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IntroducciónEl hígado graso agudo del embarazo (HGAE) es una complicación infrecuente pero potencialmente fatal durante el tercer trimestre de la gestación. Si no es diagnosticada o tratada correctamente, la afección puede progresar a insuficiencia hepática fulminante con ictericia, encefalopatía, coagulación intravascular diseminada (CID), hemorragia uterina y gastrointestinal incontrolable y muerte. En 1980 se informó un índice de mortalidad materna y fetal de 85%.1-3 La detección de los casos más leves, así como la interrupción prematura del embarazo y el tratamiento intensivo de sostén, obviamente, han mejorado el pronóstico de esta enfermedad.2,4,5 En los últimos 3 años atendimos 14 casos de HGAE en el Primer Hospital Afiliado al Colegio Médico de Suzhou.3,5 El objetivo de este trabajo fue presentar nuestra experiencia en el diagnóstico y manejo del HGAE y una breve revisión de la literatura.IncidenciaEl HGAE fue reconocido como una entidad clínica distintiva en 1940 por Sheehan, quien lo diferenció de la hepatitis viral fulminante. Hasta 1980 era considerado una enfermedad rara y fatal. La incidencia estimada de HGAE, basada en un estudio de 10 años publicado por Pockros y col. en 1984, es de 1 cada 13 328 partos.6 En 1985, Gu Ruengsheng informó 25 casos.7 En los últimos años, la incidencia real probablemente aumentó debido a que en la actualidad se diagnostican los casos más leves. El mayor conocimiento de esta afección, que permite su detección más temprana y una rápida intervención, ha mejorado en forma significativa la evolución materna y fetal y los índices de mortalidad se redujeron a 8-13% y 14-43%, respectivamente.2,4,5,8 Al comienzo de nuestro estudio, la mortalidad materna y fetal llegaba al 50%.3 Con la detección más precoz de los casos, la interrupción inmediata del embarazo y el tratamiento intensivo de sostén, la mortalidad materna se redujo a 12.5%. No se produjeron muertes fetales.5PatogeniaAunque se propusieron muchas hipótesis para explicar el HGAE, su patogenia exacta aún es desconocida. Schoeman informó que las pacientes afectadas tienen un trastorno hereditario de la ­7É3 oxidación de los ácidos grasos. El hijo de una mujer con síndrome AFLP y HELLP presentó deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (HADCL) y se comprobó que la paciente era heterocigota para esta deficiencia.9,10 Sims y col. demostraron una herencia autosómica recesiva para el HGAE.11 En un experimento con ratonas preñadas se observó disminución de la actividad de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, una alteración posiblemente relevante para el desarrollo de HGAE.12 Muchos informes indicaron que la administración repetida de estradiol y progesterona, que altera la estructura y la función de la mitocondria, podría contribuir al desarrollo de HGAE en algunas mujeres embarazadas.13 También obtuvimos los mismos resultados en experimentos con ratonas preñadas.14 Era tentador especular que los efectos del embarazo sobre la oxidación hepática de los ácidos grasos podrían ser causados por estas hormonas sexuales. Se describió que la enfermedad tiende a recidivar en embarazos sucesivos,15 pero en nuestro estudio no registramos ningún caso de HGAE recurrente en una segunda gestación, y todos los niños cuyas madres padecieron la afección se encontraban en buen estado general durante el seguimiento. La alteración del metabolismo hepático de los ácidos grasos podría desempeñar un papel importante en la patogenia del HGAE.Presentación clínica y hallazgos de laboratorioLos síntomas de HGAE se inician entre la 30” y 40” semanas de gestación, a menudo en la 35”. Las primíparas y particularmente aquellas con embarazos gemelares o con fetos masculinos son afectadas con mayor frecuencia. El comienzo de la enfermedad se caracteriza por malestar, náuseas, vómitos y molestias epigástricas, manifestaciones observadas en todas nuestras pacientes. Otros signos de presentación incluyeron síntomas semejantes a una infección respiratoria alta y fiebre. En cuatro de nuestras pacientes se produjeron poliuria y polidipsia, lo que podría confundir el diagnóstico del HGAE. La ictericia por lo general ocurrió 1 o 2 semanas después de los síntomas prodrómicos mencionados y se acentuó con la oliguria. La presencia de dolor de espalda sugiere pancreatitis, una complicación reconocida del HGAE. La hematemesis, el sangrado gingival y el coma franco son manifestaciones tardías y de pronóstico más ominoso.2-5 En 20% a 60% de las pacientes se produjo hipertensión leve, edema periférico y proteinuria sugestivas de preeclampsia. En 78.6-90% de las pacientes con HGAE se produce habitualmente encefalopatía hepática.2-5 Pueden producirse complicaciones extrahepáticas, a menudo múltiples, incluyendo oluguria e, incluso, insuficiencia renal. La hemorragia posparto persistente (HPP) y la muerte fetal pueden sobrevenir en forma súbita cuando no se ha realizado ningún tratamiento. En la mayoría de las pacientes con HGAE se produce ascitis. Se informaron volúmenes entre 300 y 4 000 ml.2,5 Los exámenes de laboratorio demuestran elevación de la concentración sérica de bilirrubina total, desde 3.3 a 39 mg/dl2 y, por lo general, elevación leve de las transaminasas hasta 300 U o menos. A medida que avanza la enfermedad se puede observar la disociación entre los valores de transaminasas y bilirrubina sérica, con disminución de las primeras y aumento de la segunda. La hipoalbuminemia es un hallazgo universal, con valores que ­7É3 varían entre 20.4 y 30.98 g/l., disminuyendo en ocasiones hasta 15 g/l.2-5 El hematócrito suele ser normal a menos que se produzcan simultáneamente hemorragia gastrointestinal y posparto. El recuento de leucocitos en sangre periférica está elevado en forma característica, a menudo superando las 15 000 células/mm3.1-5 Suelen observarse eritroblastos y eritrocitos crenados. La disfunción de la cascada de la coagulación siempre está presente al comienzo de la enfermedad en las pacientes con HGAE. En todas las madres de quienes se obtuvieron los resultados de los estudios de coagulación era evidente la coagulopatía. Los hallazgos más frecuentes fueron grados variables de trombocitopenia y prolongación de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina.3,5 Kaplan informó que el nivel de amonio en sangre suele estar aumentado, pero esto no fue confirmado en nuestro estudio excepto en un caso. La fosfatasa alcalina está elevada, pero este hallazgo es inespecífico. La glucemia suele estar baja y siempre se produce acidosis en las etapas más tardías del HGAE. Los niveles sanguíneos de nitrógeno ureico y creatinina suelen estar ligeramente elevados. El aumento de esta última varió entre 0.9 mg% y 4.25 mg% en 93% de nuestros pacientes. En todos nuestros casos el ácido úrico se mantuvo normal.Diagnóstico y diagnóstico diferencialEl cuadro clínico típico del HGAE, incluyendo el comienzo de la enfermedad caracterizado por malestar, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, resalta la potencial gravedad de estos síntomas al final del embarazo. Los pródromos son seguidos por ictericia, como se informó anteriormente.1-7 Rolfes informó dos casos se mantuvieron anictéricos durante toda su enfermedad.2 Si la historia, el examen físico y los hallazgos de laboratorio son compatibles con HGAE, se deberá plantear el diagnóstico presuntivo de la afección e interrumpir de inmediato la gestación mediante una operación cesárea. Antes del parto y después de él se deberán controlar atentamente los niveles de glucemia, recuentos de plaquetas, nivel de fibrinógeno y tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina para determinar el manejo ulterior. Aunque existen muchas causas de disfunción hepática durante la gestación, sólo la hepatitis fulminante podría representar un problema real para el diagnóstico diferencial. En ésta son raras manfestaciones tales como hipoglucemia, insuficiencia renal oligúrica y elevación del recuento leucocitario elevado. La colestasis intrahepática del embarazo (CIE) puede causar prurito molesto asociado con ictericia y elevación leve de las transaminasas, pero nunca causa insuficiencia hepática ni coagulopatía. La preeclampsia puede acompañarse de insuficiencia hepática. Los resultados del estudio de Minakami indican que la preeclampsia, el síndrome HELLP y el HGAE constituyen extremos de un mismo trastorno.16 No obstante, en la primera la ictericia es rara y las transaminasas se encuentran ligeramente elevadas. No siempre se produce coagulopatía en la preeclampsia. Se indicó que el diagnóstico final debe ser demostrado por la biopsia hepática para diferenciar entre estas enfermedades.17 En el HGAE tamprano no existen evidencias de insuficiencia hepática cuando la paciente ­7É3 presenta el cuadro clínico típico, como se mencionó con anterioridad, en el tercer trimestre del embarazo. El examen de las funciones de coagulación debe ser realizado de inmediato para descartar hepatitis viral aguda. Los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina siempre están ligeramente prolongados, sin signos clínicos, incluyendo hematemesis, sangrado por sitios de punción o púrpura. El diagnóstico clínico de HGAE debe ser considerado de inmediato, aun sin biopsia hepática. La mayoría de los investigadores informaron que la biopsia hepática debe ser realizada en condiciones de seguridad en el HGAE temprano.1 Algunos informes sugirieron que el ultrasonido en modo B o la TC son útiles para el diagnóstico.4 En nuestros casos, la biopsia hepática no fue fácilmente aceptada por las pacientes antes de la finalización del embarazo. En lo posible, en particular cuando se sospecha hepatitis fulminante, la biopsia hepática puede ser realizada durante la operación cesárea o después del parto para confirmar el diagnóstico. Minton y col. informaron un caso diagnosticado como HGAE en una paciente con hepatitis crónica activa.18 También hallamos dos pacientes con hepatitis crónica asociada con HGAE demostrado por la biopsia hepática. Vanjak informó evolución favorable en una paciente con HGAE asociado con ICP. Si una paciente con ICP súbitamente desarrollara síntomas como los mencionados anteriormente, se deberán realizar estudios de coagulación lo antes posible. Cuatro casos presentaron síntomas transitorios de diabetes insípida, incluyendo poliuria y polidipsia, junto con nuestro elevado índice de sospecha basado en las características clínicas y bioquímicas, lo que condujo al parto inmediato y a la confirmación del diagnóstico de HGAE mediante biopsia hepática, como lo informaran Hall y col.19ManejoCuando se establece el diagnóstico de HGAE, el embarazo debe ser interrumpido lo antes posible con una operación cesárea a menos que la paciente ya se encuentre en trabajo de parto. El diagnóstico temprano y la intervención rápida pueden producir una evolución excelente, tanto en la madre como en el feto. El manejo preciso del HGAE puede facilitar la estabilización materna después del parto.1,2 En nuestro estudio, el estado general de la mayoría de las pacientes mejoró después del parto. Otra razón para el pronóstico favorable en nuestra serie fue el diagnóstico de varios casos más leves. Las madres que sobreviven pueden desarrollar encafalopatía hepática menos grave, a menudo no progresan al coma y las complicaciones extrahepáticas no son graves. En 8 pacientes de nuestro estudio, en quienes el diagnóstico se estableció mediante la biopsia, la encefalopatía hepática y las complicaciones extrahepáticas a menudo fueron más leves antes del parto en comparación con las mujeres en quienes el diagnóstico se estableció clínicamente.3,5 Hasta la fecha, el único tratamiento exitoso es la interrupción inmediata del embarazo. El modo de parto, por operación cesárea o vaginal inducido, es un tema controvertido. En nuestra opinión, si el diagnóstico de HGAE se establece antes de que la paciente inicie el trabajo de parto, la operación cesárea deberá realizarse lo antes posible. En la literatura se informó una paciente con insuficiencia hepática fulminante en quien se realizó un ­7É3 trasplante hepático ortotópico como procedmiento de emergencia para salvar su vida.20 La recuperación de la coagulopatía por CID puede demorar cuatro o cinco días después del parto tras la infusión de grandes dosis de plasma fresco congelado sin heparina. En caso de HPP intratable que no responde al tratamiento de rutina deberá considerarse sin demora la embolización de emergencia de las arterias hipogástricas.21,22 Se sugirió colocar un drenaje con tubo de goma antes del cierre del abdomen cuando se sospecha insuficiecia renal o ascitis. El drenaje se mantiene durante más de cinco días de acuerdo a la diuresis y al volumen de la ascitis y puede desempeñar un papel importante como drenaje y para la diálisis peritoneal. En forma alternada con el plasma se suministró albúmina. Dos casos requirieron paracentesis peritoneal porque la ascitis persistió después del parto vaginal.5 Debido a la presencia de CID y encefalopatía hepática, se deberán evitar las transfusiones si la anemia no es muy grave y se deberá utilizar sangre fresca en el caso de anemia asociada con HPP. En lo posible, no se utilizará sangre almacenada en bancos porque el nivel sanguíneo de amonio suele estar aumentado en pacientes con HGAE. Sistemáticamente también se administran dexametasona y furosemida. En ocasiones se utiliza manitol, de acuerdo con el estado de la paciente. Durante el transcurso del tratamiento los exámenes de laboratorio deben ser controlados atentamente.Biopsia hepáticaEl diagnóstico definitivo de HGAE depende de la biopsia hepática. La clave para el diagnóstico es un corte congelado de hígado con tinción especial con aceite rojo O para grasas. En nuestro hospital, este tipo de muestras sólo puede ser obtenido durante el día. La tinción debe planearse antes del procedimiento de biopsia porque no se puede utilizar la fijación habitual en parafina. Se sugiere no realizar la biopsia hepática a menos que la paciente esté recuperada de su coagulopatía, el volumen de la ascitis haya disminuido y el recuento de plaquetas sea superior a 60 x 109/l. Como regla, la biopsia hepática debe ser realizada en condiciones de seguridad después del parto con guía ecográfica en modo B. Los resultados histológicos no suelen ser afectados cuando la biopsia es realizada durante el período de recuperación entre 8 y 21 días después del comienzo de la ictericia o del parto. Un corte congelado teñido con aceite rojo O debe ser utilizado para detectar grasa en el espécimen de biopsia porque la tinción histoquímica de rutina puede revelar pocas anomalías hepáticas. Rolfes observó que existen tres tipos de cambios grasos en las células hepáticas en cortes teñidos con hematoxilina-eosina: englobamiento, microvesículas y macrovesículas.2 En nuestro estudio, el diagnóstico de 8 casos fue confirmado con la biopsia hepática entre cinco y quince días después del parto sin complicaciones. Los hepatocitos que experimentaron metamorfosis grasa se observaban como células tumefactas con citoplasma vacuolado en los cortes teñidos con hematoxilina-eosina. La tinción para lípidos de cortes congelados utilizando aceite rojo O demostró la presencia de gotas de grasa en los hepatocitos en la microscopia óptica. Los lípidos no estaban unidos a la membrana y las mitocondrias estaban teñidas ­7É3 más intensamente.Bibliografía1. Kaplan MM. «Current concepts of acute fatty liver of pregnancy», N Engl J Med 1985; 313:367-370.2. Rolfes DB, Ishak KG. «Acute fatty liver of pregnancy: Clinicopathologic study of 35 cases», Hepatology 1985; 5:1149-1158.3. 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