Artículo completo
ResumoO botulismo é uma relevante condição clínica causada por bactérias do gênero Clostridium - Clostridium botulinum, e raramente pelos Clostridium butyrium e Clostridium baratii -, relacionada a ingestão de alimentos, tanto os que contém a toxina botulínica quanto os contaminados por esporos do germe (que em um segundo momento irão produzir a toxina). A condição está relacionada a alta taxa de letalidade, sobretudo quando seu reconhecimento é postergado. No presente artigo, são apresentados os aspectos mais importantes do botulismo.UNITERMOS: Clostridium botulinum; Clostridium butyrium; Clostridium baratii; botulismo.IntroduçãoO botulismo (do latim botulus = salsicha) é uma doença causada por bactérias anaeróbias do gênero Clostridium - Clostridium botulinum, ou raramente pelos Clostridium butyrium e Clostridium baratii)5,16 -, comumente caracterizada por sintomas e sinais neurológicos, que ocorrem, na maioria das vezes, sob a forma de surtos a partir da ingestão de alimentos contaminados com a toxina botulínica. Em geral há alta taxa de letalidade entre os acometidos16,22,33,47. A apresentação e discussão das características clínicas, etiológicas, epidemiológicas e terapêuticas do botulismo, constitui o escopo do presente trabalho.Clostridium botulinumC. botulinum é um grupo heterogêneo de bastonetes gram-positivos, anaeróbios, de distribuição ubíquas, com formas de vida bacilar e esporulada7,16. Ambas são encontradas na terra, em alimentos como legumes, verduras, frutas, nas forragens e em fezes de animais e do homem, apresentando predileção por meios vegetais ricos em vitaminas e aminoácidos, suportando bem altas temperaturas e ambiente desfavorável40,55. Os patógenos são divididos em quatro grupos com base na toxina produzida e em sua atividade proteolítica, a saber48:Grupo I. São proteolíticas em cultura e podem produzir toxina A, B ou F; Grupo II. São não proteolíticos e produzem toxinas do tipo B, E e F; Grupo III. Produzem toxinas do tipo C ou D;Grupo IV. Produz somente toxinas do tipo G14,30.As toxinas são divididas a partir de variedade antigênica, podendo apresentar biodiversidade inclusive, entre o mesmo grupo imunológico60, em A, B, C, CB, D, E, G e Af. Os dois primeiros são relacionados fortemente com o acometimento de humanos31, mas os tipos E e F também podem produzir doença em seres humanos37, enquanto C e D ocorrem em animais.A secreção de toxinas pela bactéria depende de variações de oxigênio e de pH. A toxina é extremamente ativa, possuindo ação neurotóxica e hemoaglutinante6. É constituída por 19 aminoácidos, sendo termolábil, diferente do que ocorre com o esporo34. É a única das toxinas, que quando ingerida pode ser letal16, resistindo ao ácido clorídrico e às enzimas proteolíticas1. A toxina é uma proteína de 1,5 x 105 daltons, consistindo de uma subunidade tóxica (cadeia alfa ou leve) e uma ou mais, não tóxicas (cadeia beta ou pesada)48, sendo a cadeia leve a produtora da enfermidade39. Bases patogênicasA patogenia da doença e suas manifestações serão similares, mesmo sendo diferentes as vias de infecção, com a toxina alcançando a circulação sangüínea, seja pela via conjuntival16, por via aérea52, por ferimentos ou traumas38,56 e mais freqüentemente por alimentos34. A bactéria produz a toxina, que penetra, no caso mais típico, através da ingestão de alimentos, sendo absorvida no estômago e no intestino delgado, sob a forma ativa, alcançando assim a corrente sangüínea46. Sem embargo, há também a produção de toxina no próprio trato digestivo, com esporulação, germinação e multiplicação bacteriana e produção da toxina11. Esta, então, age inibindo as terminações nervosas colinérgicas na junção neuro-muscular, sendo muito específica para esta48, com diminuição ou parada de eliminação de acetilcolina no terminal pré-sináptico, havendo, assim, bloqueio neuro-muscular2,45,51. É descrita também a possibilidade de lesão no sistema nervoso central, com facilitação de reflexos espinhais mono ou polissinápticos61. A toxina é transportada ao sistema nervoso central, sendo, contudo, a sintomatologia rara51.As alterações patológicas decorrem do grau de agressão generalizada pela toxina com o acometimento romboencefálico, da adrenal e de diversos outros órgãos como fígado, rins, pâncreas, havendo nestes, congestão, edema e hemorragias difusas generalizadas7,61.História naturalO botulismo vem sendo classicamente dividido em veiculado por alimentos, infantil, por ferimentos e indeterminado. O primeiro é causado pela ingesta da toxina pré-formada conjuntamente com alimentos; o segundo é ligado à ingestão do esporo ou à produção de toxina no intestino dos lactentes; o terceiro é provindo da toxina produzida em ferimentos contaminados, enquanto o último compreende os casos ocorrentes em maiores de um ano, sem origem determinada1. Classicamente a doença é subdivida em período de incubação, período de invasão, período de estado e período de convalescença.Período de incubaçãoCaracterizado por ausência de sintomas, durando comumente de 12 horas a 3 dias, a partir da infecção, finalizando quando ocorre o aparecimento dos sintomas16. Como no tétano, outra enfermidade de decorrente de ação de toxina32, quanto maior o período de latência, menor a gravidade e quanto maior a presença de toxina, mais grave a doença.Período de invasão e período de estadoEstes acabam se superpondo, estando presentes os sintomas e sinais clínicos da doença7, podendo durar de 5 a 24 horas12. Os sintomas são cefaléia, vertigem, sonolência, diplopia, visão obscurecida, dispnéia, náuseas, vômitos, dores abdominais e anorexia57. Estas alterações ocorrem por comprometimento do II, III, IV e V pares cranianos, músculos intercostais, diafragma e bulbo16,42. Além disso, os pacientes começam a apresentar distúrbios da deglutição28, fonação10, do ritmo cardíaco17, da função urinária e térmica34. São observados também, em associação, a ausência de resposta cutânea simpática e níveis plasmáticos diminuídos de norepinefrina. A doença vai evoluindo com paralisia flácida progressiva, sendo o óbito relacionado, na maioria das vezes, com a parada da musculatura respiratória48. Em geral, estas duas fases transcorrem ao longo de 7 a 15 dias.Período de convalescençaNos pacientes que sobrevivem a convalescença é longa e dependente da gravidade da doença, que por si só não deixa seqüelas52. A completa recuperação pode levar de meses a anos48,63. Nos lactentes, a doença se manifesta clinicamente por hipotonia, fraqueza muscular progressiva, acometimento de nervos cranianos, hiporreflexia e constipação, podendo ser causa de morte súbita13,44,53,54.No diagnóstico diferencial são importantes as outras enteroinfecções bacterianas - Salmonella enteritidis, toxina de Staphylococcus aureus -, micetismo, triquinelose, e as intoxicações provocadas por mariscos e peixes. É de denotada importância a exclusão de intoxicações por organoclorados e organofosforados, arsênico, mercúrio, chumbo e zinco58. Em relação ao quadro neurológico, são importantes diagnósticos diferenciais a poliomielite, a síndrome de GuillainBarré, as encefalites (entre as quais a raiva), as polineurites (infecciosas, tóxicas ou metabólicas), os acidentes vasculares, o araneísmo, ofidismo, envenamento por curare e as intoxicações por metanol e atropina26,27,29,59.Aspectos diagnósticosO diagnóstico pode ser feito com base nos dados epidemiológicos e no quadro clínico característico. Os exames laboratoriais de maior importância consistem em investigação da toxina no sangue, com isolamento em camundogo, método mais eficaz que o isolamento nas fezes ou vômitos50. O teste imunoenzimático (ELISA) também pode ser utilizado, detectando a toxina no soro ou líquido cefalorraquidiano, com elevada sensibilidade e especificidade16. Outros exames que podem corroborar para o diagnóstico são o hemograma que mostra leucocitose com neutrofilia, a hemaglutinação (já que o agente produz substâncias aglutinantes) e o exame do líquido cefalorraquidiano, o qual pode demonstrar discreta elevação da glicorraquia e hiperproteinorraquia16. Estudos eletrofisiológicos, com eletroneuromiografia (EMG), podem garantir o diagnóstico presuntivo da doença em pacientes com manifestações clínicas da doença20,36. Deve-se também realizar a pesquisa da toxina no alimento suspeito e investigação do C. botulinum em meio anaeróbico16.Abordagem terapêuticaO paciente deve sempre ser internado em uma unidade de terapia intensiva, em virtude da gravidade. Habitualmente há necessidade de suporte ventilatório, circulatório, monitorização cardíaca, das funções vitais e da diurese. As medidas de tratamento incluem a soroterapia, antibioticoterapia e o tratamento de suporte.SoroterapiaÉ administrada por via intravenosa, durante três a cinco dias, na dose de 100 mil a 300 mil unidades (100 a 300 ml) por dia7,26,52. A aplicação via intramuscular é reservada para intoxicação duvidosa, improvável, ou para profilaxia24.AntibioticoterapiaO papel dos antibióticos ainda não foi comprovado, mas há a recomendação freqüente de uso de penicilina cristalina na dose de 10 a 20 milhões de unidades ao dia, havendo o uso do metronidazol como recurso alternativo9.Tratamento de suporteConsiste em medidas de eliminação da toxina do trato gastrointestinal, com lavagem gástrica, clisteres e purgativos. A administração de agentes com ação anticolinesterásica (prostigmina ou edrofônio) não apresenta utilidade18, enquanto o uso de guanidina oral (15 a 40 mg/kg/dia) apresenta resultados controversos19. A utilização de indutores da liberação de serotonina, como a reserpina e a clorpromazina vêm mostrando bons resultados11. Corticosteróides são empregados normalmente em conseqüência das lesões adrenais, sendo também indicados quando há hiperpirexia, obstrução das vias aéreas por edema ou reações anafiláticas devido ao soro heterólogo15.Epidemiologia, profilaxia e controleO botulismo é uma moléstia na qual não se observa predileção geográfica ou sazonal16. É ubíquo e ocorre tanto nos países desenvolvidos - França, Canadá, Suécia, Noruega e Estados Unidos, onde houve um grande surto em 1994, o maior desde o descrito em 1978, que foi relacionado à ingesta de batata em um restaurante grego, onde a taxa de ataque foi de 86%3 -, quanto nos países subdesenvolvidos do Terceiro Mundo - Brasil e Argentina, entre outros21,25,38. Na Argentina, por exemplo, é um problema de saúde pública, havendo, inclusive, um sistema de vigilância criado após um grande surto em 199862.Geralmente se dá sob a forma de surtos localizados, onde é observada, muitas vezes, uma fonte alimentar comum43. Pode provir de ingesta de peixes, frutos do mar, frutas, legumes, leite, carne, derivados enlatados43. Há relato de ocorrência da doença, com número reduzido de casos por lesão de pele nos Estados Unidos35 e em lactentes pela ingestão de mel4,23. Vem sendo observado um aumento da ocorrência de casos de botulismo, nos Estados Unidos e Noruega, em usuários de drogas intravenosas, associado com feridas41.A letalidade da doença é considerada alta13, ainda que as estatísticas sejam contraditórias, mostrando variações de 25 a 90%. A insuficiência respiratória é a responsável pelo óbito nas fases mais tardias16. As medidas de profilaxia para o controle da ocorrência do botulismo são múltiplas e passam desde educação, medidas de higiene adequadas à conservação e à produção de conservas e embutidos em nível industrial49. Legumes, frutas e vegetais devem ser lavados rigorosamente, estando absolutamente limpos antes da realização de conservas. As carnes devem ser preparadas com rigorosas medidas de higiene. No caso de alimentos conservados em salmouras, deve haver concentração de cloreto de sódio a 15 % ao menos, e se conservação em ácido acético (vinagre), a concentração deve ser de 2%. Deve-se atentar também para o uso de mel, já que há descrição de esporos neste alimento com relativa freqüência23. No caso de ocorrência do primeiro caso de doença, os demais expostos à fonte, devem receber soroterapia na dose de 10000 a 50000 (10 a 50 ml), via intramuscular, além de purgativos e eméticos, visando a eliminação da toxina, devendo ser mantidos sob rigorosa observação médica49. Não há desenvolvimento de imunidade após a doença, podendo haver novo acometimento do mesmo indivíduo8.Referências bibliográficas1. Abrutyn E. Botulismo. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Martin JB, Fauci AS & Root RK. Harrison Medicina Interna. Tradução da 12a edição americana. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1992.2. Ambache NJ. The peripheral action of Clostridium botulinum toxin in rabbits and cats. Journal of Physiology, 198: 127, 1949.3. Angulo FJ, Getz J, Taylor JP, Hendricks KA, Hatheway CL, Barth SS, Solomon HM, Larson AE, Johnson EA, Nickey LN & Rues AA. A large outbreak of botulism: the hazardous baked potato. Jornal of Infectious Disease, 178: 172-177, 1998.4. Arnon SS. Intestinal infection and toxin production by Clostridium botulinum as one cause of sudden infant death syndrome. Lancet, 1(8077):273, 1978.5. Arnon SS. Botulism. In: Behrman RE, Kliegman RM & Arvin AM. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed, WB Saunders Company, New York, 1996.6. Baldassi E. Bovine botulism: laboratory confirmation of a clinical diagnosis in 1986-1989. Revista de Saúde pública, 25(5):371-374, 1991.7. Barcellos-Ferreira E. Botulismo. Síntese Clínica. Experiência personal. Diario Médico, 32:2255, 1960.8. Beller M & Middaugh JP. Repeated type E botulism in Alaskan Eskimo. New England Journal of Medicine, 822: 855, 1990.9. Bleck TP. Clostridium botulinum. In: Mandell GL, Benett JE & Dolin R. Principles and Practice of Infectious Disease, 4th edition, New York, Churchil Livingstone, 1995.10. Bonnet EFP. Histopatología forense del botulism. Boletín da Academia de Medicina de Buenos Aires, 49:277, 1971.11. Boroff DA. Fluorescence of the toxin of Clostridium botulinum and its relation to toxicity. Nature, 181:751, 1958. 12. Boroff DA. Botulism. International Archive of Allergy, 20:306, 1962.13. Brown LW. Infant botulism and the honey conection. Journal of Pediatrics, 94(2):337, 1979.14. Cato EP, George WL & Finegold SM. Genus Clostridium praemozski 1880, 23 Al. In: Smeath PHA, Mair NS & Sharp ME. Bergey`s Manual of Systematic Bacteriology. Willians & Wilkins, Baltimore, 1986.15. Cecchini E. Botulismo. Tribuna Médica (Buenos Aires), 9(9):251; 9(10):278; 9(11):302; 9(12):319; 9(13):344; 11(6):164, 1971.16. Cecchini E. Botulismo. In: Veronesi R & Foccacia R. Veronesi Tratado de Infectologia, São Paulo, Atheneu, 1997.17. Chen JT, Chen CC, Link P, Wang SJ & Liao KK. Botulism: heart rate variation, sympathetic skin response, and plasma norepinephrine. Canada Journal of Neurology Science, 26(2): 123-6, 1999.18. Cherington M. Treatment of botulism with guanidine: early neurophysiologic studies. New England Journal of Medicine, 282:195, 1970.19. Cherington M. Type B botulism. Neurophysiologic studies. Neurology, 21:23, 1971.20. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. Muscle Nerve, 21:701-710, 1998. 21. Ciccarelli AS. Primeiro caso de botulismo humano por Clostridium botulinum subtipo Af. Comunicación C25, IV Congresso Argentino de Microbiología, Buenos Aires, 1985.22. Davis JB, Mattman LH & Wiley H. Clostridium botulinum in a fatal wound infection. Journal of American Medical Association, 146: 646-8, 1951.23. De Centorbi OP, Satorres SE, Alcaraz LE, Centorbi HJ & Fernandez R. Detection of Clostridium botulinum spores in honey. Revista Argentina de Microbilogía, 29:147-151, 1997.24. Demarchi J. Existence du botulisme humain tipe D. Bulletin of Academie Nationale of Médecin, 142:580, 1958.25. Dolman CE. Type E botulism. It\'s epidemiology, prevention and especific treatment. Canada Journal of Publish Health, 54:293, 1969.26. Donadio JA. Diagnostic and treatment of botulism. New England Journal of Medicine, 285:773, 1971.27. Dumbar EM. Botulism. Journal of Infectious Diseases, 20: 1-3, 1990.28. Eadi GA. Type E botulism. Journal of American Medical Association, 187:496, 1964.29. Edell TA, Sullivan CP & Osborn KM. Wound botulism associated with a positive Tensilon test. West Journal of Medicine, 139:218-19, 1983.30. Eklund MW, Poysky FT & Habig WH. Bacteriophages and plasmids in Clostridium botulinum and Clostridium tetani and their relationship to the production of toxin. In: Simpson LL. Botulinum Neurotoxin and Tetanus toxin, Academic press, San Diego, 1989. 31. Gimenez DF. Clostridium botulinum en Argentina, presente y futuro. Revista da Associação Argentina de Microbiología, 8(2):82, 1976.32. Gomes AP. Tétano: Abordagem Atual. (Monografia). Rio de Janeiro: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1999. 78 p.33. Gomes AP. Botulismo. Jornal Brasileiro de Medicina, 78:18-28, 2000.34. Gomes AP, Siqueira-Batista R & Pereira NG. Botulismo. In: Siqueira-Batista R, Gomes AP, Igreja RP & Huggins DW. Medicina Tropical. Abordagem Atual das Doenças Infecciosas e parasitárias. Rio de Janeiro, Editora Cultura Médica, 2001.35. Gonzales HD. Botulismo. Diario Médico, 29:2221, 1957.36. Haslam RHA. Disorders of neuromuscular transmission and of motor neurons. In: Behrman RE, Kliegman RM & Arvin AM. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed, WB Saunders Company, New York, 1996. 37. Hatheway CL. Bacterial sources of Clostridial neurotoxins. In: Simpson LL. Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, Academic Press, San Diego, 1989.38. Hoyos C. Botulism: the first epidemic outbreak in Peru. Revista de Gastroenterología Peru, 10(2):75-79, 1990.39. Hughes JM. Botulism. In: Scheld VM, Withley RJ & Durack DT. Infectious of central nervous system, Raven Press, New York, 1991.40. Hyytia E, Hielm S, Bjorkroth J & Korkeala H. Biodiversity of Clostridium botulinum type E strains isolated from fish and fishery products. Applied Environemment Microbiology, 65: 2057-64, 1999.41. Jensen T, Jacobsen D, Von der Lippe E, Heier MS & Selsth B. Clinical wound botulism in injecting drug addicts. Tidsskr Nor Laegeforen, 118:4363-4365, 1998. 42. Jones S, Huma Z & Haugh C. Central Nervous System involvement in infantile botulism. Lancet, 335: 228, 1990.43. Koening MG. Type B botulism. American Journal of Medicine, 42:208, 1967.44. Lentini R. botulism en el lactante, una nueva enfermedad. Archive Argentine of Pediatrics, 82(3):197, 1984.45. Maselli RA. Pathogenesis of human botulism. Annals of New York Academy of Sciences, 13:122-139, 1998.46. Matveev KI. Pathogenesis of botulism. Moscow Medgiz, 1959.47. Midura TF & Arnon SS. Infant Botulism: identification of Clostridium botulinum and its toxins in faeces. Lancet, 2: 934-6, 1976.48. Murray PK, Kobayashi GS, Pfaller HA & Rosenthal KS. Anaerobic gram-positive spore-foming bacilli. In: Medical Microbiology, 2nd, Ed. Mosby, St Louis, 1994. 49. Nevot A. Prophylaxie du botulisme. Presse Médicale, 1042, 1965.50. Notermas S & Nagel J. Assays for botulinum and tetanus toxin. In: Simpson LL. Botulinum Neurotoxin and tetanus toxin, Academic Press, San Diego, 1990. 51. Pelizzardi R, Rossetto O, Schiavo G & Montecucco C. Tetanus and botulinum neurotoxins: mechanism of action and therapeutic uses. Philosophic Transactions of Royal Society of London Biological Sciences, 354: 259-68, 1999.52. Petty CH. Botulism: the disease and the toxin. American Journal of Medicine and Science, 49:345, 1965.53. Puig C. Botulism del lactante. Archive Argentine of Pediatrics, 82(9):221, 1984.54. Rick JR, Ascher DP & Smith RA. Infantile botulism: an atypical case of an uncommon disease. Pediatrics, 103: 1038-9, 1999.55. Rigaud E & Perez JG. Botulism from acidic food:first case of botulinic paralysis in Puerto Rico.Journal of Infectious Diseases, 145(5):783, 1982.56. Romanello R, De Santis F, Caione R, Fenicia L & Aureli P. A case of botulism due to an infected traumatic injury. European Jounal of Clinical Microbiology and Infectious Disease, 17:295-296, 1998.57. Ryan E. Human type A botulism. Journal of American Medical Association, 216:513, 1971.58. Silva RC & Siqueira-Batista R. Chumbo. Aspectos químicos e implicações clínicas. Jornal Brasileiro de Medicina, 69: 221-226, 1995.59. Siqueira-Batista R. Ofidismo. (Monografia). Rio de Janeiro: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1999. 52 p.60. Smith LDS & Sugiyama M. Botulism: the organism, its toxins, the disease. 2nd ed. Springfield, Charles C. Thomas Ed., 1988. 61. Thiler RH. Physiological observation in human botulism. Archives of Neurology, 9:652, 1982.62. Villar RG, Shapiro RL, Busto S, Riva-Posse C, Verdejo G, Farace MI, San Juan JA, Julia CM, Becher J, Maslanka SE & Swerdlow DL. Outbreak of type A botulism and development of a botulism surveillance and antitoxin release system in Argentina. Journal of American Medical Association, 281: 1334-8, 1999.63. Wilcox P. Long-term follow up of symptons pulmonary function, respiratory strengter, and exercise performance after botulism. Americam Review of Respiratory Diseases, 139:157, 1989.