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ResumenObjetivo. Examinar las posibles relaciones entre la maculopatía diabética y algunos factores de riesgo para las complicaciones diabéticas en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2. Diseño de la investigación y métodos. Estudio transversal de dos cohortes de pacientes diabéticos. La cantidad de pacientes estudiados fue de 1 796 diabéticos de tipo 1 (promedio de edad, 47; promedio de duración de la enfermedad, 24 años) y a 1 563 pacientes con diabetes tipo 2 (promedio de edad, 62 años; promedio de duración de la enfermedad, 16 años). Para el estudio de los niveles de retinopatía (R0-RV) y de la maculopatía se empleó angiografía con fluoresceína y fotografía del fondo de ojo, así como biomicroscopia binocular. La neuropatía diabética se evaluó a través de la electrocardiografía computarizada y examen de la sensibilidad termoalgésica y vibrátil. Los pacientes se clasificaron como normoalbuminúricos (< 20µg/min) o microalbuminúricos (20-200µg/min) de acuerdo con los índices de excreción de albúmina en la orina recolectada a lo largo de toda una noche. Mediante la utilización del análisis univariado fue posible evaluar los efectos de algunas características de los pacientes seleccionados sobre la aparición de maculopatía. El análisis logístico de regresión múltiple se realizó para determinar los efectos independientes de las variables de riesgo sobre la maculopatía diabética.Resultados. Se encontró retinopatía de fondo (RII) en el 28% de los pacientes diabéticos tipo 1 y en el 38% de quienes padecían diabetes de tipo 2. La prevalencia de maculopatía en estas personas fue notablemente elevada (42% en los de tipo 1 y 53% en los de tipo 2). Los individuos con maculopatía presentaban su agudeza visual notablemente deteriorada. El análisis logístico de correlación múltiple reveló que en ambos tipos de diabetes la maculopatía exhibió asociaciones independientes con la duración de la metabolopatía y con la presencia de neuropatía (p < 0.01). En las personas con diabetes tipo 1 se verificaron asociaciones significativas con la edad de inicio de la enfermedad y con los niveles plasmáticos de triglicéridos y de colesterol (p < 0.005) mientras que en las personas diabéticas de tipo 2 se encontró correlación con los niveles plasmáticos de creatinina y con la hipertensión arterial (p < 0.05). Conclusiones. Independientemente del tipo de diabetes, las personas que la padecen desde hace largo tiempo están expuestas a un alto riesgo de desarrollar maculopatía diabética. Esta entidad se relaciona estrechamente con la nefropatía y neuropatía diabéticas así como con varios factores de riesgo referidos a la aterosclerosis. Por lo tanto resulta probable que tales factores puedan utilizarse como variables de predicción. Los hallazgos del presente estudio transversal refuerzan los argumentos de trabajos anteriores en favor del estricto control de la hipertensión y la hiperglucemia.La retinopatía constituye una de las complicaciones más frecuentes de la microcirculación en la diabetes y puede producir grave deterioro de la visión.19,20 Se dispone de escasa información acerca de los mecanismos patogénicos involucrados en el inicio y evolución de la retinopatía.15,24 Además de la retinopatía diabética, la maculopatía de idéntico origen también es capaz de ocasionar grave deterioro de la visión. La maculopatía diabética, consecuencia de la retinopatía diabética, se define como la aparición de engrosamiento de la retina dentro de una distancia igual a uno o dos diámetros de la mácula.6,7,10,11 La acumulación de fluido del polo posterior de la retina provoca edema macular y la agudeza visual peligra cuando la retina se encuentra engrosada en el centro de la mácula.28 Prácticamente se desconocen los factores asociados con el desarrollo de la maculopatía.11,18 La maculopatía diabética se caracteriza por el incremento de derrames en los principales vasos de la retina y por alteraciones en la microcirculación de la mácula.3,16 Es por ello que varios informes previos han señalado al escaso control metabólico como un factor que influye en los cambios hemodinámicos de la circulación de la retina y que en consecuencia conduce a la maculopatía. Es probable que los incrementos en el flujo sanguíneo de la retina desempeñen algún papel dentro de los cambios hemodinámicos del aumento de la presión retinal intracapilar y el estrés que ayuda a la aparición de la maculopatía diabética.15,26,30 La mayoría de los estudios acerca de la maculopatía diabética y los factores de riesgo asociados se han realizado sobre la base de cohortes hospitalarias.2,5,25,29 Se dispone solamente de un trabajo que ha evaluado a la población en general18, de tipo longitudinal.23 Los informes recientes han confirmado que los controles más cuidadosos de la glucemia y la tensión arterial favorecen la reduccióm de la incidencia de edema macular.23El objetivo principal del presente estudio1 fue determinar la prevalencia de la maculopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y 2. En segundo término, investigar las asociaciones entre la maculopatía diabética y diferentes factores de riesgo.Diseño de la investigación y métodosPacientes. El presente estudio transversal basado en una población hospitalaria no seleccionada incluyó 1 796 personas diabéticas de tipo 1 no seleccionadas y 1 563 de tipo 2, que recibían tratamiento con insulina o sin él, atendidas en nuestro hospital durante 1995 y 1996. Todos los pacientes eran de raza blanca y residían en el nordeste de Alemania. El diagnóstico de diabetes tipo 1 o tipo 2 se realizó por parámetros clínicos tales como edad a la que se arribó al diagnóstico y el comienzo del tratamiento con insulina durante el primer año luego de identificar la patología. Cuando no existía certeza diagnóstica se agregaba la medición del péptido C. En la tabla 1 se muestran las características clínicas de los pacientes. Todos ellos otorgaron el consentimiento informado y firmaron un acuerdo con respecto al diagnóstico, evaluaciones, fotografías y angiografía con fluoresceína según las declaracioens de Helsinki y Hong Kong.(INSERTAR LA TABLA 1)Diseño del estudioEvaluación de la retinopatía diabéticaLos exámenes oftalmoscópicos de todos los pacientes estuvieron a cargo de dos oftalmólogos experimentados. La clasificación de la retinopatía diabética se realizaba mediante la observación de la imagen oftalmoscópica luego de la oftalmoscopia con las pupilas dilatadas y por angiografía con fluoresceína. Se consideró la retinopatía de acuerdo con Seidlein y Herfurth,32 cuyos criterios describen a continuación.  R 0. Sin retinopatía.Retinopatía no proliferativa  R I. solamente microaneurismas.  R II. Hemorragias retinianas leves, exudados duros o blandos (exudados algodonosos, varios microaneurismas) = retinopatía de fondo.Retinopatía proliferativa  R III. Vasos de neoformación y/o proliferaciones fibrosas con compromiso del humor vítreo.  R IV. Neovascularización papilar, retinopatía proliferativa con compromiso del humor vítreo con rubeosis iridis.  R V. Ceguera a causa de la retinopatía diabética (visión < 0.15 = 6/90).Evaluación de la maculopatía diabéticaLa maculopatía clínicamente significativa fue definida, de acuerdo con el estudio ETDR (Early Treatment Diabetic Retinopathy),8 por la presencia del conjunto de características que se enumeran:  Engrosamiento de la retina hasta 500 µm del centro de la mácula o dentro de esa distancia.  Exudados duros a 500 µm de la mácula si estaban asociados con engrosamiento de la retina contigua o  Una zona o zonas de engrosamiento de la retina iguales al diámetro de la mácula o mayores, cualquiera de cuyas partes estuviera dentro de la distancia del diámetro al centro de la mácula.Los exámenes de la maculopatía diabética se llevaron a cabo mediante la utilización de la biomicroscopia binocular con lámpara de hendidura, fotografía del fondo de ojo y angiografía con fluoresceína. Cabe señalar que el edema macular diabético constituye solamente una de las alteraciones de la mácula y que el término no es sinónimo de maculopatía diabética. La maculopatía diabética incluye el edema focal macular, el edema macular difuso, el edema macular quístico, el edema macular exudativo, la maculopatía isquémica y el edema macular de la retinopatía diabética proliferativa.17Evaluación de la neuropatía diabética y de la hipertensiónPara el diagnóstico de la neuropatía autonómica cardiovascular se evaluaron los intervalos R-R en reposo, durante la respiración profunda y durante la realización de maniobras de Valsalva gracias a un electrocardiógrafo computarizado unidireccional ONE LEAD ECG39 (ProSciCard; Pro Science, Private Research Institute GmbH, Alemania). Para el registro de los datos se utilizó un monitor EIZO 4050 (EIZO Corporation, Japón). La tensión arterial se midió en supinación y al cabo de un minuto de permanencia en posición de pie. Se consideró anormal toda disminución de la tensión arterial superior a 30 mm Hg. El diagnóstico de neuropatía autónoma se realizó cuando dos o más de estas pruebas eran anormales.El diagnóstico de polineuropatía periférica era clínico, basado en síntomas (dolor, parestesias) y en los resultados del examen del paciente (reflejo aquiliano, percepción de la vibración medida con un diapasón de 128 Hz y sensibilidad a la temperatura).Se diagnosticó hipertensión arterial en todos los pacientes con antecedentes de tratamiento con fármacos antihipertensivos o con valores de tensión arterial mayores a 140/90 mm Hg. Se llevaron a cabo 9 mediciones a lo largo del día en posición sentada luego de 5 minutos de reposo. Además, en 670 pacientes la tensión arterial se midió durante las 24 horas. Se diagnosticó hipertensión cuando los valores promedio superaban los 135/85 mm Hg.Evaluación de la nefropatía diabéticaLa presencia de nefropatía diabética se investigó mediante la medición de la excreción de albúmina y de los niveles plasmáticos de creatinina. El diagnóstico se consideró positivo si uno o ambos parámetros eran anormales: la excreción de albúmina debía exceder los 200µg/min, y los niveles de creatinina sérica los 102 µmol/l y 88 µmol/l en hombres y mujeres, respectivamente. Se consideró normoalbuminuria todo índice de excreción menor de 20 µg/min y microalbuminuria un índice de excreción entre 20.0 y 200µg/min.Métodos bioquímicosLos índices de excreción de albúmina se midieron mediante el método inmunoturbidimétrico (Cobas Mira, Hoffman La Roche AG) 14 en muestras de orina recolectadas en 3 veces desde las 10 de la noche hasta las 6 de la mañana. El plasma para la determinación de los niveles de colesterol (método CHOD-PAP), triglicéridos (método GPO-PAP), colesterol HDL (método del fosfotungstenato de magnesio) y creatinina (método de Jaffé) se preparó a partir de muestras de sangre tomadas luego de una noche de ayuno. Las mediciones se realizaron con un analizador Hitachi-911 (Hoffman La Roche AG) o con un analizador Cobas Mira (Hoffman La Roche AG). El péptido C plasmático se midió por ELISA (DAKO- Diagnostica GmbH) en muestras de plasma extraídas en ayunas. La hemoglobina glucosilada se midió en sangre hemolizada con EDTA y por el método HPLC (Diamat, Laboratorios Bio-Rad). Métodos estadísticosLos datos se presentan como los promedios ± error estándar de la media (EEM). Tal como se indica en las tablas correspondientes, la significación estadística se verificó mediante la prueba t o la prueba chi cuadrado. Para la evaluación del impacto de la manifestación de la maculopatía diabética se utilizó el análisis de regresión logística múltiple (SPSS; VERSION 9.0). La duración de la diabetes, la edad de inicio de la enfermedad, el índice de masa corporal, los requirimientos de insulina según el peso corporal, la hemoglobina glucosilada, los niveles plasmáticos de creatinina, triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL, la hipertensión, la neuropatía y la nefropatía se consideraron variables de riesgo para la presentación de maculopatía diabética. Se codificaron como indicadores por ejemplo al representar los efectos de cada categoría comparada con la de referencia de niveles inferiores.ResultadosLa prevalencia de la maculopatía diabética registró el 15% en enfermos con diabetes tipo 1 y 23% en los del tipo 2. Entre los diabéticos tipo 1, el 28% (500/1 796) presentó retinopatía de fondo y de éstos, el 42% (208/500) tuvo maculopatía diabética. También en diabéticos tipo 1, el 10% (175/1 796) padecía retinopatía proliferativa, de los cuales el 35% (61/175) demostró maculopatía diabética. Entre los diabéticos tipo 2, el 38% (598/1 563) presentó retinopatía de fondo, y de éstos en el 53% (315/598) se verificó maculopatía diabética. En el mismo grupo de pacientes diabéticos tipo 2 (5%; 84/1 563) con retinopatía proliferativa, el 56% (47/84) presentaba maculopatía diabética. Los pacientes diabéticos tipo 1 con maculopatía se caracterizaron por contar con mayores niveles séricos promedio de creatinina (99.4 ± 4.5 vs. 88.0 ± 2.6 µmol/l, p < 0.01), de triglicéridos (1.9 ± 0.1 vs. 1.5 ± 0.1 mmol/l; p < 0.05) y de colesterol (6.2 ± 0.1 vs. 5.8 ± 0.1 mmol/l; p < 0.01) que los pacientes sin maculopatía (tabla 1). En los pacientes diabéticos tipo 2 no se hallaron tales diferencias y, al igual que en el grupo de diabéticos tipo 1, no se verificaron diferencias en los índices promedio de excreción de albúmina ni en los niveles de hemoglobina glucosilada entre los pacientes con maculopatía diabética y quienes no la presentaban (tabla 1). La agudeza visual disminuyó con el aumento de la gravedad de la retinopatía diabética (p < 0.01) tanto en los pacientes diabéticos tipo 1 como en los de tipo 2 (tabla 2). (INSERTAR LA TABLA 2)En cualquiera de los tipos de diabetes con maculopatía la distribución de los diferentes niveles de retinopatía resultó similar para ambos ojos. La prevalencia de maculopatía en las cohortes con diabetes tipo 1 y tipo 2 aumentaron considerablemente con duraciones de la enfermedad de hasta 30 años (tabla 3) y tendieron a ser mayores en los diabéticos tipo 2 que en los de tipo 1. No se encontró relación alguna entre la prevalencia de maculopatía y los niveles de hemoglobina glucosilada. Al realizar la comparación entre la prevalencia de maculopatía se comprobó que el incremento de la prevalencia tanto en la diabetes tipo 1 como en la 2 se asoció con hipertensión, nefropatía y neuropatía (tabla 3). El análisis de regresión múltiple se llevó a cabo para evaluar si la maculopatía estaba asociada de manera independiente con variables características o con otras complicaciones de la diabetes (tabla 4). (INSERTAR LAS TABLAS 3 Y 4) Este análisis reveló asociaciones significativas con la presencia de neuropatía periférica, neuropatía autonómica o ambas (p < 0.01) tanto en los pacientes con diabetes tipo 1 como en los que sufrían el tipo 2 de la enfermedad. Otra asociación independiente fue con la duración de la diabetes (p < 0.01). También se comprobaron diferencias en las asociaciones de la maculopatía y las características de los pacientes entre diabéticos tipo 1 y tipo 2. En el grupo de los pacientes con el tipo 1 de la enfermedad la maculopatía se asoció positivamente con la edad de inicio de la enfermedad (p < 0.05), aumento de los niveles de triglicéridos (p < 0.05) y de colesterol (p < 0.05). Entre las asociaciones que no alcanzaron la significación estadística se contaron el aumento de la creatinina plasmática y la hipertensión. Por el contrario, en la cohorte de diabéticos tipo 2 se encontraron asociaciones independientes entre la maculopatía y los niveles elevados de creatinina plasmática (p < 0.05); lo mismo ocurrió con la hipertensión (p < 0.05) pero no se verificaron asociaciones significativas con la edad de inicio ni con los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol. DiscusiónEl presente estudio transversal muestra que la maculopatía tiene lugar frecuentemente en los pacientes diabéticos que padecen tanto el tipo 1 como el tipo 2 de la enfermedad. La mayoría de estas personas presentaban retinopatía de fondo. En la diabetes tipo 2 con retinopatía proliferativa, la proporcióm de maculopatía es mayor que en la diabetes tipo 1 con retinopatía proliferativa. Debido a que los datos de este trabajo corresponden a una población seleccionada, no pueden compararse directamente con datos provenientes de estudios epidemiológicos realizados en base a la población en general. No obstante, resulta notable que la prevalencia de retinopatía proliferativa en nuestro estudio fuera igual a 10% en los pacientes diabéticos tipo 1 y a 5% en los pacientes con diabetes tipo 2. Estos datos son comparables con los hallazgos del Estudio Epidemiológico de Wisconsin sobre Retinopatía Diabética, en el que la incidencia general de retinopatía reportada fue del 10% en los grupos con inicio de la enfermedad en edades más tempranas y de 7% para la enfermedad de inicio en etapas más avanzadas.20 En nuestro estudio, la prevalencia de retinopatía de fondo fue bastante elevada, con cifras de 28% para la diabetes tipo 1 y de 38% en la de tipo 2. Más aún, la prevalencia de maculopatía en nuestra cohorte de pacientes diabéticos tipo 1 es igual a 15% y en la de diabéticos tipo 2, 23%, mientras que la prevalencia de edema de la mácula informada por el Estudio Epidemiológico de Wisconsin fue de 11% en el grupo con inicio temprano de la enfermedad y de 8% en el conjunto con inicio posterior de la diabetes.18 Los índices de prevalencia que hemos encontrado resultaron mayores que los correspondientes a estudios basados en la población en general a causa de la selección de los pacientes.18 Sin embargo, otros estudios transversales y clínicos1,5,29 han reportado frecuencias de maculopatía diabética similares a las de nuestra investigación. En varios trabajos previos se llegó a índices mayores de edema macular en presencia de retinopatía no proliferativa en pacientes con inicio más tardío de la diabetes que en quienes la enfermedad se había manifestado en edades más tempranas.18,21,25 La mayoría de nuestros pacientes con retinopatía presentaba retinopatía de fondo. En este grupo la proporción de maculopatía diabética fue de 42% en los pacientes tipo 1 y de 53% en los del grupo con diabetes tipo 2. La proporción de maculopatía es bastante similar en la retinopatía proliferativa: 35% en la diabetes tipo 1 y 56% en la de tipo 2. En cualquiera de los tipos de diabetes, la presencia de maculopatía se asocia con la duración de la diabetes, y en los pacientes del tipo 1, con edad más avanzada en cuanto a la manifestación de la enfermedad. Estos hallazgos concuerdan con el Estudio Epidemiológico de Wisconsin y demuestran el aumento de 28% en la prevalencia de la maculopatía diabética en los pacientes cuya edad al momento del diagnóstico fue 30 años o más y cuya enfermedad tenía por lo menos 20 de evolución. En estos casos, la presencia de edema macular se asoció con mayor duración de la diabetes, tensión arterial más elevada, mayores niveles de hemoglobina glucosilada y presencia de proteinuria.18Los datos que hemos recolectado a partir de amplias cohortes hospitalarias confirman el impacto de la maculopatía diabética sobre la agudeza visual. Independientemente del tipo de diabetes, la agudeza visual de los pacientes con maculopatía se encuentra deteriorada de manera significativa comparada con los pacientes sin maculopatía a pesar de padecer etapas idénticas de retinopatía diabética.28,31Luego de 14 años de observación, el Estudio Epidemiológico de Wisconsin sobre Retinopatía Diabética mostró una incidencia de edema macular igual al 26% en una cohorte de pacientes que recibían insulina y que habían sido diagnosticados antes de los 30 años de edad. Más allá de esto, el aumento del riesgo para retinopatía proliferativa o la incidencia de edema macular se asoció con más retinopatía de base, mayores niveles iniciales de hemoglobina glucosilada y niveles aumentados de hemoglobina glucosilada a lo largo del período de seguimiento. La existencia de hipertensión al inicio del estudio se asoció con un incremento del 91% en el riesgo de retinopatía proliferativa; y la presencia de proteinuria desde el principio aumentó el riesgo de presentar edema macular en un 95%.23 Estos datos junto con nuestra presente observación demuestran que factores taales como altos niveles de hemoglobina glucosilada, tensión arterial elevada y proteinuria contribuirían a la formación de edema macular.Debido a la naturaleza transversal de nuestros datos no fue posible identificar relaciones establecidas a partir de estudios prospectivos (por ejemplo, asociación entre la incidencia de edema macular y controles de la glucemia).23 Sin embargo, hemos verificado que la presencia de maculopatía diabética en ambos tipos de diabetes está asociada de manera independiente con la duración de la enfermedad y en consecuencia con la exposición a la hiperglucemia. Nuestro trabajo también muestra asociaciones significativas de maculopatía con aumento de los niveles lipídicos en los pacientes con diabetes tipo 1, y con nefropatía diabética e hipertensión en los pacientes que padecen el tipo 2 de la enfermedad. Aunque no hemos estudiado los cambios hemodinámicos de la circulación de la retina, los hallazgos corrspondientes a nuestro trabajo son congruentes con los datos de la bibliografía y proporcionan evidencia de que el incremento de la perfusión arterial junto con la hipoxia tisular podrían provocar la aparición de edema macular a través de la exacerbación del deterioro de la barrera hemática retiniana.4,22,25 En la misma línea de la asociación entre la retinopatía diabética y la nefropatía en la diabetes tipo 2 está la frecuencia mayor de edema macular encontrada por otros autores en pacientes diabéticos con nefropatía y proteinuria.2 Cabe mencionar que nuestro estudio muestra asociaciones significativas entre la maculopatía y la neuropatía tanto la periférica como la cardiovascular autonómica. Al igual que con otras complicaciones de la diabetes, la neuropatía en la diabetes tipo 127 y la maculopatía18,28 se asocian con la duración de la enfermedad. Por otro lado, en un estudio transversal anterior hemos encontrado que la neuropatía cardiovascular autonómica está estrechamente relacionada con la retinopatía diabética.36 Esto sugiere que pueden existir relaciones causales patógenas entre estas dos complicaciones de la microcirculación. A pesar de la necesidad de estudios epidemiológicos prospectivos para conocer si la neuropatía constituye un factor de predicción de la aparición de retinopatía diabética,12 se dispone de datos experimentales y clínicos que sugieren la existencia de efectos directos del sistema nervioso autónomo sobre el flujo sanguíneo de la retina13,16,33 y la aparición de cambios en el flujo sanguíneo en la retinopatía diabética.9,15 Estas observaciones dan sustento a la hipótesis de la existencia de alteraciones hemodinámicas como factores de importancia en la patogenia de la microangiopatía diabética37 y de la maculopatía dibética. La neuropatía diabética podría estar involucrada en el desarrollo de estas complicaciones pero se necesitan ensayos clínicos prospectivos para confirmar tal hipótesis. Sin embargo, la causas que subyacen a la maculopatía diabética permanecen en el nivel especulativo y nada puede decirse sin contar con registros de la tensión en la circulación retinal. En resumen, los datos presentes son congruentes con las observaciones de otros estudios21,23,34,35 y subrayan la necesidad de mejores controles de glucemia y tensión arterial con el objetivo de reducir la incidencia de edema macular, la progresión de la retinopatía diabética o ambas circunstancias. Además, nuestros datos sostienen la necesidad de tratamiento intensivo de todos los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 para lograr niveles de glucemia, lípidos y de tensiónarterial cercanos a la normalidad.Bibliografía1. 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