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I. Papel de la melatonina en la fisiología del sueño

La melatonina es un metoxindol derivado de la serotonina, sintetizado tanto en la glándula pineal como en varios tejidos periféricos. Sólo la melatonina producida por la glándula pineal entra en el plasma, circula asociada a la albúmina y llega a diferentes órganos efectores, comprendidos tanto por el SNC como por tejidos periféricos.¹

La melatonina pineal representa en el organismo una señal circulante del tiempo, reguladora del sistema circadiano y de los ritmos diarios y anuales. La melatonina se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan por orina. Entre éstos, el más importante es la 6-hidroximelatonina, y su forma sulfatada (6-sulfatoximelatonina) provee un método de medición de la hormona y de su ritmo circadiano.Actualmente es aceptado que la noche se codifica químicamente para los ritmos circadianos a través de la melatonina, una verdadera «hormona de la oscuridad». Diversos estudios en los últimos 10 años han demostrado que la melatonina provee una señal interna de sincronización del ritmo sueño-vigilia y de otros numerosos ritmos circadianos.^1,2

Como tal, la melatonina constituye un elemento idóneo para modificar la periodicidad de dichos ritmos, o inducirlos en situaciones en los que tales ritmos se amortiguan o desaparecen.

Una de estas condiciones es el envejecimiento. El insomnio del geronte constituye un síntoma frecuente en la población general y una de las causas más importantes de consumo crónico y abuso de hipnóticos.³

El envejecimiento se caracteriza por cambios en la calidad del sueño.^3-6

Los estereotipos de la disminución del alerta durante el día y despertar de madrugada de los gerontes reflejan esos cambios y son reportados por más de un tercio de los pacientes mayores en consultas médicas. Aunque la atenuación de la amplitud es el cambio más marcado, también se manifiestan avances en fase y en acortamiento de los períodos, y desincronización de los ritmos circadianos.Con el envejecimiento se produce una disminución del ritmo de secreción de la melatonina y de la temperatura corporal.^7,8

La degeneración de neuronas de los núcleos supraquiasmáticos hipotalámicos (localización del oscilador circadiano) explica en parte este fenómeno, ya que el ritmo de melatonina es altamente dependiente de la actividad de este grupo neuronal. La disminución en el número de pinealocitos y en la amplitud del ritmo de melatonina con la edad podrían relacionarse en el geronte tanto con el insomnio como con cambios de conducta (disminución de la actividad física, estimulación lumínica). Otros ritmos circadianos, incluido la temperatura corporal y la secreción de cortisol, disminuyen en amplitud con la edad.^4,9

Se conoce desde antiguo que la administración de melatonina produce fatiga y sueño en humanos, sin efectos colaterales apreciables.¹⁰

En estudios recientes se ha verificado que la melatonina afecta al sueño modificando dos mecanismos distintos: (a) aumenta la propensión al sueño^2,11 y sincroniza el reloj circadiano.^12,13
El primero de estos efectos se demuestra al administrar melatonina durante el día, cuando los niveles circulantes son muy bajos.^14,15

El segundo de los efectos, la sincronización del reloj circadiano, se manifiesta por la capacidad de la melatonina para alterar los ritmos de temperatura corporal y mejorar los trastornos del sueño atribuibles al «jet-lag», trabajo nocturno y cuadro de fase retardada de sueño. Otro ejemplo es el de los ciegos, en los que la secreción de melatonina es normal pero no sincronizada con el día externo.^13,16

Dado que el efecto reductor de la temperatura corporal ocurre más tarde que la inducción del sueño, es discutible que este efecto de la melatonina esté vinculado en forma causal con la caída de temperatura.¹⁷


II. Trastornos del sueño y alteración de la secreción de melatonina

Hemos señalado que la concentración nocturna de melatonina se reduce con la edad. Asimismo, varias condiciones clínicas anormales (neuropatía diabética, insuficiencia autonómica, enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares, neoplasias) y la administración de fármacos (ß-bloqueantes, clonidina, ibuprofeno, naloxona, alcohol, benzodiacepinas) disminuyen los niveles séricos de melatonina.^18-20

Muchas veces es necesario diferenciar entre causas farmacológicas y no farmacológicas de la disminución de secreción de melatonina en clínica. En un estudio reciente pudimos determinar que la disminución en la excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina en pacientes coronarios es proporcional a la gravedad del cuadro y es independiente del bloqueo beta-adrenérgico concomitante.²¹

Se han detectado ritmos anormales de melatonina en pacientes con insomnio primario (edad 25-65 años) en comparación con controles apareados por sexo y edad.^22,23

En mujeres añosas con insomnio la excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina es menor de lo normal.²⁴

Los niveles circulantes de melatonina en pacientes jóvenes y de edad media con insomnio primario fueron menores que los de controles sanos. En pacientes añosos con insomnio de mantenimiento relacionado con la edad, una alta proporción (50%) mostró bajos niveles nocturnos de melatonina.²⁵

En nuestro laboratorio hemos verificado una correlación significativa entre la excreción urinaria de 6-sulfatoximelatonina y calidad del sueño en mujeres posmenopáusicas, pero no en hombres.


III. Ensayos terapéuticos con melatonina en los trastornos del sueño

Si la deficiencia de melatonina es causa más que marcador del insomnio, el reemplazo mediante la administración exógena de melatonina debería ser beneficioso. En jóvenes, ello es dudoso. James et al.²⁶ comunicaron una mejoría subjetiva pero no objetiva en calidad de sueño en 10 insomnes jóvenes tratados con 1 o 5 mg de melatonina. Ellis et al.²⁷ reportaron falta de efecto de melatonina (5 mg) en la evaluación subjetiva del sueño en 14 pacientes insomnes de edad media. Stone et al.¹⁵ también describieron falta de efectos sobre la melatonina en el sueño de pacientes jóvenes, aunque sí observaron un efecto hipnótico al administrarla en horas del día.En cambio en pacientes añosos con insuficiencia de melatonina endógena demostrable, el tratamiento con melatonina tiene efecto terapéutico. Esto fue comprobado en pacientes con insomnio sin otros trastornos,²⁸ en insomnes añosos que sufrían varias afecciones crónicas relacionadas con la edad y recibían otras medicaciones^7,29 y en enfermos con tratamiento con benzodiazepinas.^29,30

En estos estudios, el reemplazo con melatonina durante 1 a 3 semanas indujo un aumento en la calidad y duración del sueño. Una dosis menor de melatonina (0.3 mg) también fue efectiva en pacientes añosos.³¹

Hughes et al.²⁵ observaron una mejoría en insomnio de mantenimiento en viejos luego de administrar 0.5 mg de melatonina por 2 semanas. En todos los casos hubo ausencia de efectos colaterales de la melatonina. Debe notarse que la melatonina ha demostrado ser efectiva para facilitar el discontinuado del tratamiento con benzodiazepinas en sujetos con insomnio.^29,30,32

Esto es de importancia porque los pacientes que usan hipnóticos benzodiazepínicos suelen desarrollar dependencia y experimentan rebote del insomnio luego de su interrupción. En el hombre, la melatonina conduce al mejoramiento no sólo de la calidad del sueño sino también del alerta, una diferencia sustancial con lo que normalmente se obtiene con hipnóticos como las benzodiazepinas, que en muchas oportunidades mejoran el sueño con deterioro del alerta durante el día. La melatonina ha demostrado así ser un tratamiento promisorio en el tratamiento de los trastornos del sueño en personas mayores.^3,33

La incorporación de la melatonina como fármaco abre la posibilidad de manipular en forma directa el sistema circadiano en el hombre. Su margen de seguridad es alto. Se han utilizado dosis hasta de 1 g/día por meses con mínimos efectos adversos (somnolencia) y sin signos de acción tóxica en hígado, riñones o médula ósea. Se han efectuado estudios de toxicidad subaguda de la melatonina en pacientes con melanoma tratados con dosis de 80-100 mg/día en algunos casos durante 5 años, con resultados semejantes.³⁴

En nuestro laboratorio hemos examinado las consecuencias de la administración de 3 mg diarios de melatonina durante 6 meses en 22 pacientes (16 mujeres) de edad promedio 60 ± 9 años con diagnóstico de insomnio primario. Previo al inicio del tratamiento se determinó la excreción urinaria nocturna de 6-sulfatoximelatonina, y al inicio y luego de 6 meses se determinaron en sangre hemograma, hepatograma, lípidos y niveles de prolactina, TSH, estradiol y FSH. No se observaron diferencias entre muestras iniciales y a los 6 meses para las hormonas examinadas. Tampoco se observaron diferencias en hemograma, hepatograma o lípidos entre ambos tiempos. Sí se observó una correlación negativa entre niveles de 6-sulfatoximelatonina urinaria y edad. Estos resultados indican la falta de toxicidad de la melatonina en dosis efectivas para el tratamiento del insomnio en el geronte.³²

Estudios recientes también avalan esta conclusión.³⁵

El tipo de sueño afectado por la melatonina fue examinado en 10 pacientes (8 mujeres y 2 hombres, edad: 66-86 años), tipificados como insomnio primario crónico (DSM-IV).³⁶

Luego de recoger una muestra de orina entre las 18 y 6 horas para determinar los niveles de 6-sulfatoximelatonina por RIA, los pacientes recibieron placebo durante 3 noches, melatonina (3 mg p.o.) por los siguientes 14 días y placebo en los últimos 2 días. Se efectuaron polisomnografías en las noches 2-3, 4-5, 15-16 y 17-18. La administración de melatonina redujo el tiempo despierto durante el sueño y aumentó la duración del sueño así como su eficiencia. La melatonina produjo también un aumento en el sueño en estadio 2, sin modificaciones de importancia en el REM. Nuestros resultados avalan la eficacia de la melatonina para recuperar el sueño lento en gerontes. Es de destacar que hormonas anabólicas como la hormona de crecimiento (GH) se liberan durante los episodios de sueño lento, y que la desaparición de sueño lento con la edad es posiblemente responsable de la severa reducción o abolición de la secreción de GH en la vejez.³⁷

La fibromialgia es una enfermedad que comprende dolor músculo-esquelético y fatiga, más frecuente en mujeres en la edad media de la vida. Dado que las alteraciones del sueño son de importancia en estos pacientes, y en vista de la reconocida acción analgésica de la melatonina en diversos modelos animales descripta previamente en nuestro y otros laboratorios, consideramos de interés evaluar en un estudio abierto controlado la eficacia de la melatonina en estos pacientes.³⁸

La población estudiada, incluida según los criterios del American College of Rheumatology y duración de síntomas de por lo menos 6 meses, comprendió 21 pacientes tratadas durante 4 semanas exclusivamente con melatonina. En las 19 que completaron el estudio se observó mejoría significativa del dolor y del sueño. Este estudio abre la posibilidad de evaluar en un esquema doble ciego-placebo la eficacia de la melatonina en pacientes con fibromialgia.³⁸


IV. Melatonina y enfermedad de Alzheimer

En años recientes, la posible relevancia terapéutica de la melatonina en la enfermedad de Alzheimer ha sido indicada por estudios in vitro. En cultivos de neuronas, la melatonina protege contra la toxicidad del ß-amiloide.^39,40

La probabilidad de detectar niveles suprimidos de melatonina en plasma es significativamente mayor en pacientes con demencia (figura 2).⁴¹

En vista de los datos experimentales en animales que indican que la melatonina tiene actividad antioxidante, antiapoptótica y antagonista del ß-amiloide en el SNC,⁴² es posible que ella sea útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Una primera indicación de esta posibilidad terapéutica de la melatonina en la enfermedad de Alzheimer fue dada por nuestros estudios sobre los trastornos de sueño en dementes (agitación vesperal o «sundowning») con dosis bajas de melatonina (3 mg/día).²⁹

Pudimos observar una reducción en la variabilidad de comienzo del sueño, aunque el efecto promotor del sueño fue de poca duración.Esto nos llevó a aumentar la dosis de melatonina administrada, y los resultados obtenidos de pacientes tratados en el intervalo 1995-1998 fueron publicados hacia fines de ese año. En uno de estos estudios reportamos el caso de un par de gemelos monocigotas con enfermedad de Alzheimer de 8 años de evolución.⁴³

La enfermedad se había desencadenado con una diferencia de 6 meses en ambos hermanos y se caracterizó por un daño primario de la función mnésica. La evaluación clínica indicó una alteración cognitiva y morfológica (resonancia nuclear magnética) semejante en ambos hermanos, con deterioro neuropsicológico equivalente. El tratamiento inicial de los pacientes fue vitamina E (800 I.U./día). Desde 3 años antes, ambos pacientes recibieron 50 mg/día de tioridazina, debido a los trastornos conductuales y del sueño. Uno de los dos gemelos fue tratado durante 36 meses con melatonina (6 mg p.o. por la noche al acostarse). En este paciente se observó una mejoría marcada de la agitación vesperal y de la calidad de sueño, con mínima =afectación de la función mnésica. Esto condujo a la supresión, 3 meses más tarde, del tratamiento con tioridazina. En el momento de publicación del estudio (1998) existieron diferencias en el estado funcional de la enfermedad entre ambos gemelos, con un puntaje FAST (Functional Assessment Tool For Alzheimer\'s Disease) de 5 en el gemelo que recibió melatonina y de 7b en el que no la recibió.⁴³

En junio de 1999, el gemelo que no recibió melatonina murió debido ana complicación respiratoria vinculada con trastornos de la deglución mientras que su hermano todavía vive, sin trastornos del sueño aunque con gran deterioro cognitivo (el Mini-Mental a cambiado a 2/30 con un FAST = 6b). En un segundo estudio retrospectivo recopilamos los datos de 14 pacientes con posible enfermedad de Alzheimer de 2 a 10 años de evolución y tratados durante 2 a 3 años con melatonina (9 mg/día).^33,44

Observamos en ellos una mejoría significativa de la calidad de sueño y desaparición o reducción del «sundowning». Simultáneamente se estabilizó la evolución del deterioro cognitivo en todos los pacientes estudiados. En el momento actual, el número de pacientes en tratamiento supera a los 70, con resultados satisfactorios en lo que respecta al sueño y agitación vesperal. Recientemente han sido publicadas en la bibliografía internacional las primeras corroboraciones de nuestro estudio sobre la eficacia de la melatonina para corregir al agitación vesperal en pacientes de Alzheimer.45,46Todavía no tenemos una explicación única para este efecto de la melatonina en una afección de naturaleza neurodegenerativa como lo es la enfermedad de Alzheimer. Una posibilidad es que de la mejoría del sueño lento³⁶ y de la secreción aumentada de neurotrofinas (de las cuales la GH puede ser un emergente circulante)³⁷ resulte la interferencia con el proceso primario de la enfermedad. Otra hipótesis contempla la actividad de la melatonina como antioxidante, basada en datos experimentales y clínicos que indican su potencialidad como neuroprotector. La melatonina tiene tanto efectos preventivos como de «scavenger» de radicales libres.

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