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ResumenEl esófago de Barrett es una patología adquirida, debida al reflujo gastroesofágico, en la que la capa escamosa normal del esófago inferior es reemplazada por epitelio columnar. Aunque el trastorno es asintomático, su importancia radica en su potencial de transformación maligna. La terapia fotodinámica (TFD) es un tratamiento en el cual se logra daño celular por acción de la luz sobre un fotosensibilizador. El objetivo de los estudios aquí reseñados fue determinar el valor de la TFD en el tratamiento del esófago de Barrett y el adenocarcinoma. En un estudio piloto se trataron con TFD inducida con ácido 5-aminolevulínico (ALA) 10 pacientes con esófago de Barrett, 3 de ellos con displasia de bajo grado, 4 con displasia de alto grado, 1 con carcinoma in situ y 2 con carcinoma invasivo. Se observó regresión del epitelio columnar en todos los pacientes con displasia (reducción del área de entre el 10% y el 100%, media 44%), con eliminación aparente de la displasia en todos los casos. No se observó respuesta alguna en los pacientes con carcinoma in situ o invasivo. Estas observaciones motivaron un ensayo prospectivo aleatorizado y controlado, en el cual 36 pacientes con esófago de Barrett displásico fueron asignados aleatoriamente a recibir por vía oral 30 mg/kg de ALA o placebo, seguido 4 horas más tarde de endoscopia láser. Se observó respuesta en 16 de los 18 pacientes tratados con ALA y la reducción del área varió entre el 0% y el 60% (mediana 30%). En el grupo asignado a placebo se observó una reducción del área del 10% en 2 pacientes, sin cambios en los restantes 16 enfermos (reducción mediana 0%; tratamiento vs. placebo p < 0.001). No se halló displasia remanente en ningún paciente del grupo tratado con TFD, pero en el grupo asignado a placebo se halló displasia de bajo grado persistente en 12 enfermos (p < 0.001). No hubo efectos colaterales importantes y los efectos del tratamiento se mantuvieron por hasta 24 meses. En un estudio posterior, 40 pacientes con esófago de Barrett displásico fueron tratados siguiendo el mismo protocolo. Se observó una respuesta macroscópica en 33 de los 40 participantes, con una reducción del área de entre el 0% y el 90% (mediana 30%). La displasia fue eliminada en 39 de los 40 pacientes, no hubo efectos colaterales significativos y el efecto del tratamiento fue sostenido. Estos estudios demuestran que la TFD inducida por ALA constituye una terapia de ablación segura y eficaz para el esófago de Barrett y es particularmente útil contra la displasia. Aunque tiene escaso efecto sobre el carcinoma establecido, puede tener un papel en la prevención del carcinoma esofágico.El esófago de Barrett es una patología adquirida en la que la capa escamosa normal del esófago inferior es reemplazada por epitelio columnar.1 Aunque el trastorno es asintomático, su importancia radica en su potencial de transformación maligna.2-4 El esófago de Barrett es el principal factor predisponente para el adenocarcinoma esofágico, el cual ha aumentado sustancialmente en las últimas 2 décadas de manera tal que actualmente representa hasta el 50% de los cánceres esofágicos.5 De hecho, la incidencia de transformación maligna en el esófago de Barrett ha sido estimada entre 1 en 52 y 1 en 441 pacientes al año,2-4,6-10 lo cual significa un incremento del riesgo de entre 30 y 125 veces respecto de la población normal. El indicador más importante de transformación maligna es la displasia epitelial, y puede producirse una secuencia de empeoramiento de la displasia seguido de desarrollo de carcinoma.3 Algunos expertos creen que sólo los pacientes con displasia progresan al carcinoma10, y la displasia de alto grado es considerada por muchos como el estadio premaligno final y como una indicación para la esofagectomía en los casos adecuados.10,11 Los tratamientos actuales tienen por objetivo la reducción de la exposición esofágica al ácido, ya sea por medios médicos o quirúrgicos. Sin embargo, existen pocas evidencias de que estas medidas lleven a una regresión significativa del epitelio de Barrett. Se ha informado cierta regresión con el uso de bloqueantes del receptor H₂12 y con inhibidores de la bomba de protones,13-15 pero otros estudios contradicen estos resultados.16-19 En un estudio se halló regresión en el 40% de los pacientes luego de la cirugía antirreflujo20 y en otro se observó aparición de islotes escamosos dentro de la mucosa columnar,21 pero otras investigaciones no han hallado ninguna regresión.22-24 Dada la falta de regresión con estas terapias, se ha centrado la atención en otras modalidades de tratamiento. Hay informes de la aplicación, con resultados promisorios, de fotocoagulación térmica con láser de argón,25 neodimio:granate de itrio-aluminio26 o titanilfosfato de potasio,27 de electrocoagulación multipolar28 y de coagulación del plasma con rayo de argón.29 Una estrategia alternativa es la terapia fotodinámica (TFD), una técnica no térmica que incluye la administración de una droga fotosensibilizante seguida de la aplicación de luz al área afectada con el objetivo de producir daño celular. Los fotosensibilizantes que se han utilizado incluyen un derivado de la hematoporfirina, el cual ha arrojado cierto éxito en el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas tempranos en el esófago de Barrett,30 y más recientemente el ácido amninolevulínico (ALA), un compuesto endógeno natural que se convierte en la protoporfirina IX fotosensible.31-33 El uso del derivado de hematoporfirina se ve limitado por la fotosensibilización cutánea prolongada y por el riesgo de perforación o la formación de constricción a causa de la incapacidad de controlar la profundidad del daño tisular. En el caso del ALA se obtiene un período más breve de fotosensibilización34 y se observa afinidad por los tejidos epiteliales, lo cual permite una necrosis más selectiva de la mucosa con menor daño a los tejos subyacentes y menor riesgo de complicaciones.35 También existen evidencias de que la protoporfirina IX puede acumularse preferencialmente en los tumores más que en los tejidos normales, lo cual es importante para direccionar el tratamiento.35 Además, el ALA puede administrarse por vía oral, proveyendo una ruta de administración conveniente.31,36-40 La TFD con inducción por ALA ha sido utilizada en el tratamiento del esófago de Barrett displásico y del adenocarcinoma esofágico.31-33 De 3 pacientes con adenocarcinoma esofágico invasivo tratados con esa técnica, 2 exhibieron necrosis de la mucosa mientras que el tercero no tuvo respuesta probablemente a causa de una dosis de luz inadecuada.31 En otro estudio en 5 pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado, la microscopia de fluorescencia reveló acumulación preferencial de protoporfirina IX en el epitelio y necrosis epitelial selectiva luego de la activación lumínica.32 En todos los casos se observó regeneración escamosa y erradicación de la displasia de alto grado, sin complicaciones ni recurrencias de displasia al cabo de 26 a 44 meses de seguimiento. En 2 casos, sin embargo, se hallaron glándulas columnares persistentes no displásicas debajo del epitelio neoescamoso. En un estudio reciente en pacientes con esófago de Barrett, 10 de ellos con displasia de alto grado y 22 con cáncer de mucosa, el tratamiento con TFD bajo inducción con ALA logró erradicar la displasia de alto grado en todos los casos y el cáncer en 17 casos (77%) al cabo de un seguimiento de entre 1 y 30 meses (media 9.9 meses).33 Se observó ablación completa en todos los tumores de hasta 2 mm de profundidad. Aunque estos estudios demostraban la factibilidad de la TFD en el tratamiento del esófago de Barrett, era deseable una evaluación más exhaustiva, ya que se desconocían la dosis ideal de droga y el intervalo de tiempo óptimo hasta la aplicación de luz. Tampoco se sabía nada sobre la seguridad del ALA y existían pocos datos sobre los efectos sistémicos de este fármaco luego de su administración oral. El efecto de una infusión enteral continua de ALA había sido estudiado en un voluntario,39 demostrándose ausencia de efectos sobre el recuento de células sanguíneas, los niveles de urea y electrólitos, y la función hepática. En un estudio realizado en 4 pacientes con cáncer oral que recibieron 30 mg/kg de ALA no se registraron cambios en el recuento de células sanguíneas ni en los niveles de electrólitos y urea. Los únicos efectos fueron un aumento en la concentración sérica de transaminasa glutámico-oxalacética en 3 pacientes y de bilirrubina en 2 pacientes.37 Todos estos valores habían retornado a la normalidad al cabo de 3 días. En un estudio más reciente en 18 pacientes con tumores gastrointestinales tratados con ALA por vía oral no se observaron efectos sobre el recuento de células sanguíneas o los niveles de urea y electrólitos hasta 48 horas postratamiento, pero se detectó un aumento transitorio de la transaminasa glutámico-oxalacética en 2 tercios de los pacientes tratados con 60 mg/kg de ALA y en un quinto de los tratados con 30 mg/kg del fármaco; en todos los casos los valores se habían normalizado al cabo de 72 horas.31 También se observaron aumentos leves de bilirrubina en 3 pacientes, de gammaglutamil transferasa en 2 enfermos y de fosfatasa alcalina en 1 caso, pero ninguno excedió el doble del valor normal. No se detectaron nuevos incrementos de estos parámetros con la exposición repetida a ALA. En cuanto a los síntomas, un estudio en 4 voluntarios demostró que la sensibilización cutánea luego de una dosis oral de ALA se mantiene por 24 horas.36,41 Estudios más recientes han demostrado efectos colaterales variables que incluyen fotosensibilidad transitoria, náuseas y vómitos o ausencia de síntomas.31,37,39 Hasta ese momento no se habían publicado informes detallados sobre los efectos de la administración de ALA en un número mayor de pacientes. Antes que la TFD con ALA pueda utilizarse clínicamente deben establecerse los parámetros óptimos de tratamiento. Por ello llevamos a cabo un estudio piloto en 35 pacientes para examinar cuestiones tales como la dosis de droga, el intervalo entre la droga y la aplicación de luz, y los efectos secundarios de la administración oral de ALA.42 Se administró ALA (en jugo de naranja) o placebo (jugo solo) a 35 enfermos con esófago de Barrett y displasia de bajo grado, los cuales fueron examinados a las 2, 4 y 6 horas mediante endoscopia con biopsias esofágicas múltiples. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en 7 grupos en función de la dosis de droga y del tiempo transcurrido hasta la endoscopia: 30 mg/kg de ALA con endoscopia a las 2 horas, a las 4 horas o a las 6 horas (5 individuos por grupo), 50 mg/kg de ALA con endoscopia a las 2 horas, a las 4 horas o a las 6 horas (5 individuos por grupo), o placebo con endoscopia a las 2 horas, a las 4 horas o a las 6 horas (1, 2 y 2 individuos, respectivamente). Al tiempo indicado cada paciente fue sometido a endoscopia para determinar la extensión del epitelio de Barrett. Se tomaron biopsias que fueron examinadas por espectrofluorometría, cromatografía líquida de alta resolución y microscopia de fluorescencia. El análisis espectrofluorométrico demostró que el tratamiento oral con ALA induce acumulación de porfirina en los tejidos esofágicos, con niveles máximos entre las 4 y las 6 horas. La cromatografía confirmó la identidad de esa porfirina como protoporfirina IX y la microscopia de fluorescencia demostró que se acumula preferentemente en la mucosa esofágica más que en estroma subyacente. Los efectos colaterales del ALA incluyeron malestar, cefaleas, fotosensibilidad, alopecía, alteración transitoria de la función hepática, náuseas y vómitos. Se observaron menos efectos secundarios y menor toxicidad hepática con 30 mg/kg que con 50 mg/kg de ALA. En general, este estudio piloto demostró que el tratamiento oral con ALA induce acumulación preferencial de protoporfirina IX en la mucosa esofágica, con fluorescencia máxima a las 4 horas, y que la toxicidad sistémica es mínima con una dosis de 30 mg/kg. De ello se dedujo que el tratamiento óptimo consistiría en la administración de 30 mg/kg de ALA seguida 4 horas después de aplicación de luz láser. Todos los estudios clínicos posteriores se diseñaron con base en este ensayo piloto. Para la época en que comenzamos nuestros estudios se había publicado un solo trabajo sobre el uso de luz verde para inducir TFD, con la posible ventaja de menor daño tisular debido a la penetración más superficial de la luz.43 Sin embargo, no existían informes acerca del uso de luz verde en la TFD inducida con ALA. Por lo tanto, comenzamos a diseñar un estudio clínico piloto cuyos objetivos eran: 1. Evaluar con mayor profundidad el uso de TFD con ALA en el tratamiento del esófago de Barrett displásico y el adenocarcinoma esofágico temprano. 2. Evaluar la seguridad y posibles complicaciones de la TFD con ALA. 3. Comparar el uso de luz verde (514 nm) con el de luz roja (630 nm).Se incluyeron en el estudio 10 pacientes con esófago de Barrett, 3 de ellos con displasia de bajo grado, 4 con displasia de alto grado, 1 con carcinoma in situ y 2 con adenocarcinoma invasivo. Los enfermos con carcinoma no eran candidatos para una cirugía mayor pero esta alternativa sería ofrecida a los pacientes con displasia de alto grado en caso de que fallara la TFD. Los pacientes recibieron 30 mg/kg de ALA disueltos en jugo de naranja y 4 horas más tarde fueron sometidos a endoscopia láser. La mitad fueron tratados con luz roja y la otra mitad con luz verde (100 mW/cm2 por 1000 segundos y 500 segundos, respectivamente). En la endoscopia de seguimiento realizada un mes más tarde se observó regresión del epitelio columnar en todos los pacientes con displasia (reducción del área entre 10% y 100%, media 44%), con eliminación aparente de la displasia en todos los casos. Sin embargo, no se observó respuesta en los pacientes con carcinoma in situ o invasivo. Uno de estos últimos fue sometido a excisión quirúrgica y el otro a ablación térmica paliativa con láser de neodimio:granate de itrio-aluminio por ser buen candidato a la cirugía. No se observaron efectos adversos serios durante la TFD con ALA. Tres pacientes tuvier#on dolor torácico leve, exacerbado por el bostezo y la deglución, especialmente de líquidos calientes. En 2 de estos 3 pacientes el dolor produjo alteraciones del sueño en la noche siguiente al tratamiento. En todos los casos estos trastornos habían cesado a las 7horas. Otro enfermo sufrió naúseas durante las primeras 24 horas. No se registraron otros efectos adversos y no hubo problemas con la fotosensibilización sistémica. Los exámenes endoscópicos repetfidos y los análisis histológicos de los especímenes obtenidos por biopsia a los 6, 12 y 24 meses en los pacientes con displasia que respondieron al tratamiento fueron idénticos a los obtenidos al mes de seguimiento, demostrando la duración de la respuesta a la TFD. El paciente con carcinoma in situ desarrolló posteriormente carcinoma invasivo. Este último y los 2 que se habían presentado con carcinoma invasivo están siendo trados con láser de neodimio:granate de itrio-aluminio y stents de malla expandible. El estudio permitió concluir que la TFD con inducción por ALA, ya sea con luz verde o con luz roja, produce una ablación eficaz del esófago de Barrett displásico y puede tener un papel en la prevención del carcinoma esofágico, pero tiene escaso efecto sobre el adenocarcinoma in situ o invasivo. Aunque estos estudios demostraban la factibilidad de utilizar TFD con ALA para tratar el esófago de Barrett, se trataba de ensayos no controlados y no se habían llevado a cabo estudios aleatorizados controlados. Por lo tanto, procedimos a realizar un ensayo prospectivo, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con evaluación endoscópica e histológica de la respuesta al tratamiento.44 El objetivo del estudio fue excluir la respuesta al placebo como consecuencia de la hipertermia producida por la luz láser o el efecto de la droga sola (omeprazol o ALA), y eliminar posibles fuentes de sesgo, tales como el error del observador. Nos proponíamos evaluar no sólo el efecto macroscópico sobre la mucosa de Barrett sino también la duración de la respuesta, los efectos histológicos sobre la displasia y la presencia de glándulas subyacentes observadas en otros estudios. Se asignó aleatoriamente a 36 pacientes con esófago de Barrett displásico y bajo terapia con omeprazol a recibir 30 mg/kg de ALA o placebo, seguido 4 horas después por endoscopia láser. Los pacientes fueron tratados con luz verde (514 nm) a una densidad de potencia de 120 mW/cm2 por un período de 500 segundos por cada 3 cm de longitud. Todos los tratamientos se llevaron a cabo en el día, bajo sedación con propofol intravenoso, y luego del procedimiento se continuó la terapia con omeprazol en forma indefinida. En las endoscopias de seguimiento realizadas a los 30 días y los 6, 12 y 24 meses se evaluó la circunferencia involucrada, a partir de la cual se calculó el área. Cada endoscopia fue realizada por 2 observadores independientes, ninguno de los cuales conocía el tratamiento asignado al paciente ni los resultados de la evaluación previa a la terapia o de la evaluación de su colega. Se tomaron múltiples biopsias del área tratada para el análisis histológico con el objetivo de confirmar si se había producido una regresión verdadera de epitelio columnar a epitelio escamoso, evaluar el impacto sobre la displasia y detectar la presencia de glándulas subyacentes. De las 36 personas incluidas en el estudio (30 varones y 6 mujeres de entre 30 y 71 años), 18 fueron asignadas a recibir 30 mg/kg de ALA y otras 18 a recibir placebo. Los 2 grupos eran demográficamente similares, con 15 hombres y 3 mujeres en cada uno y una edad promedio de 56 y 54 años, respectivamente. La longitud pretratamiento del epitelio de Barrett era similar en ambos grupos, con una longitud de entre 4 y 15 cm (media 6 cm) y de entre 3 y 15 cm (media 7 cm), respectivamente. Se observó respuesta en 16 de los 18 pacientes tratados con ALA y la reducción del área varió entre el 0% y el 60% (mediana 30%). En el grupo asignado a placebo se observó una reducción del área del 10% en 2 pacientes, sin cambios en los restantes 16 enfermos (reducción mediana 0%). Se registró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento y el asignado a placebo en el número de pacientes que respondieron a la terapia (X2 = 2.18, 1 grado de libertad, p < 0.001; diferencia en proporciones = 78%; intervalo de confianza 95%, 56%-100%) y en la regresión mediana del área (diferencia de medianas = 30%; intervalo de confianza 95%, 20%-40%; p < 0.001). No se observó displasia en el epitelio columnar dentro del área tratada en ningún paciente asignado a TFD. En el grupo asignado a placebo, sin embargo, se halló displasia persistente de bajo grado en 12 pacientes. Con respecto al efecto sobre la displasia, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (X2= 18.0; 1 grado de libertad, p < 0.001). No se observaron efectos colaterales a corto plazo o a largo plazo en ninguno de los grupos de tratamiento. Las evaluaciones endoscópicas efectuadas a los 6, 12 y 24 meses fueron compatibles dentro del 10% con las realizadas a los 30 días, con mantenimiento de la respuesta durante todo el período de seguimiento. No hubo casos de progresión o regresión posterior del epitelio columnar o de la displasia en ninguno de los grupos. Este fue el primer ensayo aleatorizado y controlado acerca del uso de TFD en el esófago de Barrett. A partir de él se concluyó que esa terapia puede producir una ablación segura y eficaz del epitelio displásico de bajo grado. Luego de evaluar la seguridad y eficacia de la TFD en el esófago de Barrett displásico y de eliminar todo posible efecto placebo, se decidió explorar el posible uso de esta terapia en un número mayor de pacientes. Dado que ya no hacía falta un grupo control, se llevó a cabo un estudio abierto en el que se mantuvieron todos los parámetros de tratamiento previos pero en el que todos los pacientes recibieron fotosensibilizante.45 Se administró ALA a 40 pacientes con esófago de Barrett displásico y 4 horas más tarde se realizó endoscopia láser. En este estudio se incluyeron los 18 enfermos tratados con ALA en el ensayo aleatorizado antes explicado.44 Se realizaron endoscopias de seguimiento a los 30 días, los 6 meses y los 12 meses. Se midió el cambio porcentual del área y se tomaron múltiples biopsias del área tratada para análisis histológico por un único patólogo que desconocía los resultados del análisis pretratamiento. En la ecografía realizada al mes se observó respuesta macroscópica en 33 de los 40 pacientes. La magnitud de la regresión en el área tratada variaba entre el 0% y el 90%, con una mediana del 30%. La fotografías endoscópicas pretratamiento y postratamiento de uno de esos pacientes se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. El examen histológico de las biopsias tomadas del área de reepitelización en la endoscopia de seguimiento confirmó los hallazgos macroscópicos en todos los casos, hallándose una mucosa escamosa normal sin evidencia de displasia escamosa o de epitelio columnar subyacente. Además, las biopsias del epitelio columnar remanente no mostraron evidencias de displasia en 39 de los 40 pacientes y sólo en 1 caso se observaba displasia de bajo grado. Las secciones histológicas pretratamiento y postratamiento de uno de estos pacientes se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. (AGREGAR LA FIGURA 2)Figura 1. Vista endoscópica de un paciente (con 6 cm de esófago de Barrett circular antes del tratamiento) luego de una sesión de TFD. Se observa que el epitelio de Barrett tiene ahora sólo 5 cm de longitud y está confinado a un lado del esófago.(AGREGAR LA FIGURA 3)Figura 2. Sección histológica pretratamiento de un paciente con esófago de Barrett y displasia de bajo grado.(AGREGAR LA FIGURA 4)Figura 3. Sección histológica postratamiento del mismo paciente que muestra regeneración escamosa sin glándulas de Barrett subyacentes.No se observaron efectos colaterales significativos. Cinco pacientes manifestaron dolor torácico leve, que en todos los casos había cedido 72 horas después. Un paciente sufrió náuseas durante las primeras 24 horas. No hubo problemas con la fotosensibilización sistémica. Los efectos del tratamiento fueron duraderos ya que los efectos endoscópicos e histológicos detectados al mes de seguimiento se mantenían en los exámenes realizados a los 6 y los 12 meses. Por lo tanto, este estudio fue tomado como una evidencia adicional de que la TFD con inducción por ALA constituye una terapia de ablación segura y eficaz para el esófago de Barrett y es particularmente útil contra la displasia. El posible uso de la TFD en los cánceres gastrointestinales está bien documentado, pero su aplicación en la ablación del epitelio de Barrett displásico es novedosa. En la mayoría de los estudios previos, el fotosensibilizante empleado era el porfirmero sódico (PhotofrinR), pero este agente tiene varias desventajas entre las que se cuentan fotosensibilidad cutánea prolongada y dificultad para controlar la profundidad de la necrosis obtenida. Esto puede llevar a efectos colaterales tales como estenosis, perforación, hemorragia y formación de fístulas cuando se lo utiliza en el tracto gastrointestinal.31 En cambio, el uso de ALA puede resultar ventajoso, con una fotosensibilización que se limita a 24 horas y una menor profundidad de necrosis luego de la exposición a la luz. Por lo tanto, el ALA puede ser el agente ideal para la TFD de lesiones superficiales, tales como el esófago de Barrett.31 Además, los estudios previos acerca del uso de luz verde en la TFD esofágica son limitados y no emplean ALA como fotosensibilizante.46 En teoría, la luz verde debería producir suficiente penetración como para inducir fotoablación el epitelio de Barrett47, y en nuestro estudio piloto la luz verde y la luz roja produjeron resultados igualmente eficaces. El uso de la luz verde podría resultar ventajoso dado que la duración requerida del tratamiento es menor (aproximadamente la mitad). Ya que la luz roja penetra aproximadamente al doble de profundidad que la luz verde, el volumen total de tejido irradiado es aproximadamente el doble. Para aplicar una energía lumínica total similar por unidad de volumen tisular, la densidad de energía requerida es de casi el doble en el caso de la luz roja. Dado que el aumento de densidad de energía produciría efectos térmicos, fue necesario duplicar la duración del tratamiento. La menor profundidad de penetración de la luz verde podría significar un menor riesgo de daño al músculo subyacente y de la consecuente perforación o estenosis esofágica, pero sería suficiente para producir una fotoablación de todo el grosor del epitelio de Barrett. La luz verde podría ser más apropiada para el tratamiento del epitelio de Barrett, en el que se requiere escasa profundidad de penetración, mientras que la luz roja sería más adecuada para tratar el carcinoma invasivo, no obstante lo cual en nuestro estudio piloto ninguno de estos tipos de luz produjo ablación del carcinoma invasivo o in situ. Los hallazgos de nuestro estudio concuerdan con los de otros ensayos en que se utilizó TFD con ALA. En uno de ellos, 6 pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado (3 con adenocarcinoma macroscópico) fueron tratados con 60 mg/kg de ALA por vía oral y con luz roja a una densidad energética de 90 a 150 J/cm2.43 Las endoscopias de seguimiento revelaron regeneración escamosa en 4 pacientes, aunque en un caso persistía una pequeña zona de displasia de bajo grado que luego fue destruida con fotoablación térmica láser. En este estudio, sin embargo, hubo evidencias en 2 casos de epitelio de Barrett no displásico debajo de la mucosa escamosa regenerativa, un efecto no observado en nuestros pacientes. Si bien la presencia continua de epitelio de Barrett puede indicar un riesgo persistente de degeneración maligna, podría suceder que, dado que este tejido está recubierto de mucosa escamosa y no está expuesto al reflujo gástrico, el riesgo se reduzca o incluso desaparezca. En un estudio realizado en 5 pacientes con esófago de Barrett y displasia de to grado se observó necrosis selectiva y erradicación de la displasia en todos los casos, sin complicaciones y sin recurrencias entre los 26 y los 44 meses posteriores. No obstante, en 2 casos se observaron glándulas columnares no displásicas persistentes debajo del epitelio neoescamoso.32 Posteriormente, los mismos autores informaron el uso de TFD con inducción por ALA en el tratamiento de 2 pacientes con adenocarcinoma in situ y 10 con adenocarcinoma invasivo en el esófago de Barrett.48 Se administró a los enfermos 60 mg/kg o 75 mg/kg de ALA en 2 o 5 dosis fraccionadas iguales, con la intención de aumentar la acumulación tisular de protoporfirina IX, y 4 a 6 horas más tarde se les aplicó luz roja. Los pacientes recibieron este tratamiento entre 1 y 4 veces. La endoscopia de seguimiento reveló necrosis superficial y el análisis histológico de las biopsias confirmó la necrosis fibrinoide. En un paciente con carcinoma in situ, el tumor fue erradicado, sin recurrencias en el seguimiento a 12 meses. Un paciente con un pequeño carcinoma invasivo fue sometido a 4 sesiones de TFD, lográndose la erradicación del tumor sin recurrencias dentro de los 29 meses siguientes. En los casos restantes la carga tumoral permaneció sin cambios, confirmando los resultados desalentadores que se obtienen en pacientes con carcinoma invasivo. Sin embargo, en un estudio más reciente en 32 pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado (n = 10) o cáncer de mucosa (n = 22) se eliminó la displasia en todos los casos y el cáncer en 17 casos. Se observó ablación epitelial completa hasta una profundidad de 2 mm.33 Aunque actualmente existen en la literatura varios informes que demuestran la eficacia de la TFD con ALA en el tratamiento del esófago de Barrett displásico32,33, nuestro ensayo prospectivo aleatorizado y controlado sigue siendo el único con este diseño, y usó parámetros de tratamiento establecidos en un estudio farmacocinético previo.42 En él se observó una diferencia altamente significativa en la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento, con tasas del 90% y el 10% en los grupos tratado y control, respectivamente, y hubo una reducción significativa del área de epitelio columnar en el grupo tratado. Además, la displasia fue exitosamente eliminada en el área tratada en los pacientes sometidos a TFD, incluyendo 2 casos sin respuesta macroscópica obvia, mientras que en el grupo asignado a placebo persistió la displasia de bajo grado en 2 tercios de los enfermos. No están claras las razones de la aparente eliminación de la displasia en un tercio de los pacientes asignados a placebo, pero la diferencia entre los grupos fue significativa, indicando que la TFD con ALA puede causar regresión de la displasia sin erradicar necesariamente el cambio de Barrett asociado. Este hallazgo inesperado no había sido informado previamente y requiere confirmación en estudios futuros. La TFD no es la única forma de terapia ablativa actualmente en investigación para el tratamiento del esófago de Barrett. También se ha informado una regresión columnar significativa con otras formas de ablación. En un estudio en 10 pacientes con esófago de Barrett tratados con láser de argón, la mucosa escamosa reemplazó totalmente o parcialmente al epitelio de Barrett ablacionado en 38 de los 40 segmentos en que se aplicó láser.25 En otro estudio, en que 16 pacientes con esófago de Barrett no displásico fueron tratados con láser de titanilfosfato de potasio y supresión de la secreción ácida, se obtuvo ablación de la mucosa glandular y regeneración escamosa en todos los casos, aunque en 11 enfermos se observaron evidencias de glándulas de Barrett remanentes debajo del epitelio neoescamoso.27 En un estudio reciente en 24 pacientes con esófago de Barrett tratados con coagulación plasmática con rayo de argón se logró el reemplazo total de la mucosa de Barrett por epitelio escamoso en 13 casos.29 No obstante, se registraron 2 perforaciones esofágicas, una de las cuales fue fatal. A pesar de los resultados aparentemente superiores de las otras modalidades terapéuticas, aquellos fueron obtenidos luego de aplicaciones repetidas o de tratamientos mixtos, y es altamente probable que la TFD repetida mejore los resultados. Es posible tratar diferentes segmentos de la mucosa esofágica y tratar nuevamente áreas ya tratadas, con un esperable aumento de la eficacia terapéutica. La coagulación plasmática con rayo de argón ha sido asociada también con complicaciones tales como perforación esofágica y muerte, un problema no registrado en otros estudios.29 Si bien la regresión de la mucosa columnar con TFD puede ser menor, parece constituir una técnica más segura. Como tal, la TFD puede ser un tratamiento más apropiado para pacientes con displasia de bajo grado o inclusive para aquellos con esófago de Barrett no displásico, en los que el riesgo de transformación maligna no es tan alto como para compensar los posibles riesgos asociados a las técnicas de ablación térmica. Otro posible problema observado en los estudios previos con TFD y ablación térmica es la persistencia de glándulas columnares debajo del epitelio neoescamoso, lo cual puede representar un riesgo persistente de cáncer.32,43 Por razones desconocidas, en nuestros estudios no se halló este fenómeno. Aunque podría tratarse de un error en la toma de las biopsias, esto parece improbable dado que no se hallaron glándulas subyacentes a pesar de realizarse biopsias múltiples en varias ocasiones y en cada paciente. Una explicación más factible es que la ausencia de estas glándulas se deba al uso de luz verde, la cual, a diferencia de la luz roja utilizada en la mayoría de los estudios previos, se absorbe casi completamente en el epitelio con lo que produciría un mayor efecto de la TFD. Notablemente, hemos hallado posteriormente glándulas columnares subyacentes en un paciente tratado con TFD con luz roja y ALA (no incluido en estos estudios). Estos estudios confirman el posible papel de la TFD en la erradicación a largo plazo del esófago de Barrett displásico. Aunque en ningún paciente se observó regresión total con un único tratamiento, la eliminación de una parte de la mucosa de Barrett podría reducir el riesgo de transformación maligna. Una importancia aun mayor parece tener la eliminación de displasia en el epitelio columnar persistente en todos los casos excepto uno. Por lo tanto, la TFD podría haber interrumpido o inclusive revertido la progresión de la displasia al carcinoma, lo cual le asignaría un papel en la prevención del cáncer. A diferencia de otras formas de terapia de ablación y de la TFD con los fotosensibilizantes tradicionales, la falta de complicaciones hace a la TFD con ALA un tratamiento viable para la esófago de Barrett displásico. En vista de la creciente incidencia de adenocarcinoma esofágico, las implicaciones de este tratamiento son enormes y se requieren estudios posteriores para mejorar la eficacia de la TFD con inducción por ALA. Entre las posibles opciones se cuentan el uso de una dosis mayor de fármaco o de un catéter con balón para eliminar los pliegues de la mucosa esofágica y de esa manera mejorar la distribución intraesofágica de la luz. También se requiere un protocolo de tratamientos múltiples con el objetivo de producir la ablación total y son necesarios ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo para estudiar el uso de todos los tipos de terapia ablativa y ensayos prospectivos para comparar estas diferentes técnicas.Bibliografía1. Naef AP, Savary M, Ozzello L. «Columnar-lined lower esophagus: an acquired condition with malignant predisposition. Report on 140 cases of Barrett\'s esophagus with 12 adenocarcinomas». J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1975; 70:826-834.2. Cameron AJ, Ott BJ, Payne WS. «The incidence of adenocarcinoma in columnar-lined (Barrett\'s) esophagus». N. Engl. J. Med. 1985; 313:857-9.3. Hameetman W, Tytgat GNJ, Houthoff HJ, Van den Tweel JG. «Barrett\'s oesophagus: development of dysplasia and adenocarcinoma». Gastroenterology 1989; 96:1249-1256.4. Ovaska J, Miettinen M, Kivilaakso E. «Adenocarcinoma arising in Barrett\'s esophagus». Dig. Dis. Sci. 1989; 34:1336-1339.5. Tytgat GNJ. «Esophagus: commentary». Current Opinion in Gastroenterology. 1995: 11:337-338.6. Spechler SJ, Robbins AH, Rubins HB, et al. «Adenocarcinoma and Barrett\'s esophagus: an overrated risk» Gastroenterology 1984; 87:927-933.7. Robertson CS, Mayberry JF, Nicholson DA, et al. «Value of endoscopic surveillance in the detection of neoplastic change in Barrett\'s oesophagus». Br. J. Surg. 1988; 75:760-763.7. Hameetman W, Tytgat GNJ, Houthoff HJ, Van den Tweel JG. «Barrett\'s oesophagus: development of dysplasia and adenocarcinoma». Gastroenterology 1989; 96:1249-1256.8. Skinner DB. «The incidence of cancer in Barrett\'s oesophagus varies according to series». In: Giulu R, McCalhoun R W, editors. Benign lesions of the oesophagus and cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989: 764-765.9. Van der Veen AH, Dees J, Blankensteijn JD, Blankenstein M. «Adenocarcinoma in Barrett\'s esophagus: an overrated risk». Gut 1989; 30:14-18.10. Miros M, Kerlin P, Walker N. «Only patients with dysplasia progress to adenocarcinoma in Barrett\'s oesophagus». Gut 1991; 32:1441-1446.11. Hamilton SR, Smith RRL. «The relationship between columnar epithelial dysplasia and invasive adenocarcinoma arising in Barrett\'s esophagus». Am. J. Clin. Pathol. 1987; 87:301-312.12. Wesdorp ICE, Bartelsman J, Schipper MEI, Tytgat GN. «Effect of long-term treatment with cimetidine and antacids in Barrett\'s esophagus». Gut 1981; 22:724-727.13. Deviere J, Buset M, Dumonceau J-M, et al. «Regression of Barrett\'s epithelium with omeprazole». New Engl. J. Med. 1989; 320:1497-1498.14. Collen MJ, Strong RM. «Comparison of omeprazole and ranitidine in treatment of refractory gastroesophageal reflux disease in patients with gastric acid hypersecretion». Dig. Dis. Sci. 1992; 37:897-903.15. Gore S, Healey CJ, Sutton R, et al. «Regression of columnar lined (Barrett\'s) oesophagus with continuous omeprazole therapy»0. Gastroenterology 1992; 102:A75.16. Sampliner RE, Garewal HS, Fennerty MB, Aickin M. «Lack of impact of therapy on extent of Barrett\'s esophagus in 67 patients». Dig. Dis. Sci. 1990; 35:93-96.17. Bologna S, Blumenkehl M, Schubert TT, Wong D. «Barrett\'s esophagus response to long-term omeprazole therapy». Gastrointest. Endosc. 1992; 38:A229.18. Igbal TH, Neumann CS, Cooper BT. «Omeprazole treatment of patients with Barrett\'s oesophagus». Gut 1993; 34:S19.19. Sampliner RE, Mackel C, Jennings D, Greski-Rose P. «Effect of 12 months of a proton pump inhibitor (lansoprazole) on Barrett\'s esophagus - a randomized trial». Gastroenterology 1992; 102:A517.20. Brand DL, Ylvisaker JT, Gelfand M, Pope CE. «Regression of columnar esophageal (Barrett\'s) epithelium after anti-reflux surgery». N. Eng. J. Med. 1980; 302:844-848.21. Skinner DB, Walther BC, Riddell RH, et al. «Barrett\'s esophagus: comparison of benign and malignant cases». Ann. Surg. 1983; 198:554-566.22. Endo M, Kobayashi Kozu T. «A case of Barrett\'s epithelialisation followed up for 5 years». Endoscopy 1974; 6:48-51.23. Dooner J, Cleator IG. «Selective management of benign esophageal strictures». Am. J. Gastroenterol. 1982; 77:172-177.24. Bremner CG. «Barrett\'s oesophagus». In: Watson A and Celestin LR, Eds. Disorders of the oesophagus: advances and controversies. London: Pitman. 1984: 94-104.25. Berenson MM, Johnson TD, Markowitz NR, Buchi KN, Samowitz WS. «Restoration of squamous mucosa after ablation of Barrett\'s esophageal epithelium». Gastroenterology 1993; 104:1686-1691.26. Sampliner RE, Hixson LJ, Fennerty B, Garewal HS. «Regression of Barrett\'s esophagus by laser ablation in an anacid environment». Dig. Dis. Sci. 1993; 38:365-368.27. Barham CP, Jones RL, Biddlestone LR, Hardwick RH, Shepherd NA, Barr H. «Photothermal laser ablation of Barrett\'s oesophagus: endoscopic and histological evidence of squamous re-epithelialisation». Gut 1997; 41:281-284.28. Sampliner RE, Fennerty B, Garewal HS. «Reversal of Barrett\'s esophagus with acid suppression and multipolar electrocoagulation: preliminary results». Gastrointest. Endosc. 1996; 44:532-5.29. Byrne JP, Armstrong GR, Attwood SEA. «Endoscopic argon beam plasma coagulation in the restoration of squamous lining in Barrett\'s oesophagus». Endoscopy 1997; 29:E33.30. Overholt B, Panjehpour M, Tefftellar E, Rose M. «Photodynamic therapy for treatment of early adenocarcinoma in Barrett\'s esophagus». Gastrointest. Endosc. 1993; 39:73-76.31. Regula J, MacRobert AJ, Gorchein A, Buonaccorsi GA, Thorpe SM, Spencer GM, Hatfield ARW, Bown SG. «Photosensitization and photodynamic therapy of oesophageal, duodenal, and colorectal tumours using 5-aminolaevulinic acid induced protoporphyrin IX - a pilot study». Gut 1995; 36:67-75.32. Barr H, Shepherd NA, Dix A, Roberts DJ, Tan WC, Krasner N. «Eradication of high-grade dysplasia in columnar-lined (Barrett\'s) oesophagus by photodynamic therapy with endogenously generated protoporphyrin IX». Lancet 1996; 348:584-5.33. Gossner L, Stolte M, Sroka R, Rick K, May A, Hahn EG, Ell C. «Photodynamic ablation of high-grade dysplasia and ely cancer in Barrett\'s esophagus by means of 5-aminolevulinic acid». Gastroenterology 1998; 114:448-455.34.Kennedy JC, Pottier RH. «Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy». J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 1992; 14:275-292.35. Bedwell J, MacRobert AJ, Phillips D, Bown SG. «Fluorescence distribution and photodynamic effect of ALA-induced PpIX in the DMH rat colonic tumour model». Br. J. Cancer 1992; 65:818-824.36. Berlin, N. I., A. Neuberger and J. J. Scott (1956) «The metabolism of delta-aminolaevulinic acid. 1. Normal pathways, studied with the aid of 15N». Bioch. J. 64, 80-90.37. Grant, W. E., C. Hopper, A. J. MacRobert, P. M. Speight and S. G. Bown (1993) «Photo-dynamic therapy of oral cancer: photosensitisation with systemic aminolaevulinic acid». Lancet 342, 147-148.38. Loh, C. S., A. J. MacRobert, J. Bedwell, J. Regula, N. Krasner and S. G. Bown (1993) «Oral versus intravenous administration of 5-aminolaevulinic acid for photodynamic therapy». Br. J. Cancer 68, 41-51.39. Mustajoki, P., K. Timonen, A. Gorchein, A. M. Seppaleinen, E. Matikainen and R. Tenhunen (1992) «Sustained high plasma 5-aminolaevulinic acid concentration in a volunteer: no porphyric symptoms». Euro. J. Clin. Invest. 22, 407-411.40. Peng, Q., J. Moan, T. Warloe, J. M. Nesland and C. Rimington (1992) «Distribution and photosensitizing efficiency of porphyrins induced by application of exogenous 5-aminolevulinic acid in mice bearing mammary carcinoma». Int J Cancer 52, 433-443.41. Berlin, N. I., A. Neuberger and J. J. Scott (1956) «The metabolism of delta-aminolaevulinic acid. 2. Normal pathways studied with the aid of 14C». Bioch. J. 64, 90-100.42. Ackroyd R, Brown N, Vernon D, Roberts D, Stephenson T, Marcus S, Stoddard C, Reed M. «5-aminolevulinic acid photosensitization of dysplastic Barrett\'s esophagus: a pharmacokinetic study». Photochem. Photobiol. 1999; 70:656-662.43. Barr H, Dix A, Roberts D, Shepherd N. «Photodynamic therapy for high grade dysplasia and adenocarcinoma in Barrett\'s oesophagus using photosensitisation with aminolaevulinic acid». Lasers Med. Sci. 1994; 9:219.44. Ackroyd R, Brown NJ, Davis MF, Stephenson TJ, Marcus SL, Stoddard CJ, Johnson AG, Reed MWR. «Photdynamic therapy for dysplastic Barrett\'s oesophagus: a prospective double blind randomised placebo-controlled trial». Gut 2000; 47:612-615.45. Ackroyd R, Brown NJ, Davis MF, Stephenson TJ, Stoddard CJ, Reed MWR. AminolevuliniD, Roberts D, Stephenson T, Marcus S, Stoddard C, «Acid-induced photodynamic therapy: safe and effective ablation of dysplasia in Barrett\'s esophagus». Dis. Esoph 2000; 13:18-22.46. Savary JF, Grosjean P, Monnier P, et al. «Photodynamic therapy of early squamous cell carcinomas of the esophagus: a review of 31 cases». Endoscopy 1998; 30:258-265.47. Duck FA, Ed. «Physical properties of tissue: A comprehensive reference book». London: Academic Press, 1990.48. Barr H, Tan WC, Shepherd NA, Krasner N. «Photodynamic therapy (PDT) using 5-aminolaevulinic acid (5-ALA) for oesophageal adenocarcinoma associated with Barrett\'s metaplasia». Lasers Med Sci. 1997 (suppl):9.