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ResumenLa reorganización del tratamiento de los pacientes con artritis reumatoidea (AR) ha influido sobre la evolución clínica, medida como número de pacientes con amiloidosis secundaria asociada a la AR que inician terapia de diálisis por insuficiencia renal terminal en el área de influencia del Kuopio University Hospital. En los años 90 hubo un aumento de 2.5 veces en el número de visitas y de 4 veces en el número de pacientes con AR bajo atención en consultorios externos. Se produjo un incremento en el uso de drogas inmunosupresoras o citotóxicas y en la combinación de 2 o más drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (DARME) desde 1992, cuando se optó por un tratamiento más intensivo. En el año 2000, el 23% de los pacientes con AR fueron tratados con una droga inmunosupresora y el 52% con la combinación de 2 o más DARME. En 10 años, el número de pacientes con AR y amiloidosis secundaria bajo diálisis se redujo de 11 a 1 y el número de nuevas admisiones al servicio de diálisis se redujo de 5 a 0.SummaryReorganising of treatment of patients with rheumatoid arthritis (RA) has influenced the outcome as measured in the number of patients with secondary amyloidosis (SA) associated with RA admitted to dialysis treatment due to end-stage renal failure in the catchment area of the Kuopio University Hospital. In the 1990`s there was a 2.5-fold increase in the visits and a 4-fold increase in the number of patients with RA under surveillance of the outpatient clinic. There was an increase in the use of immunosuppressive or cytotoxic drugs and combinations of two or more DMARDs since 1992, when treatment became more aggressive. In 2000, 23 % of the patients with RA were treated with one immunosuppressive drug and 52 % of the patients with the combinations of two or more DMARDs. The number of patients with RA and SA on dialysis treatment and the number of new admissions to dialysis decreased from 11 to 1 and from 5 to zero, respectively, in ten years.Tiivistelmä Nivelreumaa sairastavien potilaiden hoidon tehostaminen on vaikuttanut potilaiden ennusteeseen, kun sitä mitataan sekundaarisen amyloidoosin vuoksi dialyysihoitoon joutuneiden potilaiden lukumäärällä Kuopion yliopistollisen sairaalan alueella. Reumatologisen poliklinikan potilaiden käyntimäärät ja seurannassa olevien potilaiden määrä kasvoivat huomattavasti 1990-luvulla. Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö lisääntyi vuoden 1992 jälkeen. Vuonna 2000 23 % potilaista hoidettiin yhdellä immunosuppressiivisella lääkkeellä ja 52 % potilaista kahden tai useamman reuman peruslääkkeen yhdistelmillä, joissa usein mukana oli metotreksaatti. Kymmenen vuoden aikana sekä dialyysihoidossa olleiden että uusien hoitoon otettujen potilaiden lukumäärä laski oleellisesti. Lasku alkoi kahden vuoden viiveellä hoidon tehostamisesta.La amiloidosis secundaria (AS) es una complicación seria de la artritis reumatoidea (AR). La prevalencia de AR en Finlandia es cercana al 0.8% (1). La incidencia a 15 años de AS en pacientes con AR fue del 11% (2). Sin embargo, la ocurrencia de amiloidosis fue menor (5.8%) en un estudio poblacional (3). La AR se asocia con un acortamiento de la expectativa de vida, el cual alcanzó a 3.8 años en los hombres y a 3.4 años en las mujeres de Finlandia (4). En los individuos con AS, el acortamiento de la expectativa de vida fue de 7.7 años (3). Las causas más comunes de muerte con mortalidad aumentada en la AR son las patologías cardiovasculares, las infecciones, las enfermedades renales y los decesos asociados al tratamiento (4-8). En un estudio en pacientes fineses, se atribuyó a AS el 43% de las muertes debidas a insuficiencia renal en enfermos con AR (6), comparado con sólo el 20% en un estudio inglés (8). En el estudio poblacional sobre mortalidad en Finlandia, el 15% de las muertes adicionales fueron causadas por amiloidosis renal (4). En el Registro Finés de Enfermedades Renales, el número de nuevos pacientes admitidos a diálisis por AS ha sido de 25 a 35 por año en los años 90 (Finlandia tiene 5 millones de habitantes, de los cuales 4 millones son adultos) (9). Debido a que otras causas se han ido incrementando, especialmente las complicaciones de la diabetes tipo 2, la proporción de AS como causa de diálisis ha disminuido del 13.8% al 8.4% en una década. En todo el país la edad promedio de inicio de la diálisis por AS ha aumentado de 49.5 años en 1973-1977 a 61.4 años en 1993-1997. Entre 1975 y 1995 la edad promedio al momento de diagnosticarse la AR pasó de 50.2 años a 59 años (10). Se demostró que la incidencia de AS entre los pacientes con enfermedad articular inflamatoria ha disminuido en Finlandia. En las muestras tomadas en el Rheumatism Foundation Hospital, la frecuencia de resultados positivos se redujo de 10.2% a 5.1% entre 1987 y 1997 (11). En un estudio con autopsias realizado en Japón, la prevalencia de amiloidosis fue del 20%, lo cual podría reflejar una tendencia al aumento en la incidencia de AS (12). Se desconocen las razones de ese fenómeno, pero podrían relacionarse con cambios en la dieta.La reorganización del tratamiento en los pacientes con AR ha influido claramente sobre la evolución clínica, medida como número de pacientes con AS asociada a la AR que inician tratamiento de diálisis por presentar insuficiencia renal terminal, en el área de cobertura del Kuopio University Hospital (13). La población total es de 250000 habitantes, de los cuales 200000 son adultos. El Kuopio University Hospital actúa como hospital de derivación desde las áreas circundantes, pero además es el único hospital que provee servicios especiales para pacientes con enfermedades reumáticas y renales en la ciudad de Kuopio. También hay 2 hospitales distritales en el área, en los cuales el tratamiento de las enfermedades reumáticas es atendido parcialmente en forma local.En los departamentos de atención reumatológica ambulatoria, la medicación para los pacientes con AR es codificada en cada visita. Se utilizan códigos especiales para las siguientes categorías: 1) sin tratamiento especial, 2) antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como única medicación, 3) glucocorticoides como única medicación, 4) cloroquina o hidroxicloroquina, 5) aurotiomalato sódico, 6) auranofín, 7) penicilamina, 8) sulfasalazina, 9) una droga inmunosupresora o citotóxica (metotrexato, azatioprina, ciclosporina, podofilotoxina, ciclofosfamida o clorambucilo) y 10) una combinación de 2 drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (DARME). En las categorías de DARME individuales, los pacientes también pueden recibir conjuntamente glucocorticoides, AINE o ambos cuando es necesario. También los enfermos tratados principalmente con glucocorticoides pueden utilizar AINE en forma concomitante.En los años 90 hubo un aumento de 2.5 veces en el número de visitas y de 4 veces en el número de pacientes con AR bajo seguimiento en consultorios externos. En 1998, las cantidades fueron 2544 visitas y 854 pacientes, respectivamente. La actividad en consultorios externos se incrementó en 1992 debido a cambios en el personal. La incorporación de un segundo especialista en 1994 contribuyó a una mejor disponibilidad de los servicios especiales para el tratamiento de las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas. El incremento en el uso de drogas inmunosupresoras o citotóxicas y de combinaciones tuvo lugar a partir de 1992, cuando el tratamiento se volvió más intensivo. En nuestra clínica, las drogas citotóxicas alquilantes no se utilizaban antes de 1992 para el tratamiento de los pacientes con amiloidosis renal. Los cambios en la medicación fueron notables. Mientras que en 1990 el 16% de los pacientes fueron tratados con aurotiomalato sódico, el porcentaje fue del 4% en el 2000. En 1990, el 18% de los pacientes fueron tratados con AINE solos, el 10% con glucocorticoides solos y el 12% con una droga inmunosupresora. En el año 2000 los porcentajes fueron 1%, 3% y 23%, respectivamente. El 3% de los pacientes recibió cloroquina en el 2000, el 2% fue tratado con auranofín y el 9% con sulfasalazina. Sólo 1 enfermo recibió penicilamina. El tratamiento con combinaciones, iniciado en 1992, se aplicó al 7% de los pacientes en ese año y al 52% de los enfermos en el 2000. En las combinaciones de 2 o más DARME, el metotrexato fue la droga más utilizada.En los años 90, el número de pacientes con AR en diálisis y de nuevas admisiones anuales por AS se redujo de 11 a 1 y de 5 a 0, respectivamente. Al comienzo del 2000 había sólo una paciente con AR y AS en diálisis, que murió en febrero. Sin embargo, 2 nuevos pacientes ingresaron al servicio de diálisis durante ese año. Los criterios de admisión fueron evaluados individualmente por un nefrólogo. Los pacientes debían estar dispuestos a recibir diálisis y fueron tratados en forma ambulatoria. Estos enfermos tenían velocidad de filtración glomerular reducida (depuración de creatinina entre 0.10 y 0.20 ml/s) con insuficiencia renal irreversible que requería diálisis; el tratamiento activo podía brindar una supervivencia estimada en al menos 6 a 12 meses. La mayoría de nuestros pacientes fueron tratados con hemodiálisis ya que tenían bajos niveles séricos de albúmina y eran proclives a las infecciones. En 2 casos, sin embargo, se cambió la hemodiálisis por la diálisis peritoneal ambulatoria continua debido a problemas de acceso vascular.En los años 90 se trataron con diálisis 20 pacientes, cuya edad promedio era de 60 años. La duración media de la enfermedad antes de iniciar la diálisis era de 24 años, y la duración media del tratamiento dialítico fue de 28 meses, con una máxima de 8 años. En 19 casos hubo evidencia histopatológica de amiloidosis antes del ingreso a diálisis. Una paciente recibió trasplante renal pero murió de pancreatitis aguda un año más tarde. Los otros pacientes murieron de infecciones (50%), enfermedades cardiovasculares (20%), hemorragia gastrointestinal (15%) y causas renales (10%). La supervivencia de los pacientes con AS asociada a AR tratados con diálisis también ha sido mala en otros estudios. De acuerdo a un seguimiento de pacientes que iniciaron diálisis en una unidad finesa entre 1947 y 1987, la supervivencia al cabo de 3 años fue del 37%. Entre los pacientes con AS sometidos a trasplante en el centro finés de trasplante, la supervivencia en el mismo período fue del 62% (14).El número de pacientes con AR y AS tratados con diálisis y el número de nuevas admisiones a ese servicio se redujo sustancialmente en 10 años. La incidencia decreciente de nuevos pacientes con AS sometidos a diálisis podría deberse al tratamiento activo de todos los pacientes con AR. La reducción en el número de nuevas admisiones tuvo un retraso de 2 años en relación con la reorganización y el aumento de eficacia del tratamiento de los pacientes con patologías reumáticas inflamatorias. Otras enfermedades concomitantes, como la hipertensión o las infecciones, también fueron tratadas eficazmente. Los casos de hipertensión o proteinuria, o ambas, asociadas a AS fueron tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. El número de pacientes en diálisis por otras causas se duplicó durante el mismo período. Sólo se han producido cambios menores en los criterios de admisión de los pacientes a diálisis; se han vuelto más liberales que estrictos.La prevención de la amiloidosis se logra mejor con un tratamiento temprano y adecuado de los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos. En el estudio finés de terapia combinada de hidroxicloroquina, sulfasalazina y metotrexato versus la monoterapia con DARME, la tasa de remisión a los 2 años fue del 37% y del 18%, respectivamente (15). En el mismo estudio, el número acumulado de articulaciones inflamadas durante el primer año fue la única variable que predijo la remisión a 5 años (16). En un estudio inglés, los pacientes que iniciaron el tratamiento más tempranamente siguieron teniendo mejores resultados que los que lo iniciaron más tarde, inclusive luego de 15 años de duración de la enfermedad (8). Todos estos datos señalan la importancia del tratamiento activo temprano de la AR. Luego del diagnóstico de AS, el tratamiento con drogas citotóxicas también ha retardado el deterioro de la función renal en pacientes pediátricos y adultos (17-19).Aunque existe preocupación por la toxicidad de las DARME, en un estudio finés en 1666 pacientes con AR fallecidos, sólo 6 de las 47 muertes atribuidas a la medicación antirreumática fueron causada por DARME (20). La notable mejoría en la supervivencia asociada al uso de drogas citotóxicas alquilantes debería ser contrapesada con los efectos adversos indeseables serios. Uno de nuestros pacientes murió de leucemia secundaria y otro se halla bajo tratamiento por linfoma. Ambos sufrían una enfermedad destructiva grave y de larga duración. La supresión de la inflamación en pacientes con insuficiencia renal moderada ha pospuesto su admisión al servicio de diálisis. Sin embargo, el proceso es progresivo y la posibilidad de retardar el deterioro son todavía limitadas, como lo notamos en nuestras nuevas admisiones.Durante los últimos 2 años hemos utilizado algunas nuevas drogas, como la leflunomida y los agentes biológicos, para la supresión de la respuesta de fase aguda. Sin embargo, los costos de los agentes biológicos limitarán el uso en grandes grupos de pacientes y no existe información acerca de sus posibles efectos colaterales a largo plazo. Para brindar un servicio adecuado a un número creciente de enfermos se ha establecido una colaboración más eficaz con los centros de salud. Estos cambios se reflejan en el aumento del número de pacientes bajo supervisión y el menor número de visitas por paciente en los consultorios externos. La búsqueda insistente de terapias alternativas para suprimir la inflamación permite influir sobre el pronóstico de estos pacientes.(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Modalidades de tratamiento como porcentajes en las categorías de medicación especial de los consultorios externos de reumatología del Kuopio University Hospital entre 1990 y 2000. Missing code: tratamiento desconocido. Combination: combinación de 2 o más drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad al mismo tiempo. Immunosuppr: una droga inmunosupresora o citotóxica. SASP: sulfasalazina y aurotiomalato sódico. Penicillamin: penicilamina. Auranofin: auranofín. Natr. aurothiom.: aurotiomalato sódico. Chloroquine: cloroquina. Glucocorticoid: glucocorticoide. NSAID: AINE, antiinflamatorio no esteroideo. No treatment: Sin tratamiento.(INSERTAR LA FIGURA 2) Figura 2. Número de pacientes con AR y amiloidosis secundaria en diálisis y número anual de nuevas admisiones de este tipo de pacientes en el servicio de diálisis del Kuopio University Hospital entre 1990 y 2000. Under treatment: bajo tratamiento. New admissions: nuevas admisiones. Number of cases: número de casos. Years: años.Bibliografía1. Aho K, Kaipiainen-Seppänen O, Heliövaara M, Klaukka T. Epidemiology of rheumatoid arthritis in Finalnd. Semin Arthritis Rheum 1998;27:325-34.2. Tiitinen S, Kaarela K, Helin H, Kautiainen H, Isomäki H. Amyloidosis - Incidence and early risk factors in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1993;22:158-61.3. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, Hakala M. Amyloidosis in nationwide series of 1666 subjects with rheumatoid arthritis who died during 1989 in Finland. Rheumatology 1999;38:499-503.4. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomäki H. Shortening of life span and causes of excess mortality in a population-based series of subjects with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1995;13:149-53.5. Allebeck P. Increased mortality in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1982;11:81-86.6. Mutru O, Laakso M, Isomäki H, Koota K. Ten year mortality and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. 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