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ResumenObjetivo. Estudiamos la influencia de la invasión de los espacios capilares en el pronóstico y la evolución de las pacientes afectadas de cáncer del cuello uterino en estadios precoces.Material y métodos. Estudio histórico retrospectivo de las 114 pacientes de cáncer del cuello uterino tratadas mediante cirugía radical, en el período comprendido entre el año de inauguración de la Maternidad «La Fe» de Valencia, 1971 y 1989. Resultados. Las pacientes con invasión de los espacios capilares tienen menor intervalo libre de enfermedad y menor intervalo de supervivencia, en comparación con las pacientes que no padecen la mencionada invasión. Practicamos un análisis de regresión de Cox que incluyera todas las variables que describen las distintas variedades de diseminación. Así obtuvimos que la invasión de los espacios capilares, la infiltración del endocérvix, la invasión de vagina y la invasión de parametrios poseen significado pronóstico para predecir el intervalo libre de enfermedad, perdiendo significación estadística la invasión de endometrio, la invasión de miometrio y las metástasis ganglionares. Respecto al intervalo de supervivencia, las variables infiltración del endocérvix, invasión de endometrio, invasión de miometrio e invasión de parametrios pierden su significado pronóstico, ganando en validez la invasión de los espacios capilares, la invasión de vagina y las metástasis ganglionares.Conclusiones. La invasión de los espacios capilares es un importante factor pronóstico que influye en la evolución y supervivencia de las pacientes de cáncer del cuello uterino tratadas mediante cirugía radical. Palabras clave. Invasión de espacios capilares, cáncer de cérvix uterino, estadio precoz y pronóstico.SummaryObjetive. We are studying the influence of capillary space invasion in the prognosis and evolution of the patients affected by cancer of the uterine cervix in early stages.Material and methods. Retrospective historic study of the 114 patients affected by cancer of the uterine cervix who have been treated by radical surgery in the period between the opening of «La Fe» Maternity Unit of Valencia, 1971 and 1989.Results. Patients with capillary space invasion have a smaller free disease interval and a smaller survival interval, compared to patients without that invasion. We carried out a Cox\'s regression that included all variables described in the different dissemination varieties. We thus observed that the invasion of capillary spaces, the endocervix infiltration, the vagina invasion and the parametrial invasion can help to predict the free disease interval. However, the endometrium invasion, the myometrium invasion and the lymph node metastases lose statistical meaning. With regard to the survival interval, some variables like endocervix infiltration, endometrium invasion, myometrium invasion and parametrial invasion lose their prognosis meaning, the invasion of capillary spaces, the vagina invasion and the lymph node metastases do not lose it.Conclusions. Capillary space invasion is an important prognostic factor that has a influence on the evolution and survival of patients affected by cervical carcinoma in early stages.Key words. Capillary space invasion, uterine cervix cancer, early stage and prognosis.IntroducciónLa invasión vascular por el tumor primario, aunque sería mejor denominarla invasión de los espacios capilares,1 se ha citado a menudo como un importante factor pronóstico en pacientes con carcinoma cervical,2-5 debido a que indica su tendencia a las metástasis3,6-10 y se suele relacionar con un aumento del riesgo de recidiva tras cirugía radical.6,11,12 De todas formas, otros autores no encuentran relación entre la invasión vascular y el pronóstico,12 especialmente cuando se relaciona este aspecto con el volumen tumoral.10,13 Por ello el valor pronóstico de la invasión de los CLS no está muy claro; posee una alta sensibilidad pero una pobre especificidad al relacionarlo con una evolución desfavorable.14-16La dificultad en distinguir entre los vasos linfáticos y los vasos sanguíneos hace que se haya sugerido el término de espacios capilares (capillary-like spaces, CLS).13La invasión de los CLS se puede encontrar junto con la invasión precoz del estroma (estadio Ia1). La escasa certeza en el diagnóstico de la invasión vascular se refleja en el gran rango de correlaciones encontrada en la literatura mundial entre la profundidad de invasión del estroma y la invasión de los CLS.13-15En pacientes con microcarcinomas, se ha encontrado en el CLS un indicador sensible pero no específico de peor pronóstico.14 En el cáncer clínico, la invasión vascular se correlaciona con el tamaño tumoral; por tanto, tumores pequeños con invasión vascular tienen un riesgo menor de metástasis que los tumores grandes.16 La curva de supervivencia para pacientes sin invasión vascular es generalmente paralela a la de las pacientes con CLS, pero se asocia a un marcado menor porcentaje de metástasis linfáticas.14La invasión vascular se puede encontrar en tumores de 5 mm o menos, y se han encontrado casos de diseminación de la enfermedad a ganglios regionales en lesiones menores de 1 cm, en donde existe la evidencia de invasión vascular.17 Baltzer y cols.18 encuentran una diferencia significativa en relación con el pronóstico, dependiendo de que la invasión vascular se interprete como invasión linfática o sanguínea. Aunque la invasión vascular demuestra la habilidad del tumor para diseminarse por vía linfática o vascular, no es sinónimo de metástasis a distancia.El objetivo del presente trabajo es estudiar la influencia de la invasión de los espacios capilares en el pronóstico y la evolución de las pacientes afectadas de cáncer del cuello uterino en estadios precoces.Material y métodosSe ha realizado un estudio histórico retrospectivo de todas las pacientes que fueron diagnosticadas de un carcinoma de cérvix, en un estadio que permitió su tratamiento quirúrgico curativo mediante cirugía radical en nuestro Servicio de Ginecología Oncológica y cuya evolución se pudo seguir en el tiempo durante al menos cinco años después de la práctica de la cirugía radical, en el período comprendido entre el año de inauguración de la Maternidad «La Fe» de Valencia (1971) y 1989.Estudiamos las características generales de las pacientes según su edad; antecedentes familiares, personales, obstétricos y ginecológicos; motivo de consulta; exploración física y exploraciones complementarias; tratamiento quirúrgico y tratamientos pre y posoperatorios; anatomía patológica y evolución.Las condiciones generales del estudio fueron: las pacientes acudieron a la consulta, en donde se realizaron todas las exploraciones, tanto físicas, como complementarias, necesarias para conocer el estado general y ginecológico de la paciente y alcanzar un diagnóstico de certeza de carcinoma cervical. Una vez clasificada a la paciente en estadios según la FIGO, se procedió a realizar el tratamiento oportuno del caso, mediante tratamiento preoperatorio, cirugía radical mediante intervención de Wertheim-Meigs (histerectomía total radical con linfadenectomía pélvica) y tratamiento posoperatorio, si diera lugar. Las modalidades de tratamiento empleadas variaron a lo largo del estudio y a lo largo de los años, debido a que los protocolos terapéuticos, al ser una revisión histórica, cambiaron con el tiempo. Comprenden las siguientes modalidades:  Radioterapia preoperatoria. La radioterapia preoperatoria consiste en la administración de 2 000 cGy a toda la pelvis y una inserción intracavitaria de 5 000 a 6 000 cGy, seguida de dos a seis semanas después de cirugía radical, generalmente cuando existen factores pronósticos clínicos que indican una evolución desfavorable de la paciente.  Radioterapia posoperatoria. El tratamiento consiste en la administración de 5 000 cGy a toda la pelvis mediante radioterapia externa, generalmente cuando existen ganglios linfáticos positivos, invasión de los espacios capilares, invasión profunda del estroma, tumor indiferenciado o anaplásico y carcinoma adenoescamoso. Las enfermas con afectación de bordes quirúrgicos suelen ser tratadas mediante radioterapia externa y braquiterapia; ésta consiste en una o dos aplicaciones endocavitarias de una dosis de 6 500 cGy en la superficie de los aplicadores. Este tratamiento se efectúa entre dos a seis semanas después de la cirugía radical.  Quimioterapia neoadyuvante. Se administran 3 ciclos de quimioterapia según el siguiente esquema terapéutico (V.B.P.): vincristina (VCR), 1 mg/m2 intravenoso, el 1• día; cisplatino (CDDP), 50 mg/m2 intravenosos, el 1• día; y bleomicina (BLM), 25 mg/m2 intramusculares, los días 1• y 3•. Estas dosis se repiten cada 10 días, siempre que la analítica lo permita y valorando su acción al final de los ciclos.Una vez realizados los tratamientos indicados en cada caso, las pacientes se remiten a la consulta externa de Ginecología Oncológica para continuar con el seguimiento; allí se programan revisiones semestrales durante los primeros cinco años de seguimiento y después anuales hasta completar los primeros diez años de seguimiento.En total se estudiaron 114 historias, a partir de las cuales se elaboró una base de datos mediante procesamiento informático con el programa de análisis de datos «SPSS» (Statistical Package for Social Sciences) versión 6.1 para Windows (N• de licencia 707852), en un ordenador IBM Personal Compatible con procesador 486 de 33 MHz. La edad media de las pacientes fue de 49.1 ± 10.6 años (con un rango que osciló entre 27 y 76 años). Respecto a los grupos de edad, las pacientes menores de 40 años fueron 24 (21%), las que se encontraban incluidas en el intervalo entre 41 y 60 años fueron 73 (64%) y las pacientes mayores de 60 años fueron 17 (15%). La media de edad de la menarquia se situó en 12.7 ± 1.5 años y de la menopausia en 47.6 ± 4.3 años, en las 51 pacientes (4 4,7 %) menopáusicas.La distribución respecto del estadio clínico fue de 8 pacientes clasificadas en el estadio Ia (7%), 61 pacientes en el estadio Ib (53.5%), 9 pacientes en el IIa (7.9%) y 36 pacientes en el IIb (31.6 %). Y respecto al estadio quirúrgico, fue de 6 pacientes (6.1%) clasificadas en el estadio Ia, 65 pacientes (65.7%) en el estadio Ib, 14 pacientes (14.1%) en el estadio IIa y 14 pacntes (14.1%) en el estadio IIb. No se clasificaron las tratadas previamente con quimioterapia y/o radioterapia, ya que al reducir el tamaño tumoral puede variar el estadio quirúrgico. Se aplicó tratamiento preoperatorio en 15 pacientes (13.2%); de ellas, a 5 (4.4%) se aplicó radioterapia preoperatoria y las 10 pacientes restantes (8.8%) recibieron quimioterapia neoadyuvante. En 62 pacientes (54.4%) se aplicó tratamiento posoperatorio, en todos los casos con la modalidad de radioterapia posoperatoria.La anatomía patológica de las piezas operatorias reveló 86 casos (75.4%) de carcinomas epidermoides, 19 (16.7%) de adenocarcinomas y 9 (7.9%) de carcinomas mixtos. En cuanto al grado de diferenciación, encontramos 55 casos (48.2%) de carcinomas bien diferenciados, 26 (22.8%) de carcinomas moderadamente diferenciados y 33 (28.9%) de carcinomas mal diferenciados.La invasión de los espacios capilares fue positiva en 31 casos (27.2%), la infiltración del endocérvix en 56 (49.1%), la infiltración del endometrio en 14 (12.3%), la infiltración del miometrio en 14 casos (12,3 %) y la invasión de vagina en 18 casos (1.,8%). La invasión de parametrios fue positiva en 16 casos (14%) y la infiltración de los márgenes quirúrgicos en la pieza operatoria fue positiva en 2 casos (1.8%). La afectación ganglionar fue de 19 pacientes (16.6%) y la ovárica de 3 (7%).Respecto del tamaño tumoral, la dimensión media del tumor medida en la pieza quirúrgica fue de 2.2 ± 1.3 centímetros y la profundidad de invasión del tumor en el estroma cervical dio como resultado una media de 1.2 ± 0.7 centímetros.El estado al finalizar el estudio era: 80 pacientes (70.2%) vivían sanas libres de tumor, 3 (2.6%) vivían con tumor y 31 (27.2%) habían fallecido. La supervivencia global a los 2 años fue del 87.7%, a los 5 años del 72.8% y a los 10 años del 51.4%.El método estadístico utilizado consta en primer lugar de un análisis univariante en donde se obtienen los valores de la media aritmética y la desviación típica de los valores cuantitativos y los porcentajes relativos respecto de las variables cualitativas. Un análisis bivariante consistente en un análisis de correlaciones, pruebas de diferencias (t de Student y la F Ratio [ANOVA]), la prueba de X2 y un análisis de regresión simple. Por último, un análisis multivariante aplicando una serie de ecuaciones de regresión múltiple tanto lineal como regresión de Cox y calculando las curvas de supervivencia por medio de la prueba de Kaplan-Meier.ResultadosRealizamos un análisis bivariante de los diferentes tipos de diseminación en relación al intervalo libre de enfermedad y al intervalo de supervivencia, en donde obtuvimos los siguientes resultados:  Relación estadísticamente significativa entre la existencia de invasión de los espacios capilares respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia.  Relación significativa entre la infiltración del endocérvix y ambos intervalos.  Relación también estadísticamente significativa entre la infiltración del endometrio y ambos intervalos.  La infiltración del miometrio muestra una relación estadísticamente significativa respecto del intervalo de supervivencia, aunque no respecto del intervalo libre de enfermedad.  La invasión de vagina también muestra una relación estadísticamente significativa respecto a ambos intervalos.  La invasión de parametrios se comporta de manera semejante a la invasión de vagina en relación a ambos intervalos.  Las metástasis ganglionares presentan una relación muy significativa respecto del intervalo libre de enfermedad y el intervalo de supervivencia (tablas 1 y 2).Al realizar el análisis de regresión simple para obtener el porcentaje de variabilidad que explica la invasión de espacios capilares y el valor medio en meses de intervalo libre de enfermedad e intervalo de supervivencia que disminuyen en las pacientes que padecen la mencionada invasión, observamos que la invasión de los CLS explica el 4% y el 3% de la variabilidad en los mencionados intervalos, haciéndolos disminuir en 24 y 22 meses respectivamente (tabla 3).Hemos realizado los análisis de supervivencia según el método de Kaplan-Meier para las pacientes con invasión de los espacios capilares y observamos que la supervivencia a los 5 y 10 años es del 55% y 33%, frente al 79% y 61% de supervivencia de las pacientes sin la mencionada invasión (tabla 4). Por último, practicamos un análisis de regresión de Cox que incluyera todas las variables que describen las distintas variedades de diseminación, para poder conocer cuáles de ellas predicen con más fuerza el intervalo libre de enfermedad y el intervalo de supervivencia de las pacientes de nuestro material, y cuáles de estas variables pierden su significado pronóstico al relacionarlas entre sí. Así obtuvimos los siguientes resultados:  La invasión de los espacios capilares, la infiltración del endocérvix, la invasión de vagina y la invasión de parametrios poseen significado pronóstico para predecir el intervalo libre de enfermedad, perdiendo significación estadística la invasión de endometrio, la invasión de miometrio y las metástasis ganglionares.  Respecto del intervalo de supervivencia, las variables infiltración del endocérvix, invasión de endometrio, invasión de miometrio e invasión de parametrios pierden su significado pronóstico, ganando en validez la invasión de los espacios capilares, la invasión de vagina y las metástasis ganglionares (tabla 5).Las figuras 1 y 2 muestran los análisis de supervivencia según el método de Kaplan-Meier para las pacientes con invasión de los espacios capilares respecto del intervalo libre de enfermedad y del intervalo de supervivencia.DiscusiónLa invasión de los espacios capilares (CLS) en pacientes con carcinoma cervical es un importante factor pronóstico en nuestro material, coincidiendo con numerosos autores.3-5,9,19 Se correlaciona de manera estadísticamente significativa con el intervalo libre de enfermedad y con el intervalo de supervivencia, y las pacientes que padecen este tipo de diseminación tienen mayor frecuencia de invasión de endometrio, invasión de parametrios y metástasis ganglionares.Otros autores, como Ganthier y cols.12 y White y cols.,20 no encuentran diferencias en la supervivencia o relación entre la invasión vascular y el pronóstico.Burcke y cols.21 observan que en pacientes con estadios precoces que padecen una recidiva tras cirugía radical, la presencia de invasión vascular es tres veces más frecuente, aunque los ganglios linfáticos sean negativos y los bordes de resección estén libres de tumor. La invasión vascular se ha asociado con un aumento de la incidencia de metástasis linfáticas pélvicas de manera significativa para Burghart y cols.,22 otros autores3,7,10 y también para nosotros, una mayor frecuencia de diseminación tumoral a distancia y una disminución de la supervivencia6,9,10,23-25 así como con un aumento del riesgo de recidiva tras cirugía radical,6,12,21 cifrando la supervivencia a los cinco años en el 80% de las pacientes que padecen tal invasión, para Kamura y cols.26 Así, en nuestro material, las pacientes en las cuales se evidencia invasión vascular tienen disminuido el intervalo libre de enfermedad y el intervalo de supervivencia en poco menos de dos años respecto de las que no padecen tal invasión. La supervivencia para estas pacientes la ciframos en el 55% a los 5 años y en el 33% a los 10 años, en comparación con el 79% a los 5 años y el 61% a los 10 años de las pacientes que no padecen la mencionada invasión.La invasión de los CLS aparece en la cuarta parte de las pacientes de nuestro material, porcentaje semejante al encontrado por Kamura y cols.26 y mayor que el porcentaje informado por Crissman y cols.,24 que lo cifra en poco más del 10%.Baltzer y cols.18 y Sevin y cols.27 encuentran una diferencia significativa en relación con el pronóstico según que la invasión vascular se interprete como invasión linfática o sanguínea, hecho que no hemos objetivado en nuestro estudio.ConclusionesLa invasión de los espacios capilares es un importante factor pronóstico que influye en la evolución y supervivencia de las pacientes afectadas por cáncer del cuello uterino tratadas mediante cirugía radical. Bibliografía1. Burghardt E. Microinvasive carcinoma in gynaecological pathology. 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