Artículo completo
ResumenIntroducción. Actualmente asistimos a un aumento de las indicaciones de la cirugía como forma de controlar definitivamente la enfermedad de Graves-Basedow. La amplitud de la resección tiroidea a practicar, tiroidectomía total (TT) o subtotal (TST), la morbilidad posquirúrgica y los resultados de cada modalidad técnica son los principales elementos de controversia entre los cirujanos.Otros aspectos trascendentes son la asociación del Graves con nódulos tiroideos y cáncer, la frecuencia e importancia de los fenómenos compresivos y la prevención de las recidivas.En el año 1969, se planteó en nuestro servicio la realización de un estudio experimental que nos permitiera establecer qué técnica quirúrgica (TT o TST) era capaz de darnos una respuesta adecuada a todas las cuestiones anteriores.Objetivo. Mostrar nuestros resultados y conclusiones junto con una amplia revisión de la literatura actual sobre enfermedad de Graves-Basedow.Material y métodos. Se trata de un estudio prospectivo, longitudinal y comparativo realizado entre los años 1969 y 1991. Se intervinieron 108 pacientes por enfermedad de Graves-Basedow. La elección de la técnica fue aleatoria. Entre otras variables, se analizaron y compararon la morbilidad paratiroidea, recurrencial, infecciosa y hemorrágica, estancia hospitalaria, recidivas y reintervenciones en ambos tipos de tiroidectomía. El análisis estadístico se realizó mediante las pruebas de la Chi-cuadrado, la prueba "t" de Student y el coeficiente de correlación ordinal de Spearman (r).Resultados. Se practicaron 55 TST y 53 TT. Gammagráficamente un 14.4% de los Graves eran nodulares, cifra que aumentó a un 24% en la anatomía patológica. Se detectaron 3 carcinomas (2.8%), todos ellos papilares. La TT, cursó con unas cifras de hipoparatiroidismo superiores con respecto a la TST. No aparecieron diferencias al valorar la parálisis del nervio recurrente. La TST ofreció bajos porcentajes de recidiva difusa del hipertiroidismo, ausencia de recidivas nodulares, mejoría de los exoftalmos y la cardiotireosis y una tasa significativamente menor de hipoparatiroidismo con respecto a la TT. Además, permitió mantenerse eutiroideos sin opoterapia a un 71% de los pacientes con un seguimiento medio de 7.5 años.Conclusiones. La tiroidectomía subtotal es la técnica de elección en el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Graves-Basedow. La tiroidectomía total debe ser mantenida como una segunda opción para ciertos casos, especialmente el Basedow asociado a nódulos fríos, siempre que podamos garantizar a nuestros pacientes una morbilidad similar.Palabras clave: hipertiroidismo, enfermedad de Graves-Basedow,tiroidectomía.AbstractIntroduction. Currently the indications for surgery are increasing as a new definitive way of controlling Graves´ disease.The length of resection to be done, total (TT) or subtotal thyroidectomy (STT), as well, as post-surgery morbid-mortality, and the results of each surgical technique are the main elements of controversy among surgeons.Others aspects are the association of Graves´ disease with thyroid nodules and cancer, frequency of compression complications and the prevention of recurrence.In 1969 we made the decision in our service to start with a trial to establish which surgical technique (TT or STT) is the best for each patient.The aim of the present study is to describe our results and conclusions and at the same time to make a revision of the current literature about Grave\' disease.Method. A randomized trial was performed between 1969 and 1991. One hundred and eight (108) patients underwent surgery for Grave\'s disease.Objective data:* Patients with diagnosis of Graves´ disease.Subjective Outcomes:* Morbidity parathyroid.* Infections.* Haemorragics episodes.* Second operation.* Others complications.Results. Fifty-five patients underwent STT and fifty-three TT. Gamma scan showed that 13.8% of Graves´ had nodules, after pathology report thiSs number increased up to 24%.We found three patients with carcinoma forms (2.8%), all of them papillary.The patients underwent TT surgery showed levels of hypo-parathyroidism higher than STT performed.We couldn\'t find any complication regarding nerve injury following surgery. All patients underwent STT showed low % of recurrence of hyperthyroidism symptoms, no presence of nodules, improving exophthalmia and rdiac functions, and a significant lower level of hypo-parathyroidism with TT patients.After follow-up of 7.5 years 71% STT patients remained with normal function regarding thyroid gland and with no treatment.Conclusions. Subtotal thyroidectomy is a selective technique in patients undergoing surgery for Graves´ disease.Total thyroidectomy is a good surgical technique as second option in a few cases, most of these cases are patients with cold nodules associated with Graves´ disease, but it is important to be sure that morbidity remain at the same levels.Key words: Hyperthyroidism, Grave-Basedow\'s disease, thyroidectomy.IntroducciónHoy en día asistimos a un progresivo aumento de las indicaciones de la cirugía como instrumento para el control definitivo del hipertirodismo ocasionado por la enfermedad de Graves-Basedow (1).Ello se debe a que la tiroidectomía es una forma rápida y segura de hacer retornar a los pacientes a la situación de eutiroidismo, y permite mantenerlos así, en un elevado porcentaje, durante el seguimiento. Igualmente, permite aliviar la oftalmopatía, descartar carcinomas tiroideos concurrentes y evitar las complicaciones a largo plazo que se asocian al empleo del yodo radiactivo a dosis ablativas (2,3,4).A pesar de todo, en consonancia con los criterios terapéuticos vigentes en Europa y, por tanto, en España, no somos partidarios de recomendar cirugía salvo que se constate el fallo de un tratamiento con antitiroideos de síntesis correctamente llevado durante al menos dos años (5,6). Por ello, nuestra fuente principal de candidatos a la tiroidectomía son pacientes remitidos por el endocrinólogo o el internista y que, una vez informados, escogen la opción quirúrgica frente al radioyodo. La otra vía de acceso la forman pacientes con una indicación absoluta de entrada y necesidad, por ejemplo, un nódulo frío asociado con PAAF dudosa o fenómenos compresivos locales.Muchas son las cuestiones que se debe formular un cirujano responsable antes de recomendar una tiroidectomía y defender su indicación convencido de sus bondades. Entre ellas, debe tener claro si la cirugía da una respuesta adecuada a la compleja etiopatogenia del hipertirodismo basedowiano, al riesgo de malignidad asociada, a los fenómenos compresivos y a la prevención de las recidivas. Todo ello pudiendo asegurar a su paciente una baja morbilidad, como condición previa y absolutamente inexcusable.Otras cuestiones de vital importancia se circunscriben al ámbito técnico: magnitud del tejido tiroideo resecado (tiroidectomía total o no total), volumen de parénquima abandonado "in situ" y tipo de subvariante en las exéresis no totales (7,8,9).Existe un amplio acuerdo en la literatura sobre las excelencias de la tiroidectomía total (TT) en el tratamiento del Graves-Basedow: rapidez en el control de la tirotoxicosis (3), eliminación del órgano blanco de los fenómenos autoinmunes atacando directamente a las bases etiológicas del proceso (10), mejoría o estabilización del exoftalmos (11-13), despistaje de carcinomas ocultos y erradicación del riesgo de recidivas (14-16). Todo ello con una morbilidad similar o incluso inferior a la tiroidectomía subtotal (TST) cuando es practicada por unas manos expertas y entrenadas en cirugía tiroidea (17-19).Pero esta opción, a primera vista "ideal", presenta unos riesgos e inconvenientes que no pueden ser ignorados: hipotiroidismo definitivo y opoterapia de por vida en el 100% de los casos y morbilidad más alta que la TST en muchas otras casuísticas. Tampoco debemos olvidar la resistencia endémica que la mayoría de los cirujanos manifiesta a la hora de llevar a cabo resecciones tiroideas totales en ausencia de cáncer. Por todo ello, y para una gran parte de los autores, la TST es la técnica de elección en el manejo quirúrgico de la enfermedad de Graves-Basedow (20-30).En el año 1969, se planteó en nuestro servicio la realización de un estudio experimental que nos permitiera resolver algunas de estas cuestiones y, muy especialmente, establecer qué técnica quirúrgica (TT o TST) era capaz de ofrecernos los mejores resultados con una menor morbilidad.Dicho estudio tendría que ser prolongado en el tiempo, para reunir un número significativo de casos, ser exhaustivo en el cumplimiento de los métodos, garantizar la aleatoriedad de la técnica elegida y contemplar un prolongado seguimiento posoperatorio, con el fin de valorar adecuadamente la morbilidad a largo plazo y las alteraciones de la función tiroidea.Los resultados y conclusiones de dicho estudio y su confrontación con los ofrecidos por la más reciente literatura sobre enfermedad de Graves-Basedow centrarán la discusión.Material y métodosMaterialSe incluyeron en un estudio prospectivo a 108 pacientes con hipertiroidismo debido a enfermedad de Graves-Basedow, intervenidos entre los años 1969 y 1991, que cumplieran los siguientes criterios de inclusión.Hipertiroidismo analítico. Actual o en los 12 meses previos a la intervención, demostrado mediante valores séricos de la T3 superiores a 5.4 pg/mL, de la FT4 superiores a 1.9 ng/dL y de la TSH inferiores a 0.15 mUI/mL, según el método ELFA (Enzime Linked Fluorescent Assay).Imágenes gammagráficas.* Hipercaptación difusa* Hipercaptación difusa con un pequeño frío asociado.* Hipercaptación difusa con dos pequeños nódulos fríos, siempre que aparecieran dentro del mismo lóbulo tiroideo y próximos entre sí.Estudio ecográfico preoperatorio. Practicado de rutina desde 1982. Fundamental para establecer la presencia de nódulos (17). En el caso de visualizarse, permitió establecer sus características ecóicas (nódulos sólidos, líquidos o sólido-quísticos) y el guiado de la punción aspiración con aguja fina (PAAF) para la obtención de muestras biopsiables. Cumplimentación exhaustiva de nuestro protocolo diagnóstico de tiroidopatías. Anticuerpos antitiroideos (anticuerpos antitiroglubulina, antirreceptor de la TSH y antimicrosomales), gammagrafía con 99mTc, pruebas dinámicas (estimulación con TSH y frenación con hormona tiroidea), preparación a la cirugía, laringoscopia preoperatoria, técnica quirúrgica y seguimiento hospitalario y policlínico. Los registros obtenidos se transcribieron a nuestra "ficha informática de bocio", para su posterior tratamiento estadístico.MétodosTécnica quirúrgica.* Tiroidectomía subtotal (TST): practicamos una lobectomía total y subtotal contralateral, con preservación de un remanente de tejido tiroideo de aproximadamente 10 gramos, cuantificado mediante el método de la doble pesada comparativa (24).* Tiroidectomía total (TT): extirpación de toda la glándula tiroidea.Elección de la técnica quirúrgica. La elección de la técnica quirúrgica a practicar en cada caso fue aleatoria.Estudio de la morbilidad quirúrgica en ambos brazos de la muestra (TT y TST). Morbilidad paratiroidea. En los casos en que se sospechó la ablación inintencionada o la lesión de la vascularización de las glándulas paratiroides, se procedió al autotrasplante intraoperatorio en un músculo, preferentemente en el esternocleidomastoideo (30-33).Definimos el hipoparatiroidismo posquirúrgico, de acuerdo con Gouillat et al., (34) como la presencia de una hipocalcemia por debajo de 7.5 mg/l y/o signos de hiperexcitabilidad neuromuscular.Los controles se realizaron diariamente en el hospital y, con posterioridad, al mes, 6 meses y al año. Al año de la intervención se incluyó a los pacientes dentro de los siguientes grupos:* "No hipoparatiroidismo": todos los controles normales.* "Hipoparatiroidismo precoz": hipocalcemia y/o signos de hiperexcitabilidad neuromuscular postoperatorios o durante los primeros meses pero con normalidad al año.* "Hipoparatiroidismo definitivo": hipocalcemia con signos de hiperexcitabilidad neuromuscular, latentes o clínicos, más allá del año de la intervención.Morbilidad recurrencial. Una laringoscopia indirecta permitió descartar para el estudio de morbilidad recurrencial a los pacientes que presentaban parálisis preoperatoria. El control laringoscópico se repitió el 5• día tras la operación y, en el caso de ser patológico, al mes, 6 meses y año. Consideramos como "parálisis recurrencial" la inmovilidad absoluta de una cuerda vocal y como "paresia" la disminución o retardo de su movilidad; "transitoria" fue la lesión recurrencial que se recuperó antes del año y "definitiva" la que persistía en dicho control.Morbilidad infecciosa. Se registraron las infecciones de cervicotomía, diferenciando los casos con afectación superficial (seromas) o profunda. Morbilidad hemorrágica. Se contabilizaron por separado los "hematomas sofocantes" y los "no sofocantes".Por último se tuvieron en cuenta las estancias hospitalarias.Seguimiento de la serie. El control de los pacientes fue prolongado en el tiempo, con el fin de valorar las posibles recidivas, que se clasificaron dentro de los siguientes grupos.* Nodular fría.* Nodular de función autónoma (NTFA).* Recidiva de Basedow tras tiroidectomía.* Cáncer locorregional o metastásico.Se registró igualmente el tratamiento que se aplicó para el manejo de las recidivas: reintervención o yodo radiactivo.Método estadístico. Para los valores cuantitativos hemos calculado las medias de tendencia (media aritmética y mediana) y como medida de dispersión la desviación estándar (DE).Para comparar los resultados de morbilidad de ambas técnicas (TT versus TST) hemos utilizado el test de Chi-cuadrado -test exacto de Fisher- con la corrección de continuidad de Yates para muestras pequeñas (< 200).En el caso de las determinaciones analíticas seriadas en ambos tipos de tiroidectomía (TT vs. TST) hemos utilizado el test "t" no apareado de dos colas (prueba "t" de Student) de comparación de medias.En todos los tests, el nivel de significación que asumimos para los valores de probabilidad "p" fue < 0.05.Para el establecer la existencia de una relación significativa entre dos variables X e Y hemos utilizado el coeficiente de correlación ordinal de Spearman (r). Para la interpretación del coeficiente de correlación "r" adoptamos los siguientes valores:* Entre 0 y 0.25 indica una escasa o nula relación.* Entre 0.^25 y 0.50 indica un grado considerable de relación.* Entre 0.50 y 0.75, una relación entre moderada y buena.* Por encima de 0.75, relación entre buena y excelente.ResultadosLa distribución por sexos de nuestra serie fue de 100 mujeres (92.6%) y 8 varones (7.4%), cuya edad media era de 36.2 años (DE = 13) con 5.3 años (DE = 5.2) de evolución del bocio en el momento de llegar a la consulta de cirugía. La edad media del inicio clínico del hipertirodismo se estableció en 30.8 años (DE = 11.8).La correlación entre la edad y los años de evolución mostró un grado "considerable" de relación entre ambas variables, aunque no excesivo: la mayoría de los pacientes, sea cual fuere su edad, se intervienen muc antes de los 10 años de evolución de su hipertirodismo (GRœFICO 1).(INSERTAR GRAFICO 1)Los antecedentes familiares de bocio, endemia familiar bociosa o cáncer tiroideo aparecieron en un 15.5% de los casos.En 1996, 39 pacientes (36%) permanecían bajo seguimiento en policlínica, 46 habían recibido el alta (43%) y 23 se consideraron perdidos para el estudio, por abandono o falta de cumplimiento grave de los métodos (21%). La media de seguimiento en consulta era de 7.53 años, oscilando entre un mínimo de 18 meses y un máximo 22 años.La clínica fue similar a cualquier serie de enfermedad de Graves. Destacaremos que más de un 75% de los pacientes presentaron sintomatología ocular, entre ellos un 50% oftalmopatía infiltrativa en sus formas benignas y un 2.7% manifestaron exoftalmos malignos.La sintomatología originada por los fenómenos compresivos locales del bocio se presentó con la siguiente frecuencia:* Disnea moderada 15.2%. En ningún caso severa o asfíctica.* Disfonía 16.8%.* Disfagia 22.4%.* Dolor cervical 3.2%.* Síndrome compresivo de la vena cava superior: edema 0.8%. En ningún caso circulación colateral cérvico-torácica.Los porcentajes de la asociación de la enfermedad de Graves-Basedow con nódulos tiroideos, y los resultados de las diversas técnicas diagnósticas en su detección se muestran en la TABLA I.(INSERTAR TABLA 1)La anatomía patológica definitiva confirmó 3 diagnósticos de carcinoma en nuestra serie (2.8%). Los tres cánceres eran unifocales, pertenecían a variedades diferenciadas (todos papilares) y se localizaban en pequeños nódulos fríos. Su evolución clínica fue buena, con ausencia de recidiva tras un seguimiento medio en consulta de más de 7 años.Las indicaciones formales de cirugía fueron: fracaso de un tratamiento médico con antitiroideos correctamente llevado en 104 casos (96%), cardiotireosis en 3 y por nódulo sospechoso de malignidad (PAAF dudosa) en 1.La preparación farmacológica preoperatoria más empleada fue la asociación de antitiroideos de síntesis con ß-bloqueantes (54.5% de los casos). Se detectó intolerancia a los antitiroideos en un 6.5% de los enfermos.Se asignaron al brazo de TST 55 pacientes (51%) y al de la TT 53 (49%).El peso medio de las piezas quirúrgicas de resección se estableció en 90.4 gramos (DE = 67.1). La mortalidad de la serie fue nula, no se registró ningún caso de hematoma sofocante y un único hematoma de herida. Se constataron 3 casos de infección superficial de herida quirúrgica (seromas) todos ellos en tiroidectomías subtotales, sin encontrar diferencias estadísticas entre ambas técnicas (Chi-cuadrado, p = 0.25).La estancia media total de los pacientes en el hospital se cuantificó en 7.22 días no encontrándose diferencias entre los sometidos a tiroidectomía total o subtotal.No se encontraron diferencias estadísticas (t de Student, p = 0.2464) en los niveles de calcio preoperatorio de los dos grupos, que sí se constataron en las sucesivas determinaciones posquirúrgicas, al mes y al año, cursando en todas ellas la TT con un descenso significativamente más acusado de la calcemia (TABLA II - GRœFICO 2).(INSERTAR TABLA II Y GRAFICO 2)Las morbilidades paratiroidea y recurrencial (precoces y definitivas) y la comparación estadística entre ambas técnicas se muestra en las TABLAS III, IV y V.(INSERTAR TABLAS III, IV, V) Un 95.5% de los exoftalmos mejoraron tras tiroidectomía subtotal, con diferencias significativas con respecto al otro grupo (Chi-cuadrado, p = 0.0157). La carditireosis alivió su sintomatología en más de un 85% de los pacientes tras la cirugía, independientemente de la técnica empleada (Chi-cuadrado, p = 0.56).Se contabilizaron 3 recidivas difusas del hipertiroidismo tras TST, sin diferencias estadísticas con respecto al grupo de TT (Chi-cuadrado, p = 0.25), y ninguna recidiva nodular (fría o de función autónoma).Una de las recidivas fue reintervenida, totalizándose la tiroidectomía, y en los otros dos pacientes se recurrió al yodo radiactivo a dosis ablativas.La evolución y control poshospitalario de los pacientes sometidos a TST permitió comprobar que un 77% se mantenían eutiroideos sin opoterapia al año de la intervención y un 71% con un seguimiento medio de 7.5 años.En el grupo de TT, 3 pacientes se mantenían al año eutiroideos sin hormonoterapia sustitutiva, aunque en situación de hipotirodismo latente. En ellos se comprobó gammagráficamente la hipertrofia de restos tiroideos aislados.Discusión–Radioyodo o cirugíaEl tratamiento del Graves debe ser elegido de forma individualizada para cada paciente, basándose su severidad, la presencia de oftalmopatía, la edad y las preferencias, siempre avaladas por resultados, de cada grupo de trabajo (35). Otras consideraciones no menos importantes son la elección personal del enfermo, tras una correcta información, la presencia de nódulos asociados y los fenómenos compresivos del bocio. Nosotros, como cirujanos, defendemos las amplias indicaciones de la cirugía para tratar la enfermedad de Basedow, opinión avalada por múltiples estudios científicos que nos permiten seleccionar buenos candidatos para la tiroidectomía (GRœFICO 3).(INSERTAR GRAFICO 3)Esa postura no implica que pensemos simultáneamente que el radioyodo sea un tratamiento malo o poco recomendable. Según vimos en la introducción, son los endocrinólogos de nuestro hospital y de nuestra área de salud los que han dirigido previamente el paciente hacia una u otra modalidad terapéutica, por lo que dilucidar esa cuestión no nos incumbe (GRœFICO 4).(INSERTAR GRAFICO 4)Es más, el yodo radiactivo es hoy día nuestra primera opción para el manejo de las recidivas basedowianas, por encima de la reintervención quirúrgica.–A qué cuestiones debe dar respuesta la cirugàa en el manejo de la enfermedad de Graves-BasedowHay una serie de cuestiones básicas que nos permitirán analizar el comportamiento de la tiroidectomía en el manejo del paciente basedowiano. A continuación, confrontaremos los resultados de la literatura y los nuestros propios con respecto a dichos puntos clave.Enfermedad de Graves-Basedow y nódulo tiroideo. La enfermedad de Graves-Basedow, definida clásicamente como un bocio difuso más hipertirodismo, presenta sin embargo una sorprendente tendencia a hacerse nodular. Este proceso puede producirse de dos formas muy diferentes.1. La propia enfermedad tiende de forma espontánea a la nodularidad.* Precozmente, por diferencias en la respuesta a un estímulo autoinmune agudo entre los diversos clones celulares.* Más tardíamente, por involución, degeneración y cicatrización de ciertas zonas parenquimatosas a lo largo del proceso evolutivo. También en Basedows "subagudos", que generan estímulos poco intensos pero prolongados en el tiempo.2. Coexistencia de dos entidades patológicas distintas.* Superimposición del Graves-Basedow sobre un bocio nodular frío preexistente (36,37).* Formas decapitadas (Graves-like) de la enfermedad de Graves-Basedow (habitualmente no autoinmunes y sin exoftalmos) en el adulto añoso (quinta y sexta décadas de la vida) y el paciente anciano. En ellos se observa una auténtica "basedowificación" del parénquima internodular que se hace autónomo funcionalmente en el contexto de un bocio distrófico de larga o muy larga evolución. La denominación de estos cuadros en nuestra clasificación es de "bocios multinodulares basedowificados" (38-40). Son típicos de zonas con endemia bociosa (GRœFICO 5).(INSERTAR GRAFICO 5)La frecuencia con que el Basedow se asocia a nódulos puede alcanzar hasta un 20-25% de los pacientes de una serie (41). El diagnóstico mediante gammagrafía resulta difícil, ya que raramente se pueden visualizar imágenes hipocaptantes de diámetro inferior a 1 cm en el contexto de un parénquima netamente hipercaptador (42,43).La prueba de elección para el correcto despistaje preoperatorio de estos casos es la ecografía (especialmente la ultrasonografía), como también hemos comprobado en nuestra experiencia personal (TABLA I).El principal riesgo de la asociación Basedow-Nódulo es que este último puede albegar un carcinoma tiroideo. La conducta a adoptar ante tal evento es discutida en sendos trabajos de muy reciente publicación:* Kraimps (44) es partidario de indicar cirugía de entrada, ya que los nódulos, pequeños e inmersos en un parénquima hipervascularizado, son difícilmente la PAAF.* Cantalamessa (45) prefiere adoptar sucesivos controles ultrasonográficos y PAAF seriadas, sin que para él la presencia de nódulos suponga una indicación absoluta de tiroidectomía.Enfermedad de Graves-Basedow y cáncer. El cáncer tiroideo asociado a la enfermedad de Graves se presenta con una frecuencia que oscila entre el 1 y el 10% de los pacientes (46-48).A pesar de las afirmaciones de algunos estudios, no se ha probado concluyentemente que la tirotoxicosis agrave el pronóstico del cáncer tiroideo, aunque sí es un hecho demostrado que el hipertirodismo no es un factor protector contra el riesgo de desarrollar un carcinoma concurrente (49,50).El correcto y precoz diagnóstico de los nódulos mediante ultrasonografía, la búsqueda de microcalcificaciones en la radiología convencional y, en nuestra opinión personal, un enfoque quirúrgico agresivo tras conseguir el eutirodismo son conductas recomendables en casi todos los pacientes.En la revisión/actualización de enero de 1995 de nuestra casuística, y sobre un total de 589 hipertirodismos intervenidos (2 184 tiroidectomías bajo todas las indicaciones) el número de carcinomas registrados era de 17 (2.9%).* En los NTFA solitarios en fase tóxica 3 tumores en 235 casos (1.3%).* En los NTFA múltiples (enfermedad de Plummer) y síndromes de Marine-Lenhart 5 en 88 casos (5.7%).* En los bocios multinodulares basedowificados 5 en 140 casos (3.6%).* En la enfermedad de Graves-Basedow 4 en 125 casos (3.2%).Todos ellos pertenecían a variedades diferenciadas (papilares o foliculares), eran de pequeño tamaño ("ocultos") y se han comportado poco agresivamente tras un largo seguimiento en policlínica (ningún éxitus). En apenas 1 paciente (5.8%) se constató una recidiva metastásica cervical, tratada con radioyodo a dosis ablativas con buenos resultados.Los carcinomas asociados a los NTFA suelen asentarse en pequeñas nodulaciones ajenas al propio nódulo autónomo. Este hecho los hace difícilmente visibles en la gammagrafía convencional, ya que el parénquima tiroideo extranodular se encuentra total o parcialmente frenado. La resolución puede mejorar si empleamos pruebas dinámicas tiroideas (Querido-Stansbury), aunque su uso hoy día es restringido.Estos datos pueden resultar reveladores sobre la importancia de la asociación hipertirodismo-cáncer, que en principio parece tratarse de un hallazgo incidental. Su frecuencia de aparición y pronóstico son similares a los que presenta la asociación bocio frío-cáncer, al menos en nuestra experiencia.Fenómenos compresivos asociados al bocio.La incidencia e importancia de los fenómenos compresivos asociados al bocio basedowiano es un hecho que rara vez se ve reflejado en las series. Ello es debido, probablemente, a que los síntomas compresivos por sí solos nunca suelen ser el motivo fundamental por el que se opera un Graves-Basedow.El tamaño del bocio es directamente proporcional a los fenómenos compresivos locales que provoca. En nuestra casuística, el peso de las piezas de resección del Basedow es muy inferior al de los hipertirodismos nodulares: 90.4 gramos (DE = 67.1) frente a 221.4 (DE = 150.1) con diferencias altamente significativas en el test de la "t". Por este motivo, los fenómenos compresivos representan más de un 10% de las indicaciones quirúrgicas formales en los bocios nodulares hipertiroideos y son un problema de primera magnitud.A pesar de todo, no puede ser ignorado el considerable porcentaje de pacientes que han manifestado clínica compresiva. Nuestros bocios tienen mayor peso que los de otras series anglosajonas y japonesas similares (22,28,51) en las que nunca sobrepasan los 60 gramos de media, y ello puede ser la causa primordial.En toda nuestra experiencia tan sólo hemos registrado un caso de Basedow con prolongación intratorácica. Este caso era una de las tres recidivas difusas contabilizadas y la única reoperación de nuestra serie. Es probable que las adherencias posquirúrgicas cervicales dirigieran el crecimiento del bocio hacia el mediastino.Morbimortalidad inherente a la cirugía. La tormenta tiroidea y el hematoma sofocante son situaciones potencialmente letales, aunque se presentan de forma excepcional. La mortalidad intraquirúrgica o posquirúrgica, asociada a las causas anteriores o a otras de índole anestésico, cardiovascular etc. también cursa con porcentajes ínfimos. Por todo ello, nos centraremos en las morbilidades paratiroidea y recurrencial, por ser las que típicamente se relacionan con la tiroidectomía.La hipocalcemia en el posoperatorio inmediato, con o sin tetania latente o manifiesta, es la complicación que con más frecuencia aparece ligada a la cirugía del Basedow (TABLA III). Su auténtica trascendencia apare reflejada por unos pocos autores, mientras que en otras series se informan porcentajes de hipoparatiroidismo del 0 al 2%, en nuestra opinión difícilmente creíbles (22,26). Tales resultados suelen asociarse con la ausencia de un meticuloso control de las calcemias durante la estancia hospitalaria.El hipoparatiroidismo posquirúrgico, precoz y a largo plazo, es la complicación que más deterioro de la calidad de vida ha producido a nuestros pacientes, especialmente cuando se asocia con síntomas de hiperexcitabilidad neuromuscular.La TT ha cursado con una morbilidad paratiroidea precoz y definitiva muy superior a la TST. Igualmente hemos observado que los signos de hipoparatiroidismo precoz son más benignos tras TST, pues casi siempre se han manifestado en formas "analíticas" sin repercusión clínica, en tanto que tras TT cursan preferentemente con signos analíticos y clínicos simultáneamente.En casi 2 800 tiroidectomías contabilizadas hasta 1999 en nuestro servicio (GRœFICO 5), hemos detectado un 3-4% de parálisis recurrenciales preoperatorias y, por tanto, no contabilizables en el estudio de la morbilidad recurrencial. Este fenómeno es típico de los bocios multinodulares compresivos y no se ha registrado en ninguno de los 108 Basedows de la serie. A pesar de ello, opinamos que debe solicitarse rutinariamente una laringoscopia a todos los pacientes que van a ser sometidos a cirugía tiroidea.La comparación de los porcentajes de parálisis recurrencial precoz y definitiva entre la TT y la TST, no muestra diferencias estadísticas significativas (TABLAS IV Y V), pero nos permite apreciar una tendencia hacia una mayor morbilidad de las resecciones tiroideas totales.Al año de la intervención, e independientemente de la técnica empleada, se recuperan un 75% de las paresias recurrenciales; sin embargo, las parálisis mantienen estable su número. Dicho fenómeno es opuesto al que hemos observado en la cirugía de los grandes bocios nodulares, en los que se recuperan entre un 50 y un 70% de las parálisis precoces. Es posible que las parálisis del Basedow se deban a secciones inintencionadas del recurrente y en los bocios nodulares tengan relación con las maniobras de movilización del bocio. Dichas maniobras elongan pero no cortan el nervio, y tienen una clara tendencia a la resolución espontánea.En general, nuestras lesiones recurrenciales han presentado una buena evolución tras un proceso de reeducación, y no suelen causar mermas al individuo, salvo profesionales cuyo medio de trabajo sea el habla (profesores, cantantes etc.).Por último, debemos reseñar que nuestra morbilidad paratiroidea y recurrencial en las tiroidectomías totales de las décadas de los 60 y 70 es muy superior a las de la década de los 90. La mayor experiencia y ciertos avances técnicos como el autotrasplante paratiroideo y el uso de gafas-lupa en la identificación del recurrente difícil pueden tener una relación con esta clara tendencia estadística.Evolución de los signos y síntomas clínicos asociados a la enfermedad de Graves-Basedow. La evolución de la oftalmopatía tras el tratamiento del Graves-Basedow, ya sea con antitiroideos, radioyodo o cirugía, es un motivo de controversia, con resultados dispares y en ocasiones contrapuestos. En nuestra serie, la TST ha logrado la regresión del exoftalmos en un número significativamente mayor de casos que la TT. Algunos autores han comunicado muy recientemente la mejoría o la "no progresión" de los exoftalmos tras TST (11,13), aunque parecía clásicamente aceptado que las regresiones eran mayores tras TT (9,10,19). No tenemos una explicación para este fenómeno, que escapa del objetivo de nuestro estudio.Las manifestaciones cardiovasculares del Basedow, dado que los pacientes afectados no suelen padecer una cardiopatía de base, evolucionan de forma rápida hacia la resolución tras la tiroidectomía. Este fenómeno es independiente de amplitud de la técnica resectiva adoptada, y se relaciona con el control del hipertirodismo.Recidivas difusas, nodulares frías y nodulares de función autónoma. El volumen del remanente tiroideo que queda "in situ" es un excelente criterio predictor de las recurrencias basedowianas. Un peso de tejido mayor a 10 gramos se asocia a un incremento de frecuencia de éstas, y pueden alcanzar en ocasiones porcentajes inaceptables, por encima del 10-12% o incluso superiores.Sin embargo, el cirujano debe "jugar" con el volumen tiroideo que preserva en el enfermo, en dependencia tanto del tamaño del bocio (bocio pequeño = remanente pequeño), como de la presencia en su área de trabajo de déficit yódico o endemia bociosa (recomendables remanentes más grandes).La población de acceso a nuestro centro hospitalario incluye amplias zonas rurales y montañosas además de la capital, Zaragoza. En ellas se localizaban, al menos históricamente, áreas de endemia y déficit de yodo, siendo típicos los bocios de gran tamaño. Dado que el número total de recidivas difusas que hemos contabilizado, 3 en 55 pacientes sometidos a TST (5.4%), puede considerarse bueno comparándolo con otros presentados en la literatura, no hemos intentado disminuir progresivamente el peso de nuestros remanentes tiroideos.El porcentaje de recidivas también puede verse influido por el tipo de resección practicada: subtotal bilateral (TSB) o lobectomía total y subtotal contralateral (LT+LSC), ambas con sus respectivas subvariantes y adaptaciones personales. La TSB se asocia a una tasa significativamente mayor de recurrencias comparada con la LT+LSC, con diferencias estadísticamente significativas (27,52).La etiología del bocio hipertiroideo es un terreno sumamente complejo y una muestra clara de ello son las diversas asociaciones que pueden darse entre las tiroiditis, el bocio nodular de función autónoma y el Basedow, originando recidivas inexplicables tras el uso tanto de la cirugía como del radioyodo (53-59). Las recidivas nodulares en el Graves son extremadamente raras y los casos suelen informarse de forma esporádica aún tratándose de series amplias (20). La aparición de un NTFA único o múltiple tras una tiroidectomía por Basedow o, al contrario, el inicio de un Graves tras operar un NTFA deben hacernos plantear un posible diagnóstico de síndrome de Marine-Lenhart (54,55,57,60-63).Tiroidectomía total incompleta. Una cuestión que se han planteado muchos autores es la efectividad real de la TT para eliminar todo el tejido tiroideo (64). La inexperiencia del cirujano, las tiroidectomías difíciles o hemorrágicas y el temor a la lesión paratiroidea conllevan un riesgo añadido de abandonar parénquima "in situ".En nuestra experiencia, tres pacientes con TT se mantenían sin opoterapia, aunque en situación de hipotiroidismo latente o subclínico, al año de la intervención (5.7%). Todos ellos acabaron precisando hormonoterapia sustitutiva durante el seguimiento a largo plazo, aunque en un caso más de 10 años después de la tiroidectomía.En otros enfermos hemos comprobado la presencia de mínimos restos tiroideos en gammagrafías posoperatorias, preferentemente asentados en el istmo, la pirámide y los polos superiores, pero que fueron incapaces de mantener al paciente eutiroideo.A pesar de que la exéresis incompleta de la glándula pudiera considerarse un factor de riesgo, no tenemos constancia que haya sido informada en la literatura una recidiva basedowiana, nodular o tumoral en un paciente sometido a una TT previa.Hipotiroidismo posquirúrgico. El hipotiroidismo es la complicación más frecuente en todas las series consultadas, aunque en muchas ocasiones la tiroidectomía tan sólo acelera o desencadena un proceso que forma parte de la evolución natural del enfermo basedowiano.La mayoría de los hipotiroidismos posoperatorios debutan en el primer año y todos ellos en los dos años siguientes a la intervención quirúrgica. La prevalencia del hipotiroidismo según las series oscila entre un 2 y un 75%, siendo su porcentaje inversamente proporcional al volumen del remanente glandular abandonado "in situ" durante el acto operatorio. La tendencia histórica es a una reducción progresiva del peso del tejido: Makiuchi o Bradley en 1980 recomendaban 10 gramos mientras que Alsanea, en el 2000, apenas 3-4 gramos. Paralelamente, las tasas de hipotiroidismo se han disparado de forma habitual por encima del 50%.En nuestra serie, al contrario que otros autores, no hemos encontrado una relación estadística entre la edad de los pacientes (22) o el peso de la pieza quirúrgica de resección (21,22) con el desarrollo a largo plazo de esta complicación. Sin embargo, un 10% de nuestros casos cambiaron un estado funcional de eutirodismo al año de la tiroidectomía, por otro de hipotiroidismo durante el seguimiento a largo plazo, demostrando la inestabilidad de la función tiroidea cuando se valora durante largos períodos de tiempo (29,65). La infiltración linfocitaria y el mantenimiento de tasas elevadas de anticuerpos antitiroideos parecen tener relación directa con este fenómeno (66).El hipotiroidismo, que para muchos endocrinólogos es una complicación del tratamiento quirúrgico, es en muchas ocasiones la secuela de una resección adecuada, no debiendo suponer un freno a la hora practicar una TT correctamente indicada.En nuestra opinión, aunque el permitir mantenerse al enfermo eutiroideo de forma rápida y prolongada es la gran baza de la cirugía frente al radioyodo, siempre es preferible un paciente con suplemento hormonal a uno con una recidiva basedowiana, por lo que debemos ser restrictivos en los pesos del remanente.El hipotiroidismo posquirúrgico se ha revelado como "suave" en nuestro seguimiento en consulta, no es evolutivo ni progresivo, suele controlarse con una opoterapia ligera y los pacientes sometidos a hormonoterapia sustitutiva la han tolerado de manera óptima.Conclusiones: –Tiroidectomía subtotal o tiroidectomía totalComo conclusión, según los resultados de nuestro estudio y a partir de su interpretación y confrontación con la literatura, pensamos que la técnica de elección en el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Basedow debe ser la tiroidectomía subtotal (TST).La TST ofrece bajos porcentajes de recidiva difusa del hipertiroidismo, ausencia de recidivas nodulares, mejoría de los exoftalmos, mínimas complicaciones posoperatorias y una tasa significativamente menor de hipoparatiroidismo precoz y definitivo con respecto a la TT. Igualmente es menor el porcentaje de parálisis recurrencial posoperatoria y definitiva, aunque la diferencia con respecto a la TT no es estadísticamente significativa.Otra ventaja es que permite permanecer eutiroideo sin opoterapia de por vida al paciente basedowiano. Esta situación funcional fisiológica se logra en un 77% de los casos al año de la intervención y en un 71% luego de un seguimiento promedio de 7.5 años. Dada la baja edad promedio de estos pacientes, es un aspecto básico para nosotros.A pesar de todo opinamos que la TT, incluso en ausencia de cáncer, nunca puede ser absolutamente descartada en el manejo del paciente con enfermedad de Graves-Basedow. En primer lugar, dado que hemos demostrado que la morbilidad de la TT ha ido disminuyendo conforme la experiencia y los avances técnicos se sumaban al bagaje de nuestro servicio (67). En segundo lugar, pues estamos convencidos que la TT es la que mejor responde a los complejos mecanismos etiológicos del Basedow, pudiendo indicarse correctamente en ciertos casos específicos: nódulos fríos asociados, biopsia intraoperatoria dudosa e hipertirodismos muy severos o resistentes al tratamiento (15,68).Bibliografía1. Feliciano DV. Everything you wanted to know about Graves´ disease. Am J Surg 1992; 164: 404-11.2. Alsanea O, Clark OH. Treatment of Graves´ disease: the advantages of surgery. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 321-37.3. Falk SA. The management of hyperthyroidism. A surgeon´s perspective. Otolaryngol Clin North Am 1990; 23: 361-80.4. Heimann P. Should hyperthyroidism be treated by surgery. World J Surg 1978; 2: 281-7.5. Escobar Jiménez F, Luna López V, Fernández Soto ML, Quesada Charneco M, Glinoer D. Evolución de los criterios diagnósticos y terapéuticos en la enfermedad de Graves en España. Comparación de los resultados de dos encuestas realizadas en 1987 y 1995. Med Clin (Barc) 1998; 111: 205-10.6. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, Lagasse R, Nagayama Y, Izumi M. Differences and smilarities in the diagnosis and treatment of Graves´ disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1991; 1: 129-35.7. Miccoli P, Vitti P, Rago T, Iacconi P, Bartalena L, Bogazzi F et al. Surgical treatment of Graves´ disease: Subtotal or total thyroidectomy. Surgery 1996; 120:1020-5.8. Robert J, Mariéthoz S, Pache JC, Bertin D, Caulfield A, Murith N et al. Short and long-term results of total vs subtotal thyroidectomy in the surgical tratment of Graves´ disease. Swiss Surg 2001; 7: 20-4.9. Witte J, Goreyzki PE, Dotzenrath C, Simon D, Felis P, Neubauer M, Roher HD. Surgery for Graves´ disease: total versus subtotal thyroidectomy-results of a prospective randomized trial. World J Surg 2000; 24: 1303-11.10. Reeve TS. Surgical treatment for thyrotoxicosis. Br J Surg 1988; 75: 833-4. 11. Abe Y, Sato H, Noguchi M, Mimura T, Sugino K, Ozaki O et al. Effects of subtotal thyroidectomy on natural history of ophthalmopathy in Graves´ disease. World J Surg 1998; 22: 714-7.12. Fernández Sánchez JR, Rosell Pradas J, Carazo Martínez O, Torres Vela E, Escobar Jiménez F, Garbín Fuentes I, Vara Thorbeck R. Graves´ ophthalmopathy after subtotal thyroidectomy and rodioiodine therapy. Br J Surg 1993; 80: 1134-6.13. Winsa B, Rastad J, Akerström G, Johansson H, Westermark K, Karlsson FA. Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves´ disease with and without endocrine ophthalmopathy. Eur J Endocrinol 1995; 132: 406-12.14. Chonkich GD, Petti GH, Goral W, Linda L. Total Thyroidectomy in the treatment of thyroid disease. Laryngoscope 1987; 97: 897-900.15. Liu Q, Djuricin G, Prinz RA. Total thyroidectomy for benign thyroid disease. Surgery 1998; 123: 2-7.16. Visset J, Lumingu K, Le Bodic MF, Paineau J, Letessier E. La thyro‡dectomie totale pour prévenir les récidives dans les goitres thyro‡diens bénins. Chirurgie (Paris) 1991; 117: 37-42.17. Deus Fombellida J, Gil Romea I, García Algara C, Sancho MA, Alonso Gotor MA, Moreno Mirallas MJ, Palacios Lázaro M. Aspectos quirúrgicos de los bocios multinodulares. A propósito de una serie de 680 casos. Cir Esp 2001; 69: 25-9.18. Jacobs JK, Aland JW, Ballinger JF. Total thyroidectomy. A review of 213 patients. Ann Surg 1983; 197: 542-9.19. Perzik SL. Total thyroidectomy in the management of Graves´ disease. A review of 282 cases. Am J Surg 1976; 131: 284-7.20. Blondeau Ph, Wolfeler L, Rene L. Traitement chirurgical de la maladie de Basedow. A propos d´une expérience de 823 interventions. Ann Chir 1978; 32: 779-87.21. Bradley EL, Di Girolamo M, Tarcan Y. Modified subtotal thyroidectomy in the management of Graves´ disease. Surgery 1980; 87: 623-9.22. Cusick EL, Krukowski ZH, Matheson NA. Outcome of surgery for Graves´ disease re-examined. Br J Surg 1987; 74: 780-3.23. Kasuga Y, Sugenoya A, Kobayashi S, Kaneko G, Masuda H, Fujimori M. Clinical evaluation of the reponse to surgical treatment of Graves´ disease. Surg Gynecol Obstet 1990; 170: 327-30.24. Mellire D, Etienne G, Becquemin JP. Operation for hyperthyroidism. Methods and rationale. Am J Surg 1988; 155: 395-9.25. Menegaux F, Ruprecht T, Chigot JP The surgical treatment of Graves´ disease. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 277-82.26. Nicolosi A, Chessa PP, Massidda B, Esu S, Origa E. La strategia terapeutica nel morbo di Basedow. Ruolo della chirurgia. Minerva Chir 1989; 44: 2213-6. 27. Ozoux JP, De Calan L, Portier G, Rivallain B, Favre JP, Robier A et al. Surgical treatment of Graves´ disease. Am J Surg 1988; 156: 177-81.28. Patwardhan NA, Moront M, Rao S, Rossi S, Braverman LE. Surgery still has a role in Graves´ hyperthyroidism. Surgery 1993; 114: 1108-13.29. Pérez Folqués JE, Sancho-Fornos S, Vaqué Urbaneja FJ, Poves Gil PM, Caro Pérez F, Botella Bolorinos JA. Resultados del tratamiento quirúrgico en el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves-Basedow. Cir Esp 1996; 59: 215-9.30. Sánchez Beorlegui J, Lamata Hernández F, García Gil FA, Martínez Díez M, González González M. Elección de la técnica quirúrgica en el tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow. Cirujano General (México) 2000; 22: 311-8.31. Gann DS, Paone JF. Delayed hypocalcemia after thyroidectomy for Graves´ disease is prevented by parathyroid autotransplantation. Ann Surg 1979; 190: 508-12.32. Paineau J, Hingrat JY, Lehur PA, Visset J. Le risque parathyro‡dienne dans la chirurgie thyro‡dienne. Valeur de la réimplantation parathyro‡dienne. J Chir (Paris) 19 84; 121: 25-32.33. Proye C, Maes B, Bondil P, Vanseymortier L, Lagache G. Le risque parathyro‡dienne en chirurgie thyro‡dienne. Sa réalité et sa prévention. 502 exérses bilatérales. J. Chir (Paris) 1982; 119: 491-8.34. Gouillat C, Bouchet A, Soustelle J. Le risque parathyro‡dien dans la chirurgie du corps thyro‡de. J Chir (Paris) 1979; 116: 502-12.35. Törring O, Tallstedt L, Wallin G, Lundell G, Ljunggren JG, Taube A. Gras´ hyperthyrodism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine. A prospective, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2986-93.36. Vento J, Slavin JD, Reardon GE, Spencer RP. Graves´ disease. Initial presentation with exophthalmos and solitary hot nodule. Clin Nucl Med 1986; 11: 404-6.37. Vergely N, Rachidi-Koussa H, Clavier A, Caillot A, Decousus M, Estour B. Succession d´un adénome toxique et d´une maladie de Basedow. Presse Méd 1995; 24: 371.38. Badet C, Mornex R. Goitre diffus et nodule thyro‡dien. Orientation diagnostique. Rev Prat (Paris) 1991; 41: 2750-4.39. Kraiem Z, Glaser B, Yigla M, Pauker J, Sadeh O, Sheinfeld M. Toxic multinodular goiter: a variant of autoinmune hyperthyroidism. J Clin Endoc Metab 1987; 65: 659-63.40. Ozaki O, Ito K, Manabe Y, Mimura T: Adenomatous goiter with hyperthyrodism. Jpn J Surg 1988; 18: 146-51.41. Carnell NE, Valente WA. Thyroid nodules in Graves´ disease: classification, characterization and reponse to treatment (2). Thyroid 1998; 8: 647-52.42. Kraimps JL, Bouin-Pineau MH, Maréchaud R, Barbier J. Maladie de Basedow et nodules thyro‡diens. Une association non exceptionnelle. Ann Chir 1998; 52: 449-51.43. Kraimps JL, Bouin-Pineau MH, Maréchaud R, Barbier J. Nodules thyro‡diens associés: un argument de plus en faveur du traitement chirurgical de la maladie de Basedow. Chirurgie 1997; 122: 488-90.44. Kraimps JL, Bouin-Pineau MH, Mathonnet M, De Calan L, Ronceray J, Visset J, Marchaud R, Barbier J. Multicentre study of thyroid nodules in patients with Graves´ disease. Br J Surg 2000; 87: 1111-3.45. Cantalamessa L, Baldini M, Orsatti A, Meroni L, Amodei V, Castagnone D. Thyroid nodules in Graves´ disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern Med 1999; 1705-8.46. Piñero Madrona A, Rodríguez González JM, Sola Pérez J, Soria Cogollos T, Riquelme Riquelme J, Illana Moreno J, Parrila Paricio P. Cáncer Tiroideo en el hipertirodismo: una asociación no tan excepcional. Cir Esp 2000; 67: 331-3.47. Rieger R, Pimpl W, Money S, Rettenbacher L, Galvan G. Hyperthyroidism and concurrent thyroid malignancies. Surgery 1989; 106: 6-10.48. Wahl RA, Goretzki P, Meybier H, Nitschke J, Linder M, Roher HD. Coexistence of hyperthyroidism and thyroid cancer. Wordl J Surg 1982; 6: 385-90.49. Belfiore A, Garofalo MR, Giuffrida D, Runello F, Filetti S, Fiumara A et al. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves´ disease. J Clindisease and the risk Endoc Metab 1990; 70: 830-5.50. Hales IB, Mc Elduff A, Crummer P, Clifton-Bligh P, Delbridge L, Hoschl R et al. Does Graves´ disease or thyrotoxicosis affect the prognosis of thyroid cancer. J Clin Endoc Metab 1992; 75: 886-9.51. Okamoto T, Iihara M, Obara T. Management of hyperthyrodism due to Graves´ and nodular diseases. World J Surg 2000; 24: 957-61.52. Andaker L, Johansson K, Smeds S, Lennquist S. Surgery for hyperthyroidism: hemithyroidectomy plus contralateral resection or bilateral resection. A prospective randomized study of postoperative complications and long-term results. Worlod J Surg 1992; 16: 765-9.53. Huysmans D, Hermus AD, Edelbroek M, Tjabbes T, Oostdijk AD, Ross HA et al. Autoinmune hyperthyrodism occurring late after radioiodine treatment for reduction of large multinodular goiters. Thyroid 1997; 7: 535-9.54. Ikekubo K, Hino M, Ito H, Otani M, Shimozato S, Nasu K et al. The development of a solitary toxic thyroid nodule following Graves´ diseas Clin Nucl Med 1988; 13: 748-50.55. Kasuga Y, Kobayashi S, Fujimori M, Shingu K, Hama Y, Ito K et al. Development of Graves´ disease after surgical treatment for thyroid nodules: report of four cases. Endocr J 1997; 44: 567-70.56. Nygaard B, Faber J, Veje A, Hegedus L, Hansen JM. Transition of nodular toxic goiter to autoinmune hyperthyroidism triggered by 131I therapy. Thyroid 1999; 9 : 477-81.57. Orsolon P, Lupi A, De Antoni Migliorati G, Vianello Dri A. Appareance of Graves´-like disease following regression of autonomously functioning thyroid nodules. Two case reports. Minerva Endocrinol 1998; 23 : 53-6.58. Tsuboi M, Shigemasa C, Ueta Y, Yoshida A, Kobayashi K, Mori T, Mashiba H. A patient with an autonomously functioning thyroid nodule with papilary adenocarcinoma associated with Graves´ hyperthyrodism. Clin Nucl Med 1995; 20: 985-8.59. Valenti TML, Macchia E, Pisa R, Bucalo ML, Russo V, Colletti I, Compagno V, Abbadi V, Donatelli M. Toxic adenoma and papillary thyroid carcinoma in a patient with Graves´ disease. J Endocrinol Invest 1999; 22: 701-4.60. Charkes ND. Graves´ disease with functioning nodules (Marine-Lenhart syndrome). J Nucl Med 1972; 13: 885-92.61. Konno N, Hirokawa J, Abe S. A case of Graves´disease associated with an autonomously functioning thyroid nodule (AFTN) (Marine-Lenhart syndrome) which spontaneously became a cold nodule. Endocr J 1988; 35: 753-8.62. Studer H, Huber G, Derwahl M, Frey O. Die umwandlung von Basedowstrumen in knotenkröpfe: ein grund des hypertjyreoserezidivs. Schweiz Med Wochenschr 1989; 119 : 203-8.63. Waldherr C, Otte A, Haldemann A, Muller-Brand J. Das Marine-Lenhart-Syndrom: Eine fallbeobachtung uber 18 Jahre. Nuklearmedizin 1999; 38: 345-8.64. Touliopoulos P, Oates E. Autonomously functioning thyroid rests following total thyroidectomy for Graves´ disease. Clin Nucl Med 1993; 18: 914.65. Kuma K, Matsuzuka F, Kobayashi A, Hirai K, Fukata S, Tamai H et al. Natural course of Graves´ disease after subtotal thyroidectomy and management of patients with postoperative thyroid dysfunction. Am J Med Sci 1991; 302: 8-12.66. Harada T, Shimaoka K, Arita S. Follow-up evaluation of thyroid function after thyroidectomy for thyrotoxicosis. World J Surg 1984; 8: 436-44.67. Sánchez Beorlegui J, Lamata Hernández F, Lagos Lizán J, Cerdán Pascual R, Jiménez Bernadó A, García Gil FA, Martínez Díez M, González González M. La tiroidectomía total en el tratamiento quirúrgico del hipertiroidismo. Arch Fac Med Zaroza 1998; 38: 123-8.68. Winsa B, Rastad J, Larsson E, Mandahl A, Westermark K, Johansson H, Juhlin C et al. Total thyroidectomy in therapy-resistant Graves´ disease. Surgery 1994; 116: 1068-74.