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El prolapso genitourinario, definido como trastorno de la estática de los órganos pélvicos de la mujer, es una afección que se constata cada día por el gran número de casos que acuden a los servicios especializados de Obstetricia y Ginecología o Urología.La fisiopatología subyacente al prolapso genitourinario se desconoce, interviniendo en su génesis factores congénitos y factores adquiridos. Los factores congénitos, difíciles de demostrar, siguen siendo la única explicación de los prolapsos en nulíparas, con la existencia de un posible factor tisular determinante y un factor anatómico favorecedor. Entre los factores adquiridos, además de los factores traumáticos (obstétricos y quirúrgicos), hay que considerar los factores tisulares, mal estudiados y comprendidos, entre los que habría que destacar la atrofia muscular y aponeurótica.Los ligamentos y los accesorios fasciales del complejo urogenital femenino juegan un papel importante en la etiología del prolapso y de la incontinencia urinaria de esfuerzo. No obstante, la morfología de estas estructuras no ha sido estudiada de manera sistemática, ni en mujeres con alteración funcional (incontinencia urinaria), ni en pacientes con cambios anatómicos (prolapso genitourinario). La estabilidad mecánica del tracto genitourinario depende de las fibras del colágeno y parecen existir evidencias de que el tejido subyacente en el prolapso es insuficiente, es decir, se piensa que la insuficiencia del tejido conectivo es una causa de laxitud pélvica.La debilidad del tejido conectivo ha sido considerada como un importante factor en el prolapso o descenso del útero. Se ha detectado una histología anormal de la fascia vaginal en el prolapso uterino, lo que sugiere la correlación entre cambios histológicos en el tejido conectivo vaginal y laxitud pélvica. Un buen conocimiento de los cambios en el tejido conectivo podría arrojar luz sobre las causas de la recurrencia del prolapso y de la incontinencia de esfuerzo.La histología, sin embarazo, puede no ser adecuada para, por sí sola, observar defectos del tejido conectivo, por lo que se precisan estudios bioquímicos. Parece, a este respecto, comprobado que las mujeres con prolapso de cuello vesical e ­7É3 incontinencia urinaria de esfuerzo presentan una modificación en los enlaces cruzados del colágeno de la fascia pubovesical en comparación con pacientes que sólo tienen incontinencia de esfuerzo.Hemos analizado, a la vista de estas posibilidades, si existe una alteración en el metabolismo del colágeno implicada en la etiología o fisiopatología del prolapso genitourinario.Material y métodosHemos estudiado un total de 21 mujeres premenopáusicas, 11 de ellas con prolapso genitourinario grado II o III y 10 (grupo control) sin prolapso con el diagnóstico de metropatía hemorrágica, quedando excluidas mujeres posmenopáusicas y mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo.La edad media de las mujeres de uno y otro grupo no marcó diferencias significativas: 40.18 ± 7.12 años el grupo de mujeres con prolapso versus 38.90 ± 6.85 años el grupo control.Las indicaciones quirúrgicas fueron, en el grupo control, metropatía hemorrágica (meno-metrorragias) y, en el grupo de estudio, prolapso genitourinario. Tomamos epitelio vaginal a partir del muñón quirúrgico y se guardaba congelado a -80 °C. Las muestras fueron analizadas por personal que desconocía el diagnóstico clínico. Después de cortar el tejido en piezas de 1 mm, se lavaba con suero salino tamponado con fosfato. El tejido se dividía en tres porciones para el posterior análisis del colágeno, enlaces cruzados y proteinasa.Tras hidrolizar el tejido en CIN se determinaba hidroxiprolina, y el dato obtenido multiplicado por 7.4 proporciona una estimación fiable del contenido de colágeno. El tejido es reducido mediante borohidrato sódico para la obtención de los hidrolizados ácidos y, previa rehidratación, se obtenían posteriormente los aminoácidos de los enlaces cruzados. La desmosina, aminoácido de los enlaces cruzados específico de la elastina, que supone el 1% de la elastina en peso seco, se determinó con un método de intercambio iónico. Para determinar la hidroxilisilpiridolina y el producto terminal de la glucosilación avanzada (PTGA), se utilizó una alícuota de hidrolizado ácido completo. Previa digestión del tejido con bromuro de cianuro, se determinaron las mezclas de péptidos, junto con los péptidos normales de los tipos I y III del colágeno. Las áreas máximas de los péptidos relevantes alfa 1 (I) CB8 y alfa 1 (II) CB5 se calcularon con un sistema de exposición de imágenes visuales.El tejido desecado por congelación y pulverizado, extractado con un volumen variable de Brij 35 al 0.1% para proporcionar una concentración constante de tejido, y sometido a electroforesis un gel de sustrato, nos permitió la proteólisis MPM, de forma que las enzimas gelatinolíticas migradas se degradaban, disolviéndose la gelatina incorporada. Mediante la tinción de la gelatina restante en azul EGPA 83, se determinó la cuantificación enzimática relativa mediante densitometría de transmitencia del gel.Se determinó la solubilidad del colágeno en ácido acético, separándose luego los residuos insolubles de los sobrenadantes mediante centrifugación, y ambas alícuotas fueron desecadas para obtener el peso en seco y determinar el contenido total de ­7É3 colágeno.Se realizó un análisis no paramétrico mediante la prueba de la U de Mann-Whitney.ResultadosQuedan plasmados en la tabla I. El prolapso genitourinario se asocia a una reducción significativa en el colágeno total, aunque no se comprobaron diferencias en las proporciones entre los tipos de colágenos.En el tejido prolapsado hay un aumento significativo en los enlaces cruzados intermedios de tipo delta-HLCNL, pero el enlace cruzado maduro de piridolina no estaba sustancialmente alterado.La pentosidina -producto terminal de la glucosilación avanzada- está aumentada significativamente en el tejido del prolapso uterino. La mayor concentración de pentosidina en el tejido prolapsado sugiere que el resto del colágeno es estable, lo que viene apoyado por la comprobación de que el colágeno del tejido prolapsado es notablemente menos soluble que el de los controles.No se detecta diferencia en la concentración de elastina entre los tejidos prolapsados y los controles.A pesar de la aparente madurez del colágeno, la actividad metaloproteinasa de la matriz era significativamente más alta en el tejido prolapsado que en el tejido de los controles, como lo era la actividad de la catepsina ácida activa, lo que sugiere un recambio metabólico incrementado.Discusión y comentariosSe han publicado trabajos que tratan de mostrar que el prolapso uterino se asocia con alteraciones en el metabolismo del colágeno. Dicho análisis parece oportuno dirigirlo a las mujeres premenopáusicas, con función hormonal mantenida, por cuanto parece probado que el colágeno de los tejidos disminuye cuando la concentración de estrógenos cae en la posmenopausia.Aunque el colágeno es metabólicamente estable en tejidos adultos, en determinadas circunstancias pueden producirse alteraciones en su tasa de recambio: estados de inanición, períodos de inmovilización, estrés, artritis reumatoide, etc. En estas situaciones, la pérdida del contenido del colágeno debilita los tejidos.La idea de este estudio es que el prolapso uterino o genitourinario se asocia con una pérdida significativa del contenido del colágeno de los tejidos vaginales, provocando dicha reducción un descenso, igualmente significativo, en la fuerza mecánica de dichos tejidos, lo que facilita el prolapso.En relación con el prolapso, los tejidos conectivos responsables del soporte uterino han recibido poca atención. Sin embargo, contingencia observable en intervenciones quirúrgicas, estos elementos ligamentosos y fasciales presentan diferente aspecto en las mujeres que tienen, o no, laxitud pélvica. Algunos estudios han comprobado que la fascia vaginal era diferente, histológicamente, en mujeres según presentaran, o no, descenso genital. Estos estudios, centrados únicamente en analizar la histología de las estructuras suspensorias de la fascia pélvica en un concreto caso de pacientes, apuntaban la idea de examinar el papel de otros factores asociados, tales como la edad, la ­7É3 actividad estrogénica, la obesidad, la paridad, la actividad sexual y el trabajo físico, y sugerían que el defecto en el soporte uterino podría no ser tan sólo asunto de la laxitud del tejido conectivo, sino que la debilidad muscular podría jugar un importante papel. Es más, en estos estudios se aseguraba que el estudio histológico solo puede ser un método inadecuado e insuficiente para mostrar el defecto básico del tejido conectivo, por lo que se hacían precisos estudios bioquímicos detallados en una alteración (el prolapso genitourinario) que sugiere una debilidad del tejido conectivo.En nuestro estudio se observa un incremento significativo en la MPM-2 y la MPM-9 asociado con el prolapso, incremento no observado en el grupo control. Las MPM pueden degradar todos los componentes de la matriz extracelular a pH neutro, siendo la MPM-2 y la MPM-9 capaces de degradar las cadenas desnaturalizadas del colágeno, que derivan de la segmentación inicial por las catepsinas y la colagenasa (MPM-1). La MPM- 2 puede actuar, igualmente, sobre el colágeno intacto en forma similar a la MPM-1 y ser capaz, por tanto, de completar la degradación de las fibras intactas de colágeno hasta los aminoácidos. Es sabido que la catepsina B despolimeriza el colágeno mediante segmentación en los lugares de los enlaces cruzados, lo que permite la degradación ulterior por las MPM, y, en este estudio, hemos encontrado concentraciones significativamente elevadas de catepsina B activada en el tejido prolapsado. Por lo tanto, es fácil suponer que la actividad incrementada de la catepsina B, la MPM-2 y la MPM-9 llevaría, ciertamente, a una pérdida de fuerza de las fibras de colágeno y, finalmente, a la degradación de la fibra segmentada y a su eliminación del tejido, reduciendo así su fuerza mecánica y aumentando el riesgo de prolapso.La concentración, significativamente más elevada, de los enlaces cruzados intermedios delta-HLCNL en el tejido es compatible con la síntesis de colágeno nuevo, aunque el desequilibrio del metabolismo es tal que el contenido global de colágeno continúa disminuyendo. Las fibras de colágeno sintetizadas «de novo» son agrupadas y sometidas a enlaces cruzados de forma débil, lo que permite el rápido ingreso de enzimas degradantes y la consiguiente rápida degradación. En contraste, las fibras de colágeno maduro son agrupadas fuertemente y sometidas a numerosos enlaces cruzados, lo que limita de esta forma la capacidad de estas enzimas para degradar el colágeno. Esto sugiere que las actividades elevadas de catepsina B y MPM se implican fundamentalmente en la degradación del colágeno formado «de novo» antes que el colágeno viejo, inhibiendo de esta forma la remodelación, pero permitiendo al mismo tiempo una degradación más gradual y lenta y la eliminación del tejido maduro estable. Esto viene apoyado por la ausencia de cambios en la proporción entre el colágeno de tipo I y II, indicativa normalmente de fenómenos reparativos, y por las concentraciones elevadas de los enlaces cruzados maduros hidroxilpiridolina y pentosidina, que son típicos del tejido maduro y viejo. La menor solubilidad del colágeno, observada en el tejido prolapsado en comparación con los controles, proporciona más evidencias de que el colágeno que se mantiene es el maduro.El problema principal, pues, en el prolapso genitourinario, ­7É3 bioquímicamente, es la degradación aumentada del colágeno con un descenso en la fuerza mecánica del tejido. Se produce, eso sí, una mayor síntesis de colágeno nuevo, pero este colágeno nuevo es degradado con preferencia sobre el colágeno viejo.Ya que la actividad colagenolítica aumentada parece causar o favorecer el prolapso genitourinario, la investigación dirigida a inhibir la actividad colagenolítica abre nuevas e importantes posibilidades terapéuticas.