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ResumenLa amiloidosis AA complica estados infecciosos e inflamatorios crónicos, neoplasias malignas y fiebre mediterránea familiar. Los avances en el tratamiento de las infecciones crónicas han producido un cambio en las manifestaciones de la enfermedad. Pueden hallarse depósitos amiloides en cualquier tejido, pero el compromiso renal domina el cuadro clínico. El desarrollo de amiloide P sérico como trazador nos ayudó a comprender la historia natural de la enfermedad y el efecto del tratamiento sobre el proceso patológico. El pronóstico a largo plazo en pacientes con amiloidosis AA es malo a menos que se trate la causa subyacente. El tratamiento incluye medidas de sostén mientras se intenta reducir la provisión de amiloide A sérico. En los trastornos reumatológicos crónicos se han obtenido resultados alentadores en los estudios que utilizaron agentes inmunosupresivos para suprimir la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, el suministro de precursores amiloides. La complicación más grave en la fiebre mediterránea familiar es el desarrollo de amiloidosis AA. El uso de colchicina ha reducido satisfactoriamente el desarrollo de esta complicación.AbstractAA amyloidosis complicates chronic infection, chronic inflammation, malignancy and Familial Mediterranean fever. Improvements in the treatment of chronic infections have resulted in a changing pattern of disease. Amyloid deposits may be found in any tissue, but renal involvement dominates the clinical picture. The development of radiolabelled serum amyloid P as a tracer has helped our understanding of the natural history of the disease and the effect of treatment on the disease process. The long-term prognosis in patients with AA amyloidosis is poor unless the underlying cause can be treated. Treatment involves supportive measures whilst effort is made to reduce the supply of serum amyloid A. In chronic rheumatological disorders there have been encouraging results from studies using immunosuppressive agents to suppress the inflammatory response and thus the supply of amyloid precursors. The most serious complication in Familial Mediterranean fever is the development of AA amyloidosis, the use of colchicine in this condition has successfully reduced the development of this complication.IntroducciónLa amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas. Virchow fue el primero en utilizar el término «amiloide» en 1854, al observar similitudes entre las propiedades de tinción de los depósitos tisulares y los observados en el almidón y la celulosa.1 La naturaleza fibrilar de la sustancia amiloide fue observada por primera vez un siglo más tarde por Cohen y Calkins.2 La amiloidosis puede ser adquirida o hereditaria y los depósitos pueden ser focales, localizados o sistémicos. La clasificación se basa en la composición proteica de las fibrillas, lo que también determina los sitios de depósito y las consecuencias clínicas. Aunque las fibrillas derivan de proteínas no relacionadas en las diferentes formas de amiloidosis, existen muchas características comunes a todas las formas de la enfermedad.La amiloidosis AA (anteriormente conocida como amiloidosis reactiva o secundaria) es una enfermedad relativamente infrecuente que puede complicar afecciones inflamatorias crónicas, en particular las formas de artritis, infecciones crónicas, neoplasias malignas y fiebre mediterránea familiar (tabla 1). (INSERTAR LA TABLA 1)Los depósitos amiloides pueden hallarse en cualquier tejido, pero el compromiso renal domina el cuadro clínico. Aunque el diagnóstico definitivo se basa en la biopsia tisular, el desarrollo de la centellografía con amiloide P sérico marcado radiactivamente (APS) ha representado un avance importante. Su uso confirmó la historia natural y el efecto del tratamiento sobre la acumulación de depósitos amiloides. El tratamiento también puede ser controlado con las proteínas de la fase aguda, como proteína C reactiva (PCR) y amiloide A sérico (AAS). En esta revisión comentaré la incidencia, etiología, patogenia, historia natural y tratamiento de la amiloidosis AA.Incidencia y etiologíaSe observan importantes diferencias en la frecuencia de amiloidosis AA en todo el mundo. Un estudio británico halló amiloidosis en 7.4% de los pacientes con artritis crónica juvenil (ACJ) después de 15 años; esta cifra es muy superior al 0.1% informado en pacientes equivalentes de EE.UU.3,4 También existen diferencias para la amiloidosis AA que complica a la artritis reumatoide: en Europa, entre 5 y 28% de los pacientes desarrollan amiloidosis, registrándose la mayor incidencia en Finlandia,5 aunque un informe reciente sugirió una declinación.6 Veinticinco por ciento de los pacientes japoneses con artritis reumatoidea tenían amiloidosis AA en los exámenes posmortem.7Se publicaron varias series señalando las causas de la enfermedad. En un informe anterior de nuestra unidad, entre 1963 y 1973 identificamos 40 pacientes con amiloidosis AA, aue había sido causada por tuberculosis pulmonar en el 50% de los afectados.8 En Londres se informaron 37 casos en 1973; el 65% complicaba infecciones crónicas, mientras que sólo 11% se produjeron en pacientes con enfermedades reumatológicas crónicas.9 Nuestro trabajo publicado recientemente pone en evidencia el cambio en la etiología, con 70% de los casos asociados con enfermedades reumatológicas crónicas.10 En forma similar, en Bristol se informaron 75 casos en 1983; 73% se produjeron en pacientes con enfermedades reumatológicas crónicas.11 En EE.UU., la Clínica Mayo publicó datos sobre 64 pacientes con amiloidosis AA atendidos entre 1956 y 1989; 65% eran el resultado de alguna enfermedad reumatológica crónica y sólo 17% se produjeron en pacientes con infecciones crónicas. En esta serie fue notable la ausena de casos asociados con tuberculosis.12 En un estudio japonés publicado en 1993 se informó que 61.4% de los casos de amiloidosis AA estaban asociados con artritis reumatoide.7 Por lo tanto, como se puede apreciar, la etiología de la amiloidosis AA ha cambiado desde los cuadros asociados a infecciones crónicas a los secundarios a afecciones reumatológicas. Cabe señalar que la enfermedad tendría causas similares en Europa, Japón y EE.UU., pero es menos prevalente en este último.PatogeniaEn la amiloidosis AA, la proteína que forma las fibrillas extracelulares es un fragmento del clivaje proteolítico de la sustancia reactiva de fase aguda amiloide A sérico (AAS). Las fibrillas están dispuestas en una lámina plegada beta en disposición antiparalela, que es la estructura clásica del amiloide. Todas las formas de amiloidosis se asocian con depósito de otras sustancias, incluyendo APS, glucosaminoglucanos y ciertas apolipoproteínas. Estos cofactores podrían desempeñar un papel en la fibrilogénesis o protegerían a los depósitos amiloides de la degradación. También pueden afectar el proceso proteolítico. Los glucosaminoglucanos incluyen heparán sulfato, que puede interactuar con los precursores amiloides e inducir y estabilizar la lámina con plegadura beta.13,14 El AAS fija ávidamente APS, lo que constituye la base de la centellografía del APS marcado radiactivamente, en la cual el trazador radiactivo señala específicamente los depósitos amiloides in vivo.15El AAS es una apolipoproteína asociada en forma predominante con partículas de lipoproteína de alta densidad. Consiste en una familia de proteínas similares codificadas por genes ubicados en el cromosoma 11. En el ser humano se identificaron los AAS 1, 2 y 4. Se describieron tres alelos de AAS1 (Óßî) y dos de AAS2 (Óß). El primero es la isoforma predominante de AAS en la amiloidosis AA. AAS1Ó y AAS1î sólo difieren en una base. Existen diferencias en la frecuencia de alelos de AAS1 entre las razas. En la población japonesa se registran tres alelos con frecuencias similares, mientras que el Ó predomina en la población caucásica. La estructura y biología del AAS fueron revisadas en forma detallada recientemente.16 Se informó que el polimorfismo de AAS1 se asocia con mayor probabilidad de desarrollo de amiloidosis AA. En la población japonesa, la homocigosidad para el alelo î es un factor de riesgo significativo para la amiloidosis AA en pacientes con artritis reumatoidea.17,18 En poblaciones caucásicas con ACJ y amiloidosis AA, se observa mayor frecuencia del alelo AAS1Ó y, en particular, un aumento del genotipo AAS1Ó/AAS1Ó homocigota.19 Se sugirió que en pacientes caucásicos con ACJ, la presencia de un genotipo AAS1Ó confiere un alto riesgo de desarrollo de amiloidosis AA y se recomienda el tratamiento antiinflamatorio intensivo y temprano para mantener, en lo posible, niveles reducidos de AAS circulante.19 Los factores patogénicos incluyen la producción excesiva de AAS como consecuencia de la inflamación, la amiloidogenicidad de isoformas específicas de AAS y el procesamiento proteolítico de AAS a AA.La concentración de AAS puede aumentar desde menos de 10 mg/l a más de 1000 mg/l durante la inflamación activa. Es producido por los hepatocitos en respuesta a diversas citoquinas (IL-1, IL-6, TNF).20 La conversión del AAS soluble en depósitos fibrilares insolubles es lo que altera la estructura y función tisulares. El tipo y tamaño de los fragmentos pueden determinar el potencial amiloidogénico y el lugar de depósito.Para el desarrollo de amiloide AA se requiere inflamación prolongada, pero este fenómeno aislado no es suficiente. En la artritis reumatoide, las concentraciones de AAS están aumentadas por igual en pacientes con amiloidosis o sin ella. Entre las explicaciones para este hallazgo y para las diferencias geográficas en la incidencia de amiloidosis AA se incluyen diferencias mediadas genéticamente en la degradación de AAS a proteína AA o la frecuencia de los alelos de AAS.Es sorprendente que la amiloidosis AA no se asocie habitualmente con lupus eritematoso sistémico (LES). Se ignora la causa de esto; no obstante, podría relacionarse con los menores niveles séricos de AAS en esta enfermedad o, menos probablemente, con una mayor predilección por el clivaje proteolítico del AAS circulante en las otras afecciones reumatológicas.21,22Historia natural y diagnósticoEl depósito de amiloide AA puede ser extenso, sin causar síntomas. El principal problema clínico es renal y los pacientes se presentan con proteinuria, síndrome nefrótico o insuficiencia renal crónica. Los depósitos tubulares son raros pero pueden causar disfunción tubular. El bazo es afectado tempranamente y puede desarrollarse hipoesplenismo. Las glándulas suprarrenales son afectadas en un tercio de los casos y se puede producir supresión suprarrenal clínicamente significativa. Se observa compromiso hepático en un cuarto de los casos y el signo de presentación puede ser la hepatomegalia. Se puede producir depósito amiloide en el corazón y el sistema gastrointestinal, pero en general no provoca síntomas clínicos.En los pacientes con afecciones inflamatorias crónicas que se presentan con proteinuria o insuficiencia renal deben iniciarse estudios para amiloidosis AA. El diagnóstico de certeza sólo se establece con el examen histológico del tejido. La biopsia renal es la investigación de elección. Sin embargo, los estudios menos invasivos, como aspiración grasa y biopsia rectal, también permiten establecer el diagnóstico hasta en 80% de los casos. Las biopsias rectales pueden causar hemorragias y si la biopsia no revela depósitos amiloides, aún se requerirá una biopsia renal para determinar la causa de la proteinuria. Se requieren muestras tisulares adecuadas y una técnica histológica cuidadosa para mantener un índice elevado de sensibilidad y especificidad diagnósticas. No obstante, el problema inevitable del error de muestreo implica que las biopsias tal vez no revelen la extensión o distribución de los depósitos amiloides, produciendo resultados falsos negativos.(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Imagen de microscopio óptico en donde se observan depósitos amiloides glomerulares.En el microscopio óptico, los depósitos son extracelulares; después de la tinción con rojo Congo, aparecen de color rojo en las condiciones normales (figura 1) de la microscopia óptica, y con la birrefringencia característica de color verde manzana bajo la luz polarizada. La amiloidosis AA puede ser diagnosticada por inmunofluorescencia con antisueros específicos. En la microscopia electrónica, los depósitos amiloides se observan como fibrillas orientadas al azar con un diámetro de 8 a 15 nm (figura 2).(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Imagen de microscopio electrónico en donde se observan depósitos fibrilares subepiteliales e intramembranosos, orientados al azar, característicos de la sustancia amiloide. El diámetro de las fibrillas varía entre 8 y 15 nm.La centellografía del APS es una herramienta diagnóstica apasionante, con 100% de sensibilidad en la amiloidosis AA. Sin embargo, esta técnica no se encuentra ampliamente disponible. Permitió realizar importantes observaciones en esta infermedad, incluyendo la demostración de depósitos en sitios inaccesibles para la biopsia y de la escasa correlación entre cantidad de amiloide y el grado de disfunción orgánica. También permitió el estudio de la historia natural de la enfermedad y los efectos del tratamiento sobre los depósitos de amiloide AA. Hasta hace poco tiempo se creía que éstos eran irreversibles; no obstante la centellografía del APS demostró su regresión en algunos pacientes.23,24 Esto sugiere que los depósitos se encuentran en un estado de recambio dinámico.El pronóstico a largo plazo en pacientes con amiloidosis AA es malo. En la serie de Bristol, la supervivencia fue de 50% a los 2 años.11 En un estudio de pacientes con ACJ, la supervivencia a 5 años de los pacientes no tratados fue de 50%.25 El único estudio aleatorizado informó que la supervivencia a 5 años era de 27% en pacientes no tratados con amiloidosis como complicación de la artritis reumatoide.26 En un estudio sueco en el que los pacientes tienían un nivel sérico de creatinina superior a 150 µmol/l, se informó que 50% de los pacientes habían fallecido a los 18 meses.27 La serie norteamericana reveló cifras de supervivencia similares.12Las causas de muerte en la mayoría de los casos fueron enfermedad renal terminal o infecciones. Actualmente, a los pacientes en quienes el cuadro avanza hasta un estadio terminal de insuficiencia renal se les ofrece tratamiento con diálisis. Por lo tanto, la insuficiencia renal terminal ya no es la principal causa de muerte. Sin embargo, a pesar del tratamiento, nuestra experiencia indica que la supervivencia con diálisis es escasa. La mediana de sobrevida de los 17 pacientes que iniciaron diálisis fue de apenas 8.2 meses.10 Este valor es muy inferior al registrado en pacientes con otros diagnósticos renales. En Escocia, la mediana de sobrevida de todos los pacientes en diálisis, con cualquier diagnóstico renal fue de 67 meses.28 No obstante, observamos que la supervivencia fue mejor en los 11 pacientes que desarrollaron amiloidosis AA como consecuencia de afecciones reumatológicas crónicas, siendo su promedio de sobrevida de 32.2 meses. En los seis restantes, el diagnóstico más común fue enfermedad pulmonar grave secundaria a tuberculosis pulmonar, el promedio de sobrevida fue de 3.2 meses y posiblemente refleje la disminución de la función respiratoria en la presentación.La supervivencia en diálisis varía en todo el mundo: un gran estudio norteamericano (n = 321) informó una mediana de 20 meses.29 En una investigación italiana se identificaron 41 pacientes que comenzaron diálisis; 14 de ellos fallecieron en 1 mes y la mediana de sobrevida en los restantes fue de 25 meses.30 Un estudio español (n = 48) presentó resultados más alentadores, con una mediana de 52 meses.31En nuestra cohorte de pacientes observamos que una elevada excreción de albúmina en 24 horas y la disminución de la depuración de creatinina en el momento del diagnóstico se asociaron con escasa supervivencia. Otros estudios identificaron al nivel sérico de creatinina en el momento del diagnóstico y las concentraciones de amiloide A sérico y PCR como indicadores de mal pronóstico.32 La Clínica Mayo identificó a la elevación de la creatinina sérica y a la hipoalbuminemia como factores de mal pronóstico.12 La velocidad de pérdida de la función renal en nuestro estudio fue relativamente elevada, a razón de 1.07 ml/minuto/mes. La velocidad de pérdida de la función se correlacionó negativamente con el nivel sérico de albúmina y positivamente con la albuminuria.TratamientoEl objetivo terapéutico principal en los pacientes con amiloidosis AA es detener la síntesis de la proteína amiloidogénica (AAS) mediante el control del proceso patológico de base. Desafortunadamente, no se han realizado buenos estudios que guíen la práctica clínica. Se publicaron diversos informes sobre respuestas sustanciales después de la resección quirúrgica de la causa subyacente de la amiloidosis.33-36 Sobre esta base se estableció como principio que, si la causa puede ser eliminada, la enfermedad revierte. Pero estos casos son excepcionales, por lo que el tratamiento médico de las afecciones inflamatorias crónicas es el abordaje convencional. Las evidencias existentes se aplican a pacientes con enfermedades reumatológicas. Se publicaron informes alentadores que evaluaron el uso de agentes alquilantes como tratamiento específico de la amiloidosis AA. No obstante, estas pruebas fueron criticadas por sus errores de diseño, como el uso de controles históricos y la heterogeneidad del tratamiento específico utilizado. A pesar de estas críticas, sugieren que el empleo de agentes inmunosupresivos podría mejorar el pronóstico.Se realizaron cuatro estudios importantes. En primer lugar, David y colaboradores publicaron datos sobre 79 pacientes con ACJ; 57 fueron tratados con clorambucilo. La sobrevida a 10 años fue de 80%. Este porcentaje se compara con una supervivencia de 23.5% en un lapso similar en el grupo de control, constituido por pacientes anteriores a la era del clorambucilo o que se habían negado a recibir este tratamiento.25 En forma similar, Schnitzer también trató a pacientes con ACJ con este agente e informó una supervivencia de 68% a 15 años. Este índice se comparó con controles históricos no tratados, ninguno de los cuales sobrevivió 15 años.3 Otro estudio examinó el uso de clorambucilo y ciclofosfamida en 14 pacientes con una afección reumatológica en 22 períodos de tratamiento. La función renal mejoró, se estabilizó o se deterioró más lentamente en 19/22 períodos de tratamiento. En los cuatro restantes, continuó deteriorándose a la misma velocidad o más rápidamente. Este grupo informó un índice de supervivencia a 5 años de 93% y de 75% a 10 años.37 Por último, sólo existe un estudio prospectivo aleatorizado que comparó el tratamiento inmunosupresivo en 11 pacientes con artritis reumatoidea y en 11 enfermos no tratados de control. Se utilizaron podofilotoxina, azatioprina y ciclofosfamida. La supervivencia a 5 años fue de 89% en el grupo no tratado y de 27% en el no tratado.26 Es sorprendente que todos los estudios informaran un índice de supervivencia a 5 años superior a 80%.La centellografía seriada del APS determinó el efecto del tratamiento sobre los depósitos amiloides. Resultó alentador que el tratamiento con clorambucilo en la amiloidosis AA que complica a la ACJ se asociara con regresión de los depósitos amiloides a lo largo de 12 a 30 meses. En algunos individuos, la carga amiloide permanece estática, sin aumentar. Aunque el uso de agentes inmunosupresivos causa infertilidad y aumenta el riesgo de neoplasias malignas futuras, controlan efectivamente la inflamación y suprimen la producción de amiloide A sérico en la fase aguda. Estas drogas reducen la proteinuria y mejoran la supervivencia. También es importante el bajo índice de efectos secundarios por estos tratamientos tan potentes informado por los cuatro estudios.A medida que aumenten nuestros conocimientos sobre la patogenia de la amiloidosis AA, esta información podrá ser utilizada, al menos en parte, para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. El factor de necrosis tumoral alfa (TNFÓ) desempeña un papel patogénico en las enfermedades inflamatorias. El empleo de antagonistas de esta citoquina podría ser una nueva posibilidad terapéutica para el manejo de la amiloidosis AA que complica a enfermedades inflamatorias.38 Los estudios con agentes anti-TNFÓ en pacientes con artritis reumatoide demostraron que el tratamiento en general es bien tolerado, con reducciones significativas en los índices de actividad de la enfermedad, incluyendo IL-6, PCR y AAS.39 No obstante, aún se ignoran los riesgos y beneficios a largo plazo de estos medicamentos.Fiebre mediterránea familiarLa fiebre mediterránea familiar (FMF) es una afección caracterizada por ataques esporádicos paroxísticos de fiebre e inflamación de superficies serosas. Se hereda como rasgo autosómico recesivo con penetración variable y es más prevalente en ciertos grupos étnicos, como judíos sefardíes, armenios, turcos y árabes. La mayoría de los pacientes experimentan su primer ataque en la infancia; los episodios recurrentes de dolor intenso y fiebre suelen durar entre 1 y 3 días. Aunque estos ataques causan gran morbilidad, la manifestación más grave es la complicación a largo plazo, la amiloidosis AA. Su frecuencia en pacientes no tratados varía según el origen étnico: se observó en 60% de los pacientes turcos y en 2% de los armenios.Sin embargo, el tratamiento exitoso mejoró notablemente la evolución de estos pacientes. Desde 1972 se utiliza la colchicina para prevenir los ataques agudos de FMF.40 A mediados de los años 70, varios estudios doble ciego controlados con placebo confirmaron la eficacia de esta medicación.41,42 En 45 pacientes tratados durante 15 años se evaluó la eficacia del tratamiento prolongado. En este estudio, 72% presentaron una respuesta satisfactoria a la colchicina y en 15% la misma fue parcial.43 El efecto de la droga sobre el desarrollo de amiloidosis AA fue determinado en una gran serie de 1 070 pacientes. La colchicina redujo el desarrollo de amiloidosis AA y estabilizó la función renal en pacientes con proteinuria.44 El medicamento fue menos efectivo en pacientes con síndrome nefrótico.45 Se informaron casos de mejoría de la evolución de la amiloidosis AA como complicación de afecciones inflamatorias crónicas con colchicina, pero no se realizaron estudios controlados con placebo.En conclusión, el cuadro clínico de la amiloidosis AA ha cambiado en los últimos 40 años. Actualmente, las enfermedades reumatológicas crónicas contituyen el principal diagnóstico subyacente. Los avances en el manejo de sostén, incluyendo la provisión de diálisis, y en el tratamiento farmacológico han mejorado el pronóstico de los pacientes con amiloidosis AA. El uso de centellografía con APS facilitó la comprensión de la historia natural de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. Los avances en la patología molecular y la inmunología de los depósitos amiloides han expandido las áreas de investigación para desarrollar nuevas opciones terapéuticas.Bibliografía1. Virchow R. «Vebereine in Gehirn und Ruckenmark des Menschen aufgefundene substanz mit der chemischen Reacktion der cellulose. Virchows Archives Pathology, Anatomy and Physiology 1854; 6:135-138.2. Cohen AS, Calkins E. «Electron Microscopic observations on a fibrous component in amyloid of diverse origins», Nature 1959; 183:1202.3. Schnitzer TJ, Ansell BM. «Amyloidosis in juvenile chronic polyarthritis», Arthritis Rheum 1977; 20(2 Suppl):245-252.4. Filipowicz-Sosnowska AM, Roztropowicz-Denisiewicz K, Rosenthal CJ, Baum J. «The amyloidosis of juvenile rheumatoid arthritis--comparative studies in Polish and American children. I. Levels of serum SAA protein», Arthritis Rheum 1978; 21(6):699-703.5. Lender M, Wolf E. «Incidence of amyloidosis in rheumatoid arthritis», Scand J Rheumatol 1972; 1(3):109-112.6. 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