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ResumenObjetivo. La embriopatía producida por la hiperfenilalaninemia (fenilcetonuria [PKU]-hiperfenilalaninemia [HPA]) materna se caracteriza por retardo psicomotor, microcefalia, malformaciones congénitas (básicamente cardíacas) y rasgos dismórficos. Existen mujeres en edad fértil que desconocen padecer PKU-HPA y pueden tener hijos afectados por la embriopatía. Presentamos ocho pacientes, hijos de madre con HPA, con diferentes manifestaciones neurológicas y malformativas.Metodología y resultados. Se presentan ocho casos procedentes de cuatro familias. La primera, dos hijos con retardo de crecimiento intrauterino (RCIU), microcefalia (-2.5 desvíos estándar [DE]) y retardo psicomotor; uno de ellos padecía coartación de aorta. La segunda, una hija con retardo mental no estudiado (no disponemos de más datos), un recién nacido muerto en las primeras 24 horas, un varón fallecido a los 7 meses con cardiopatía, microcefalia y rasgos dismórficos, y otro varón con RCIU (-2.5 DE), microcefalia (-2.5 DE), retardo psicomotor, rasgos dismórficos y cardiopatia (coartación de aorta y estenosis subaórtica). La tercera, un varón con microcefalia (-3 DE) y retardo mental. La cuarta un varón con RCIU, microcefalia, rasgos dismórficos, cardiopatía (atresia mitral y CIV ) y divertículo de Meckel, fallecido a las tres semanas, y una niña con RCIU, microcefalia y retardo mental. Todas las madres presentaban afectación intelectual de mayor o menor grado y fenilalaninemia elevada.Conclusiones. Los hijos de madre con PKU-HPA exenta de dieta durante la gestación padecen una embriopatia característica cuya severidad está relacionada con el nivel de fenilalanina. Teniendo en cuenta que el screening neonatal se practica en nuestro país desde 198O-1985, existen mujeres en edad fértil que desconocen padecer la enfermedad y pueden tener hijos con la embriopatía. Ante una mujer con nivel intelectual bajo y/o antecedentes de hijos con retardo mental, cardiopatía, y/o microcefalia, se ha de determinar la fenilalanina (phe) materna. El conocimiento de esta enfermedad evita la realización de exámenes complementarios innecesarios y costosos, y previene el nacimiento de hijos afectados de la embriopatía en la misma familia. Dentro de unos años ésta desaparecerá, pero entretanto se ha de mantener la sospecha diagnóstica en las consultas de obstetricia y neuropediatría.IntroducciónEl síndrome de fenilcetonuria materna (MPKU) es una embriopatía observada en los hijos de madre con hiperfenilalaninemia (HPA) que no han tomado medidas dietéticas previas a la gestación y durante ella. Se manifiesta básicamente con un retardo de crecimiento intrauterino (RCIU), microcefalia, retardo mental y múltiples malformaciones (esencialmente cardíacas).1-4Para comprender esta patología es fundamental saber que padecer PKU es diferente a estar afectado por la embriopatía por fenilalanina (phe). La PKU clásica (déficit de phe-hidroxilasa) es un defecto de transimisión autosómico recesivo, por lo cual la madre es homocigota y el feto será heterocigoto o normal (salvo que el padre sea también homocigoto o heterocigoto para este gen). La situación más probable es que el feto sea portador o normal, lo cual implica que podrá metabolizar la phe sin consecuencias patológicas en su vida extrauterina. Sin embargo la phe materna durante el embarazo está directamente relacionada con la frecuencia de anomalías en el futuro hijo, dado que el feto es incapaz de metabolizar adecuadamente el flujo transplacentario de phe debido a la inmadurez del sistema hepático de hidroxilación. Si bien mujeres PKU que siguen una dieta estricta pueden tener hijos sanos, el problema tiene lugar en aquellas en edad fértil que desconocen padecer PKU-hiperfenilalaninemia. El pesquisa metabólica neonatal se realiza rutinariamente en nuestro país desde 1980, por lo cual pueden existir potenciales madres afectas que no hayan sido diagnosticadas. Aunque esta patologia tiene que desaparecer, hemos de tenerla presente mientras existan madres que no fueron sometidas al screening neonatal. Su diagnóstico es muy sencillo, evita exámenes complementarios innecesarios y orienta en el estudio familiar; además, puede ofrecer en la siguiente gestación el tratamiento dietético adecuado que permita el nacimiento de un hijo sano.Presentamos la revisión de una serie de ocho pacientes afectados de embriopatía por hiperfenilalaninemia materna, que hemos controlado en nuestro centro.Observaciones clínicasLos casos clínicos descriptos a continuación corresponden a embriopatías en diferentes grados de expresión, que acudieron al servicio de neurología en el período comprendido entre 1987-1997. El motivo de consulta en todos ellos fue un retardo del desarrollo o microcefalia. La determinación de la fenilalaninemia materna confirmó el diagnóstico. Caso clínico N• 1Paciente varón de 6 años de edad que consulta por retardo psicomotor. Corresponde a una primera gestación de madre que presenta retardo mental leve no filiado y cuadros depresivos frecuentes. Fue un RNAT con PN 2800 g, talla 47 cm, PC 34 (-3 DE), lo cual equivale a un RCIU con microcefalia marcada. Existía en el momento de ser visitado un retardo psicomotor importante junto a coartación de aorta severa, hernia inguinal y microcefalia. Presentaba un EEG normal. Posteriormente al diagnóstico de PKU materna se practicó un estudio genético que mostró: mutación R20IQ del exón 7 del gen PAH en heterocigotos (la misma mutación que presentaba la madre). Caso clínico N• 2Varón de 1 año de edad que corresponde a la tercera gestación de la misma madre del caso anterior (caso 1 y 2 son hermanos; entre ambos existió un aborto espontáneo). El motivo de consulta fue idéntico al del hermano. Fue un RNAT que presentó un PN 2300 g, talla 40 cm y PC 28.5 cm, correspondiendo a un RCIU con una microcefalia de -2 DE. La exploración objetivaba retardo psicomotor sin cardiopatía ni dismorfia facial ni otras malformaciones. EEG normal. No se halló la mutación que presentaba el hermano. Ante esta historia familiar se determinó la phe materna, la cual arrojó 21.8 mg/dl. (El valor normal es inferior a 1.5 mg/dl.) Casos clínicos N• 3, 4 y 5Varón que consulta a los 15 meses de edad por presentar retardo psicomotor y rasgos dismórficos. Corresponde a una sexta gestación de una madre con retardo mental moderado y problemas de adaptación social con desestructuración familiar grave. Fue un RNAT con un PN 2040 g, talla 40 cm y PC 28.5, correspondiendo a un RCIU con microcefalia (-2.5 DE). La exploración objetivaba unos rasgos faciales dismórficos y un retardo psicomotor. Presentaba coartación de aorta junto a estenosis subaórtica, sin otras malformaciones asociadas. EEG normal. La historia familiar revelaba: - una primera hija de 14 años internada en un centro de educación especial (no disponemos de más datos al respecto). - un recién nacido muerto en las primeras 24 horas de vida, que presentaba RCIU, cardiopatía congénita y rasgos dismórficos. - un varón muerto a los siete meses a causa de una cardiopatía congénita; presentaba también dismorfia facial. - dos abortos espontáneos.Ante esta patología familiar se determinó la fenilalaninemia materna, que resultó de 18.3 mg/dl. Caso clínico N• 6Varón que consulta a los 3 años de vida por un retardo psicomotor. Corresponde a la primera gestación de madre con un coeficiente de inteligencia normal (escala de WAIS). Fue un RNAT que presentó un PN 3150 g (percentilo 50), talla 51 cm (percentilo 50) y un PC de 32 (por debajo del percentil 3), por lo cual no existía un RCIU pero sí una importante microcefalia. No mostraba rasgos dismórficos en la exploración, en cambio sí se objetivó un retardo psicomotor. No presentó cardiopatía ni otras malformaciones. Se determinó la phe materna, que resultó de 23 mg/dl. Casos clínicos N• 7 y 8Niña que consulta a los 5.5 años por un retardo en el desarrollo. Corresponde a una segunda gestación de madre con retardo mental leve de causa desconocida. Presentó un RCIU con un PN 2300 g (fue RNAT) y microcefalia (PC 29.5 cm, que corresponde a -3 DE). La exploración de la niña mostró un retardo intelectual (test WISCH: 70). No presentó cardiopatía ni otras malformaciones.La madre había tenido un primer hijo, RNAT, PN 2200 g con microcefalia (28.1 cm) y fenotipo especial. Presentaba atresia mitral, CIV y un divertículo de Meckel sin filiar. Murió a las tres semanas de vida. No hubo estudios necrópsicos. Ante esta historia familiar, se determinó la fenilalanina materna, que alcanzó a 20 mg/dl.DiscusiónLa PKU clásica corresponde a un déficit de fenilalanina hidroxilasa a nivel hepático. Este enzima cataliza la hidroxilación de la phe generando tirosina. Si su actividad está disminuida, se produce un aumento de phe en los fluidos biológicos, la cual ejerce efectos tóxicos sobre el SNC (retardo mental, epilepsia, trastornos del comportamiento, etc.).La instauración, en el momento de la detección neonatal, de una dieta restrictiva baja en phe evita las secuelas neurológicas. Existen formas de HPA moderada (2-10 mg/dl) que no precisan dieta aunque sí controles clínico-bioquímicos.1,2Los hijos de madres con PKU-HPA están sometidos al riesgo de embriopatía severa. Esta fue descripta por Dent en 19565 y posteriormente ha sido objeto de numerosas publicaciones y estudios colaborativos. Los efectos teratogénicos mínimos ocurren cuando la phe materna se mantiene inferior a 6 mg/dl6 durante toda la gestación. Los aminoácidos atraviesan la placenta, con un gradiente materno-fetal para la phe de 1/2 a 1/7, el cual parece estar especialmente alto durante el primer trimestre.7 Esto supone la llegada de grandes cantidades de phe al feto, sobre el cual actuará de manera lesiva, ocasionando toda una serie de alteraciones.Características de la embriopatía Retardo mentalSe halla en más del 92% de los casos.8 Como el resto de las anomalías, tiene una relación directa con el nivel de phe materna durante la gestación.3 Un estudio realizado al respecto muestra:4  las gestaciones controladas con dieta antes de la semana 10” alcanzan niveles entre 100 y 110 en las escalas de WISCH.  las tratadas entre las semanas 11 y 20, 80-90 en la escala de WISCH.  las tratadas en una semana superior a la 20”, 70 o inferior. Generalmente, en la gran mayoría de las gestaciones no controladas, el coeficiente intelectual de los hijos es inferior a 50. MicrocefaliaSe halla en más del 73% de los casos.8 Puede ser media, moderada o severa. En ocasiones se relaciona con una cara redondeada, glabela prominente, hipotelorismo ocular, epicantus y estrabismo. Retraso del crecimiento intrauterino Se halla en el 52% o más de los casos.8 Si la dieta se realiza antes de la 10” semana de edad gestacional existen pocas diferencias con respecto a la población general.4 Malformaciones cardíacasSe dan en el 15% o más de los casos.8 Los defectos observables con mayor frecuencia son: coartación de aorta, tetralogía de Fallot, persistencia del conducto arterioso, defecto del septo atrial, y ventrículo izquierdo hipoplásico. Otras malformaciones asociadasAparte de los rasgos dismórficos ya mencionados, anomalías de la columna cervical y sacra, fisura labial y palatina, atresia de esófago y microftalmia.Se ha descrito también patología obstétrica,6 fundamentalmente abortos espontáneos: 24%.Los hallazgos descriptos en las exploraciones complementarias son: * El EEG con frecuencia presenta alteraciones aunque no existe un patrón característico. Pueden presentarse convulsiones. * La RMN muestra una incidencia aumentada de hipoplasia del cuerpo calloso, probablemente producida por la inhibición del desarrollo del mismo entre las 8 y 10 semanas de edad gestacional, lo cual podría tener implicaciones en déficit cognitivos. No suelen existir alteraciones en la substancia blanca (como es típico en la PKU), la cual se dañaría con la exposición posnatal a la phe.9HPA moderadaSi bien estas pacientes no reciben tratamiento dietético de manera habitual, éste estaría indicado en caso de que prevean tener hijos (antes y durante la gestación).10 Un estudio realizado recientemente indica que los niveles ideales de phe durante el embarazo tendrían que mantenerse entre 2 y 4mg/dl.11,12Conclusiones El conocimiento del síndrome de MPKU permite detectar de manera sencilla y poco costosa a los pacientes afectados, y evita nuevos hijos enfermos en la misma familia, tan sólo con medidas dietéticas. Tiene una importancia prioritaria en este tema, la prevención, consistente en identificar a las mujeres en edad gestane con PKU o HPA, y sospecharlo según las características maternas (nacida antes de la realización del screening neonatal, coeficiente intelectual normal-bajo, convulsiones, eccema, olor corporal anormal) o en función de la historia reproductiva. El diagnóstico es sencillo; con una simple determinación de fenilalanina en la madre podemos resolver el problema que se está planteando en el hijo, evitamos múltiples y costosas exploraciones complementarias y, lo que es más importante, se previene la aparición de un nuevo hijo afectado de la embriopatía por hiperfenilalaninemia materna.Bibliografía1. R Koch, E Gross Friedman, E Wenz. «Maternal phenylketonuria», J Inher Metab Dis 9, 1986.2. R Koch, W Hanley, H Levy, R Matalon. «Apreliminary report of the collaborative study of maternal phenylketonuria in the United States and Canada», J Inher Metab Dis 13:641-650, 1990.3. 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