienen evidencias de una recidiva del linfoma [54]. La neurotoxicidad tardía es con frecuencia tan discapacitante como el propio linfoma, con deterioro neurológico grve o demencia en el 40% de los casos tratados con terapia combinada y con muertes por neurotoxicidad en un tercio de los pacientes afectados [17]. Para mejorar la supervivencia de los pacientes con LPSNC es necesaria una evaluación cuidadosa de una posible neurotoxicidad al momento de planificar el tratamiento. Dado que el uso de quimiorradioterapia combinada incrementa drásticamente en forma más que aditiva el riesgo de neurotoxicidad grave, algunos expertos han propuesto, como una estrategia para minimizar esta complicación, tratar a los pacientes con quimioterapia sola, reservando la radioterapia para las recaídas en los enfermos con respuesta completa [13]. Una revisión clínica recientemente publicada sobre 19 estudios prospectivos que incluyeron un total de 288 pacientes con LPSNC demostró que el retraso de la radioterapia hasta el momento de la recurrencia en pacientes con respuesta completa a la quimioterapia inicial parece no tener un impacto adverso sobre la supervivencia [44]. Sin embargo, la breve duración del seguimiento de los sobrevivientes, la falta de datos completos sobre edad y estado funcional en más del 40% de los casos, y la distribución heterogénea de los regímenes de quimioterapia y de salvataje entre los subgrupos podría producir resultados sesgados. En el estudio retrospectivo más extenso publicado hasta el momento sobre pacientes con LPSNC tratados con quimioterapia primaria con MTX-AD [43], no se observó una diferencia significativa en la supervivencia actuarial entre los pacientes que tuvieron remisión completa luego de la quimioterapia, tratados o no con radioterapia de consolidación. No obstante, estos resultados deberían ser considerados con precaución dado el seguimiento relativamente breve de los pacientes tratados con quimioterapia sola (mediana 12 meses). Sólo se han informado unos pocos ensayos prospectivos que evaluaron el impacto de la quimioterapia sola sobre la supervivencia y la toxicidad (tabla 2). Algunos de esos estudios incluyeron unos pocos pacientes, incluyendo hasta un 45% de casos con recaídas o no comprobados histológicamente, con un seguimiento breve [13]. El mayor estudio con quimioterapia sola incluyó a 31 pacientes tratados en el Massachusetts General Hospital con MTX-AD (8 g/m2, administrados cada 14 días hasta la remisión completa), sin aplicación intratecal de fármacos [19]. Luego de una fase inicial de inducción, los pacientes recibieron 3 ciclos de MTX-AD a intervalos mensuales seguidos de ciclos indefinidos cada 3 meses como terapia de mantenimiento. Este ensayo confirmó los datos preliminares obtenidos en ensayos menores realizados en la misma institución [22]. Con esta estrategia, se obtuvo una tasa de respuesta completa del 65% y una supervivencia a 2 años del 63%. No hubo evidencias de encefalopatía inducida por MTX detectable por resonancia magnética y hubo preservación de la cognición y la memoria clínicas luego de un seguimiento mediano de 31 meses. En la experiencia de los National Institutes of Health de los Estados Unidos [13], la asociación de MTX-AD (infusión de 8.4 g/m2 en 24 horas cada 21 días), thiotepa, vincristina, esteroides, y MTX y citarabina intratecales produjo una supervivencia a 2 años del 78% en 14 pacientes. Luego de un seguimiento mediano de 49 meses, 3 pacientes tuvieron neurotoxicidad relacionada con el tratamiento, la cual fue atribuida a la mayor edad de esos enfermos o al uso de irradiación cerebral total luego de la aparición de toxicidad limitante por la quimioterapia. El MTX-AD y la procarbazina, asociados o no a vincristina, thiotepa y citarabina produjeron remisión completa en el 77% de 13 pacientes ancianos. Al momento de la publicación, 6 pacientes permanecían vivos al cabo de un seguimiento mediano de 13 meses [55]. A pesar de la elevada tasa de remisión completa, la combinación de MTX-AD, nitrosoureas, etopósido y vincristina arrojó una supervivencia de sólo el 27% a los 2 años en un estudio sobre 14 pacientes; un tercio murió tempranamente por complicaciones sépticas [15]. En otro estudio, 8 pacientes con LPSNC que alcanzaron la remisión completa luego de un régimen primario de M-BACOD, que incluye 3.5 g/m2 de MTX, no recibieron radioterapia de consolidación [56]. Esta estrategia ha sido asociada con un tiempo mediano de 13 meses hasta la progresión; 4 pacientes sufrieron recaídas y fueron derivados a radioterapia, obteniéndose remisión completa en todos los casos. La supervivencia general mediana para todo el estudio fue superior a los 35 meses. Más recientemente, la experiencia del MSKCC sugirió que el retraso de la radioterapia de consolidación en pacientes mayores de 60 años en remisión completa luego de la quimioterapia con MTX-AD no modifica la supervivencia pero se asocia con una tasa menor de neurotoxicidad en comparación con la secuencia quimioterapia-radioterapia [57]. A pesar de estos datos preliminares que sugieren que el retraso de la radioterapia de consolidación no compromete la supervivencia, resta por definir la eficacia real de esta estrategia. La quimioterapia como tratamiento exclusivo parece ser una estrategia atractiva contra los LPSNC, pero debería ser considerada como un tratamiento experimental y analizada en un ensayo aleatorizado para evaluar los efectos de la suspensión de la radioterapia sobre la supervivencia.Quimioterapia intratecal. Los LPSNC suelen infiltrar las regiones cerebrales profundas y los tejidos subependimales, entrando en contacto estrecho con el sistema ventricular y diseminándose a las meninges por vía del LCr [58]. Se ha demostrado compromiso meníngeo mediante citología del LCr en el 50% de los casos al momento del diagnóstico [13], en más del 20% de los casos al momento de la recaída [9,21,22,27] y en el 100% de los casos al realizarse la autopsia [59]. Estos hallazgos parecen sustentar la necesidad de tratamiento meníngeo, el cual puede lograrse por irradiación de la médula espinal, la aplicación sistémica de altas dosis de quimioterapia o la administración intratecal de fármacos. La primera estrategia se asocia con una toxicidad importante a nivel de la médula ósea [1,2], mientras que no están claras las indicaciones y la eficacia de distintas dosis de MTX sistémico e intratecal. Pueden alcanzarse las concentraciones terapéuticas de MTX (10 µM) en el LCr utilizando dosis intravenosas de al menos 3 g/m2 [60], mientras que el uso de dosis menores se asocia con niveles raquídeos impredecibles y de corta duración [61,62]. También pueden alcanzarse concentraciones terapéuticas de MTX mediante la administrción intratecal [63], las cuales son 10 veces mayores que las logradas con la quimioterapia sistémica con altas dosis [60]. Los fármacos administrados dentro del LCr mediante punción lumbar circulan poco hacia los ventrículos, lo cual es un problema importante dado que los tejidos periventriculares suelen estar comprometidos por los LPSNC. Por lo tanto, cuando está indicada la quimioterapia intratecal se recomienda la administración intraventricular utilizando el reservorio de Ommaya. Existen 3 aspectos importantes que limitan el uso amplio de la quimioterapia intratecal: el aumento drástico del riesgo de neurotoxicidad grave, especialmente en pacientes tratados con MTX-AD o con irradiacion cerebral total [9,28], la imposibilidad de realizar una punción lumbar o de utilizar un reservorio de Ommaya en un tercio de los pacientes a causa de la presión intracraneal elevada [1], y la falta de evaluaciones prospectivas acerca del efecto de este tratamiento sobre la supervivencia. El análisis de la eficacia de la quimioterapia intratecal es muy difícil ya que la recurrencia meníngea es evaluada sólo en una minoría de los pacientes con recaídas [27]. En estos enfermos, el estudio meníngeo por punción lumbar podría estar contraindicado por la presencia de una masa intracraneal expansiva, mientras que la resonancia magnética tiene una baja sensibilidad par la evaluación de la recidiva meníngea. Independientemente del tratamiento de las leptomeninges, se produce recurrencia meníngea en el 0% al 25% de los casos [4,17,64]. Algunos expertos han sugerido que la recurrencia meníngea sólo concierne a pacientes citología positiva en LCr al momento del diagnóstico y que, con el objetivo de minimizar la toxicidad, la quimioterapia intratecal debería reservarse para esos casos [9,45]. Esa visión se ve sustentada también por algunos ensayos prospectivos que evaluaron protocolos con una dosis de MTX de al menos 3 g/m2 sin quimioterapia intratecal. Aunque en esos ensayos se obtuvieron datos de respuesta y supervivencia similares a los obtenidos en estudios con administración intratecal exclusiva [9,21,22], la gran mayoría de las recaídas meníngeas se observaron en los pacientes con citología positiva en LCr [9,21]. Sin embargo, esta propuesta terapéutica se ve fuertemente influenciada por los falsos negativos. De hecho, la tasa de compromiso de las leptomeninges es variable y aquel ha sido subestimado en gran medida [1], dado que la detección de células linfomatosas es a veces imposible, aun en presencia de una extensa infiltración meníngea [7,10,48]. Para establecer que la quimioterapia intratecal sólo está indicada para los pacientes con citología positiva en LCr y para evitar el subtratamiento en los falsos negativos, es mandatoria la mejoría en la confiabilidad del examen del LCr. La quimioterapia intratecal todavía no ha hallado un papel definido en el tratamiento primario de los LPSNC. Los datos preliminares parecen indicar que la monoterapia con MTX-AD es capaz de eliminar a las células neoplásicas del LCr con una toxicidad aceptable [19]. Esto sugiere que el tratamiento meníngeo adecuado sin quimioterapia intratecal podría ser también apropiado para los pacientes con citología positiva en LCr. Por otra parte, 2 estudios recientes confirmaron que el agregado de quimioterapia intratecal no influye sobre la supervivencia de los pacientes tratados con quimioterapia primaria con MTX-AD [43,44]. Esto se confirmó inclusive cuando se analizó la quimioterapia intratecal en subgrupos de pacientes divididos según la dosis de MTX sistémico, el nivel de proteínas en LCr y los hallazgos citológicos en este líquido (tabla 3) [43]. (INSERTAR LA TABLA 3)La recidiva meníngea, más frecuente en los pacientes con citología positiva en LCr, no pareció tener efecto adverso sobre la supervivencia [43]. De hecho, la falla meníngea como sitio exclusivo de recidiva sólo se observa en el 0% al 7% de los casos. Por lo general, la recidiva meníngea se asocia con recurrencia cerebral, la cual constituye el principal evento pronóstico en los LPSNC [27,43]. En consecuencia, la importancia del tratamiento meníngeo para la supervivencia es enmascarada por la elevada incidencia de recidivas cerebrales concomitantes. Esto subraya la insuficiencia del tratamiento primario, cuyo mejoramiento debería tener una prioridad mayor respecto de la quimioterapia intratecal.Tratamiento de las situaciones clínicas especiales. Práctica clínica habitual. La mayoría de los pacientes con LPSNC son incluidos en ensayos prospectivos. Un escaso número de enfermos no son adecuados para los estudios clínicos y otros son tratados en instituciones que no participan en ensayos prospectivos multicéntricos. Obviamente, la radioterapia es el tratamiento racional cuando está contraindicada la quimioterapia. En todos los otros casos, a falta de un tratamiento estándar bien establecido, debería preferirse la quimioterapia primaria que incluya MTX-AD, seguida de radioterapia de consolidación [9,17,32,33]. Como se discutió previamente, no existe razón aparente para el uso de otras drogas aparte del MTX-AD en la quimioterapia primaria en la práctica clínica habitual (tabla 2).Pacientes añosos. La elección del tratamiento se ve fuertemente influenciada por la edad [2,29,65] y el estado funcional [4,6]. Aún no se ha establecido cuál es el tratamiento estándar para los pacientes ancianos. Algunos expertos han sugerido que los enfermos añosos pueden no verse beneficiados por la quimioterapia [11,45] y proponen la radioterapia como único tratamiento. Por el contrario, en otros estudios se han informado buenos resultados con la quimioterapia sola [55]. En un grupo de 13 pacientes ancianos (edad promedio 74 años) tratados con diversos regímenes de quimioterapia, incluyendo en general MTX-AD (1 a 3.5 g/m2) solo o combinado con thiotepa, vincristina, altas dosis de citarabina, y quimioterapia intratecal, se obtuvo una tasa de remisión completa del 72%, con una mejoría notable en el estado funcional de Karnofsky y en la función cognitiva. Seis pacientes sufrieron recaídas entre los 5 y los 20 meses, y 4 de ellos fueron irradiados como parte de un tratamiento de salvataje, lográndose 3 respuestas completas. Seis pacientes permanecían con vida al cabo de un seguimiento mediano de 13 meses. Entre los individuos con respuesta completa no se observaron casos de neurotoxicidad por el tratamiento, pero el seguimiento fue demasiado breve para sacar conclusiones. En un estudio realizado en el Massachusetts General Hospital [19], que incluyó a pacientes ancianos de hasta 87 años, la monoterapia con 8 g/m2 de MTX fue bien tolerada, sin casos de deterioro neurocognitivo y con excelente supervivencia. En vista de estos hallazgos y de la relación antes mencionada entre la edad, el uso de radioterapia y la neurotoxicidad grave, la quimioterapia sola parece ser una alternativa terapéutica eficaz y segura, especialmente en los enfermos añosos sin disfunción orgánica evidente y con buen estado funcional.Linfomas intraoculares. El linfoma intraocular representa entre el 5% y el 20% de los casos de LPSNC, siendo más común entre las mujres con enfermedad multifocal [7]. En el 65% de los casos se asocia con otras lesiones del SNC y en casi el 80% de los casos existe compromiso bilateral de los ojos. Habitualmente, el linfoma intraocular se presenta como una uveítis monolateral no específica refractaria a los corticoides tópicos o sistémicos, asociada a moscas volantes o déficit del campo visual, lo cual precede a los síntomas cerebrales por meses o años [67,69]. La ecografía oftálmica es una técnica diagnóstica auxiliar útil [70], y el examen con lámpara colimada y la oftalmoscopia detectan la localización ocular asintomática en más del 5% de los pacientes con LPSNC [71]. La sospecha de inflitración del humor vítreo debería ser confirmada por vitrectomía, lo cual permite el diagnóstico citológico en la mayoría pero no en todos los casos [72]. Aún queda por definir el mejor tratamiento para el linfoma intraocular, y la evaluación y definición de la respuesta y la falla terapéuticas constituyen dificultades importantes en la estimación de la eficacia del tratamiento. En el pasado, los pacientes con enfermedad sintomática eran tratados con radioterapia sola, pero casi todos los pacientes desarrollaban progresión temprana al SNC y morían [28,73,74]. Unos pocos informes de casos y estudios retrospectivos menores aluden a la eficacia de la quimioterapia, y se han informado resultados anecdóticos pero prometedores del uso de MTX, procarbazina, nitrosoureas y altas dosis de citarabina [69,73-78]. Varios ensayos prospectivos que evaluaron nuevas estrategias en LPSNC incluyeron casos de linfomas intraoculares (tabla 1). En esos estudios, el tumor intraocular fue tratado en forma similar a otros LPSNC, con sólo pequeñas diferencias en la extensión del campo y las dosis de radioterapia. La eficacia de la quimioterapia se ve fuertemente condicionada por la farmacocinética intraocular, la cual es poco conocida. Los niveles intraoculares de MTX y citarabina luego de la administración intravenosa han sido analizados en unos pocos estudios, con resultados conflictivos [77-79]. Cuatro horas después de la infusión intravenosa de 8 g/m2 de MTX, la concentración vítrea del fármaco es 100 veces menor que la sérica [80]. Estas dificultades para alcanzar niveles terapéuticos de MTX en el humor vítreo parecen ser confirmadas por los datos clínicos. De hecho, la tasa de respuesta luego de la quimioterapia de primera elección con MTX-AD y citarabina es del 27%, con una falla terapéutica del 90% [66]. En 5 pacientes con linfoma cerebral y ocular tratados con MTX-AD, hubo desaparición completa de las lesiones cerebrales en todos los casos, no obstante lo cual se observó enfermedad ocular persistente en 2 casos y recidiva con compromiso ocular en otros 2 [13]. El agregado de radioterapia (incluyendo la irradiación de ambas órbitas con 30 Gy) al tratamiento con MTX-AD ha sido asociado con una mayor tasa de respuesta [9,81]. Aunque todos los pacientes tuvieron una recidiva agresiva con compromiso cerebral y meníngeo, no hubo casos de recurrencia ocualr. Por lo tanto, la radioterapia parece ser el tratamiento de elección para los linfomas intraoculares [80]. Se ha recomendado la irradiación de los 2 tercios posteriores de los globos oculares con una dosis de entre 35 y 45 Gy [68,69]. Más recientemente se ha propuesto irradiar la órbita entera con hasta 20 Gy, seguidos de 10 Gy luego de proteger a las cámaras anteriores de los ojos [9, 81]. Teniendo en cuenta la elevada frecuencia de compromiso bilateral, deberían irradiarse ambos ojos, aún en presencia de enfermedad evidente monolateral. Se han descripto algunas formas de neurotoxicidad actínica ocular [76,77], pero su impacto real no ha sido medido dada la breve supervivencia registrada en los pocos estudios publicados. Los escasos resultados obtenidos con los tratamiento convencionales han inducido a los investigadores a buscar otras modalidades terapéuticas. Como se describe luego, se han informado resultados llamativos en 5 pacientes con linfomas intraoculares tratados con altas dosis de quimioterapia sustentada con trasplante autólogo de médula ósea [66]. Además, se han desarrollado algunos protocolos con inyecciones intravítreas de MTX, con thiotepa o sin ella [82, 83]. Se han obtenido resultados promisorios con morbilidad reducida en 7 ojos de 4 pacientes tratados con inyecciones repetidas de 400 µg de MTX [83]. La quimioterapia intravítrea podría convertirse en una alterantiva terapéutica válida para los linfomas intraoculares. Teniendo en cuenta que la gran mayoría de los casos de linfomas intraoculares presentan lesiones cerebrales concomitantes, ya sea al momento del diagnóstico o de la recaída, y la similitud de características clínicas y de supervivencia entre esos casos y el resto de los casos de LPSNC, el tratamiento de los tumores intraoculares debería seguir las mismas pautas que el de los LPSNC de otras localizaciones [84]. La combinación de quimioterapia y radioterapia con un campo que incluya a los ojos podría tener un efecto positivo sobre el control de la enfermedad ocular, la cual es un factor limitante asociado significativamente con la supervivencia [84]. Notablemente, el aumento de supervivencia relacionado con la irradiación ocular podría verse afectado por la elevada incidencia de falla cerebral concomitante, que constituye el evento pronóstico más importante en los LPSNC. Los avances futuros en la quimioterapia primaria, que mejoren el control de la enfermedad cerebral, podrían permitir una evaluación más objetiva del posible papel de la irradiación ocular en los pacientes con LPSNC. Este aspecto podría adquirir una importancia sustancial en los modernos ensayos de fase II diseñados para evaluar la eficacia de la quimioterapia como tratamiento exclusivo, para reducir la incidencia de neurotoxicidad relacionada al tratamiento. En vista de las dificultades de la quimioterapia sistémica para obtener remisión en el humor vítreo y el posible papel de la irradiación ocular, podría reconsiderarse críticamente el uso de quimioterapia como único tratamiento en los paciente con LPSNC con compromiso ocular.LPSNC no comprobado histológicamente. A pesar del progreso en neurocirugía y el amplio uso de la biopsia estereotáxica, varios pacientes con sospecha radiológica de LPSNC no son derivados a evaluación histológica. Esto se debe a la hipertensión intracraneal o al compromiso de estructuras vitales intocables localizadas en lo profundo del cerebro. El tratamiento de un paciente con LPSNC no confirmado plantea dilemas éticos y médicos. En el pasado, estos pacientes eran derivados a radioterapia. Esta conducta se ve sustentada aún hoy por la falta de ensayos aleatorizados que demuestren la superioridad del tratamiento combinado en comparación con la radioterapia sola. Como se discutió000 anteriormente, las experiencias retrospectivas [2,11] y prospectivas [20,21,32] sugieren que el agregado de quimioterapia mejora significativamente la evolución clínica, especialmente en los pacientes jóvenes con buen estado funcional. Por lo tanto, es mandatorio esforzarse para obtener una sospecha clínico-radiológica bien fundada basada en la presentación radiológica (figura 1), la localización de las lesiones (figuras 1 y 2) y la respuesta a los corticoides. Estos últimos son agentes terapéuticos eficaces y producen una remisión completa y una mejoría sintomática notable, aunque por poco tiempo, en el 40% al 80% de los casos de LPSNC. (INSERTAR LAS FIGURA 1)Figura 1. Aunque no existen características patognomónicas del LPSNC, las imágenes de TC y resonancia magnética sugieren una sospecha bien fundada de LPSNC. A) Las lesiones, isodensas o hipodensas en la TC pre-contraste e isointensas en la imagen de resonancia pre-Gadolino en T1, suelen estar mal delimitadas y con escaso edema perilesional. B) La administración de contraste determina una mejoría intensa y homogénea. (INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Aunque los LPSNC pueden aparecer en cualquier parte del SNC, suelen comprometer regiones profundas del cerebro, especialmente los tejidos subependimales y las regiones periventriculares, infiltrando el cuerpo calloso y los ganglios basales. Estos tumores suelen infiltrar los lóbulos frontales, y en el 5% al 20% de los casos se detecta compromiso ocular, principalmente en los pacientes con lesiones múltiples.A pesar de que este fenómeno puede ser observado en la esclerosis múltiple y la sarcoidosis, sugiere fuertemente un LPSNC cuando se halla apoyado por la sospecha radiológica y clínico-epidemiológica. Los pacientes con LPSNC no confirmado pero fuertemente sospechado no deberían incluirse en los ensayos prospectivos y deberían recibir tratamiento de primera elección para estas neoplasias, como por ejemplo la quimioterapia con MTX-AD seguida de radioterapia.Pacientes con recaídas. A pesar de la elevada tasa de remisión completa lograda con la terapia de primera elección, entre el 10% y el 35% de los LPSNC son refractarios al tratamiento y entre el 35% y el 60% de los pacientes sufren recaídas [9,64,85]. La mayoría de los pacientes que recaen no reciben tratamiento de salvataje, y su supervivencia posterior a la recaída varía entre 2 y 4 meses [17,86]. La terapia de salvataje logra una remisión completa adicional en muchos casos, con la consecuente mejoría sintomática y el aumento de la supervivencia [17,86]. La supervivencia mediana posterior a la recaída en los pacientes sometidos a tratamiento secundario es de 14 meses [17,86], y el tiempo transcurrido hasta la recurrencia es el principal indicador independiente de la supervivencia. No pueden sacarse conclusiones acerca del tratamiento secundario óptimo debido a las modalidades extremadamente heterogéneas que se han utilizado en los estudios publicados (tabla 4). (INSERTAR LA TABLA 4) Sin embargo, las recidivas cerebrales luego del tratamiento combinado requieren quimioterapia adicional, y la citarabina en altas dosis es el citostático más ampliamente utilizado en pacientes que recaen luego de la quimioterapia con MTX-DA. La recurrencia ocular puede ser tratada con radioterapia o con altas dosis de citarabina, con una supervivencia levemente mayor que la correspondiente a otras localizaciones [17]. La recidivia meníngea puede ser tratada con irradiación de la médula espinal o con quimioterapia intratecal. En los pacientes que sufren recaídas luego de recibir quimioterapia sola como tratamiento primario, la radioterapia parece ser la siguiente elección, aunque algunos expertos sugieren utilizar nuevamente quimioterapia como estrategia de salvataje [13,87]. La radioterapia es una opción eficaz, tanto para los pacientes irradiados previamente como para los que no recibieron irradiación [86]. La inclusión de la radioterapia en los esquemas de tratamiento secundario, ya sea sola o en combinación con la quimioterapia, elevó la supervivencia media luego de la recaída a 16.5 meses en comparación con los 10 meses obtenidos con la quimoterapia sola (p = 0.03) [86]. Notablemente, el 69% de los casos en el primer grupo habían recibido irradiación previamente. No se ha descripto toxicidad relacionada con la repetición de la irradiación y la heterogeneidad de las dosis de radioterapia y de los campos utilizados no arroja indicaciones precisas. En los pacientes que sufren recaídas luego del tratamiento inicial con MTX-AD, se ha propuesto el uso de la misma droga como terapia de salvataje [19]. De hecho, 6 de los 9 pacientes con recaídas luego de una remisión completa obtenida con MTX-AD lograron una segunda remisión completa utilizando el mismo régimen para el salvataje, mientras que los otros 3 pacientes tuvieron una respuesta parcial [19]. En 8 casos con falla luego del tratamiento con MTX-AD y radioterapia se utilizó citarabina en altas dosis, lográndose remisión completa en 3 pacientes y remisión parcial en 2, con una supervivencia mediana de 16 meses luego de la recaída [32,88]. Alternativamente, se ha utilizado el régimen PCV (procarbazina, lomustina, vincristina) en 6 pacientes con recurrencia luego de la quimioterapia con MTX-AD, lográndose remisión completa en 4 casos y respuesta parcial en 1, con una supervivencia mediana de más de 8 meses luego de la recidiva [89]. Como sucede con otros LNH agresivos, la quimioterapia en altas dosis apoyada por el trasplante de células troncales periféricas autólogas o alogénicas puede constituir una alternativa experimental interesante [66,90,91].Factores pronósticos. En estudios en que se investigó el tratamiento de los LPSNC, las diferencias de resultado clínico entre las distintas opciones terapéuticas han sido atribuidas a la distribución heterogénea de los indicadores pronósticos más que a la eficacia real de las estrategias de tratamiento [92,93]. Aparte de la edad y el estado funcional, que son aceptados universalmente como factores pronósticos [2,4,6,18,28,29,57,93-95], no se han identificado claramente otros parámetros que influyan sobre la evolución del paciente. Los esfuerzos para identificar predictores de la respuesta y la supervivencia en los enfermos de LPSNC han arrojado observaciones aisladas en pequeños estudios, las cuales no han sido confirmadas en los ensayos sucesivos. La caracterización de los predictores de respuesta y supervivencia utilizando grandes estudios podría contribuir a identificar distintos grupos de riesgo, facilitar el análisis comparativo y definir criterios para los ensayos futuros. Dos grandes ensayos multicéntricos retrospectivos de pacientes no seleccionados contribuyeron a un mejor entendimiento de los predictores de supervivencia en la práctica clínica habitual [92,96]. El estudio japonés identificó como factores pronósticos a la edad, el estado funcional, es estado B, el número de tumores, la enfermedad meníngea y los niveles séricos de LDH, confirmando que su influencia sobre la supervivencia puede ser mayor que la de la quimioterapia [92]. El análisis realizado por el Grupo Internacional de Estudio del Linfoma Extraganglionar demostró el papel pronóstico independiente de la edad, el estado funcional ECOG, el nivel sérico de LDH, la proteorraquia y el compromiso de estructuras cerebrales profundas (figura 3) en un estudio retrospectivo internacional que incluyó a 378 pacientes inmunocompetentes con LPSNC [96]. (INSERTAR LA FIGURA 3) Figura 3. El compromiso de estructuras cerebrales profundas, es decir regiones periventriculares, cuerpo calloso, ganglios basales, tronco cerebral o cerebelo (A), se asocia significativamente con una menor supervivencia con respecto a otras localizaciones (B). Este hallazgo fue independiente del número y tamaño de las lesiones así como también de otras variables del paciente, el linfoma o el tratamiento [96].El análisis combinado de estas 5 variables independientes arrojó un puntaje pronóstico que permite distinguir 3 grupos de riesgo. Los grupos fueron divididos de acuerdo a la presencia de 0 a 1 predictor desfavorable, 2 a 3 predictores desfavorables o 4 a 5 predictores desfavorables, con supervivencias generales a 2 años de 80 ± 8%, 48 ± 7% y 15 ± 7%, respectivamente (figura 4). Estos resultados también fueron confirmados cuando se evaluaron exclusivamente en el subgrupo de pacientes tratados con MTX-AD con radioterapia o sin ella (figura 5). (INSERTAR LAS FIGURA 4)Figura 4. Curvas de supervivencia de pacientes agrupados según el puntaje pronóstico propuesto: pacientes con 0 a 1 (____), 2 a 3 (........) o 4 a 5 (- - -) características desfavorables. Análisis realizado en 105 casos evaluables en los que se disponía de datos de las 5 variables [96].(INSERTAR LA FIGURA 5)Figura 5. Curvas de supervivencia de pacientes agrupados según el puntaje pronóstico propuesto: pacientes con 0 a 1 (____), 2 a 3 (........) o 4 a 5 (- - -) características desfavorables. Análisis realizado en 75 pacientes evaluables tratados con quimioterapia basada en MTX-AD ( RT [96].El papel independiente de estas 5 variables y la relevancia clínica del puntaje pronóstico propuesto merecen ser evaluados en estudios futuros. Un puntaje pronóstico establecido podría permitir la identificación de distintos grupos de riesgo que tal vez requieran estrategias terapéuticas diferentes.Perspectivas futuras en los ensayos clínicos. Quimioterapia convencional. Varias cuestiones referidas a los LPSNC esperan respuesta definitiva. Considerando las fallas metodológicas antes mencionadas que hacen que los resultados de los ensayos prospectivos pequeños realizados en un único centro y con seguimiento breve no sean confiables, los estudios multicéntricos que involucran a varios grupos parecen ser la única forma de realizar ensayos aleatorizados para obtener conclusiones definitivas. Por ejemplo, la comparación de la quimiorradioterapia combinada frente a la quimioterapia sola con radioterapia retrasada hasta la recaída parece ser una propuesta interesante. La quimioterapia primaria constituye el principal problema no resuelto en el tratamiento de los LPSNC. La identificación de nuvas drogas activas y de combinaciones más eficaces de quimioterapia representa el primer objetivo para lograr una mejoría sustancial de la supervivencia. Un régimen ideal de quimioterapia debería incluir un agente alquilante capaz de matar a las células en reposo en la fase G0. La thiotepa y las nitrosoureas parecen ser adecuadas para tratar los LPSNC, especialmente la primera, que atraviesa la barrera hematoencefálica con una relación LCr/sangre del 100% y es eficaz cuando se la utiliza en altas dosis [13,55,66]. La temozolomida, un nuevo agente alquilante utilizado en el tratamiento de los gliomas de alto grado, podría estar listo para ser probado también en los LPSNC [97]. Una estrategia válida podría ser prolongar la exposición a más drogas activas en la fase S capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, con diferente espectro de toxicidad y sujetas a distintos mecanismos de resistencia. Por ejemplo, una infusión de 24 horas de MTX-AD precedida por un bolo rápido y seguida de citarabina en altas dosis podría mejorar la eficacia, prolongando la exposición de las células en proliferación a los citostáticos activos en fase S y sinergizando la citotoxicidad. En efecto, la administración de MTX antes de la citarabina incrementa la formación de ara-CTP, aumentando la incorporación del antimetabolito al ADN. Otras drogas activas en los LNH que son candidatas a ser experimentadas son los inhibidores de la topoisomerasa II. Estos fármacos son activos contra células en fase G2, promueven la actividad citotóxica de las drogas activas en fase S y se ven afectadas por un mecanismo diferente de resistencia. Los inhibidores de la topoisomerasa II más activos utilizados en los LNH son las antraciclinas. Estas drogas son moléculas muy grandes y cargadas, por lo que no atraviesan la barrera hematoencefálica. La única excepción es la idarrubicina, cuyo metabolito, el idarrubicinol, es 50 veces más activo y alcanza concentraciones terapéuticas en LCr en la mayoría de los pacientes [98,99]. Otros inhinbidores de la topoisomerasa, como el etopósido y el tenipósido, están siendo evaluados actualmente en ensayos prospectivos. El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 quimérico (humano-ratón) es otra droga interestante en investigación; cuando fue administrado a 3 pacientes con LPSNC refractario logró una respuesta parcial en 2 casos [100]. Se ha presentado evidencia preliminar de que este anticuerpo atraviesa la barrera hematoencefálica y es activo en el SNC [101].Quimioterapia en altas dosis apoyada por trasplante autólogo de células troncales periféricas. Una alternativa terapéutica muy interesante es el uso de quimioterapia en altas dosis con trasplante autólogo de células troncales obtenidas de sangre periférica. En pequeños ensayos piloto se obtuvieron resultados preliminares que resultan llamativos [66,90,91,102]. Cinco pacientes con linfoma ocular, que habían recaído luego del tratamiento con quimioterapia y radioterapia sistémica e intratecal, recibieron quimioterapia de salvataje en altas dosis con thiotepa, busulfán y ciclofosfamida, y trasplante autólogo de médula ósea [66]. Los 5 pacientes lograron una remisión completa y permanecían con vida al cabo de un seguimiento medio de 26 meses. El mismo grupo de investigación informó una supervivencia mediana de 5.5 meses en 8 pacientes con LPSNC recurrente tratados con citarabina de inducción y etopósido, seguidos de quimioterapia intensiva con thiotepa, busulfán y ciclofosfamida junto con trasplante autólogo de médula ósea [102]. Esta estrategia llevó a una neurotoxicidad grave, que provocó la muerte de 6 pacientes. Recientemente se ha informado una experiencia preliminar con quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo de células troncales periféricas dentro del tratamiento de primera elección [103]. Seis pacientes menores de 65 años han sido tratados con MTX-AD, citarabina en altas dosis y thiotepa como régimen de inducción, seguido de BCNU y thiotepa para el condicionamiento previo al trasplante y por irradiación cerebral total hiperfraccionada como consolidación. Hasta el momento el seguimiento es demasiado breve como para derivar conclusiones firmes sobre toxicidad y supervivencia. El beneficio terapéutico del efecto injerto versus linfoma luego del trasplante alogénico ha sido informado recientemente en un caso de LPSNC recidivante [91]. Luego de 30 meses de un efecto injerto versus linfoma ejercido por un régimen inmunosupresor no mieloablativo condicionante, el paciente tenía un índice Karnofsky de 100 en su capacidad funcional, sin signos de linfoma o de efecto injerto versus linfoma, y con un quimerismo absoluto con las células del donante. A diferencia de lo observado en el trasplante autólogo, se ha observado una inmunorreactividad considerablemente fuerte en la microglia en el 50% de los receptores de trasplantes alogénicos, lo cual podría interpretarse como una manifestación del efecto injerto versus linfoma a nivel del SNC [91]. Hasta el momento los datos sobre quimioterapia en altas dosis apoyada por trasplante autólogo de células troncales periféricas son anecdóticos. Aunque parece una estrategia experimental atractiva, especialmente en pacientes jóvenes con buen estado funcional, se requieren ensayos adicionales para evaluar su posible eficacia.Ensayos prospectivos en marcha. A pesar de los avances terapéuticos recientes, es necesario realizar varios ensayos bien diseñados y con un número adecuado de pacientes para mejorar nuestro conocimiento sobre el tratamiento de los LPSNC. Varios ensayos prospectivos están en marcha en todo el mundo [104], todos los cuales utilizan MTX-AD, solo o en combinaciones experimentales con citarabina, procarbazina, vincristina, adriamicina, ciclofosfamida, BCNU, CCNU, VP16 y VM26. El uso de radioterapia de consolidación y de administración intratecal de fármacos es variable en estos ensayos. En ensayos especiales con enfermos añosos se están evaluando regímenes con reducción de drogas. Aunque estos ensayos muestran una evidente superposición, sus resultados podrían contribuir a esclarecer el impacto del retraso de la radioterapia en los pacientes en remisión completa luego de la quimioterapia primaria, la utilidad de la quimioterapia intratecal y el mejor tratamiento para los pacientes ancianos. En otras palabras, si se evitan los errores metodológicos mencionados anteriormente, estos ensayos podrían cubrir la falta de referencias con las cuales comparar los futuros estudios prospectivos y podrían constituir las bases para la elección de las estrategias terapéuticas a ser comparadas en los ensayos de fase III. Dada la importante toxicidad por el tratamiento que se observa en los sobrevivientes de un LPSNC, la evaluación del impacto del tratamiento sobre las funciones neuropsicológicas y la calidad de vida debería ser un punto final obligatorio en los futuros ensayos clínicos.Bibliografía1. Ferreri AJ, Reni M, Villa E: Primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. Cancer Treat.Rev. 1995; 21: 415-446.2. Reni M, Ferreri AJ, Garancini MP, Villa E: Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients: results of a critical review of the literature. Ann.Oncol 1997; 8: 227-234.3. Berry MP, Simpson WJ: Radiation therapy in the management of primary malignant lymphoma of the brain. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1981; 7: 55-59.4. 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